藥物化學(xué)人衛(wèi)版第九章抗結(jié)核藥物介紹.ppt

第二節(jié)抗結(jié)核藥物Tuberculostatics 2 分類 來源 合成抗結(jié)核藥 異煙肼 對氨基水楊酸 乙胺丁醇抗結(jié)核抗生素 3 抗結(jié)核抗生素 氨基糖苷類 鏈霉素 卡那霉素利福霉素環(huán)絲氨酸紫霉素卷曲 卷須 霉素 4 1 異煙肼isoniazid的發(fā)現(xiàn) 氨硫脲異煙醛縮氨硫脲異煙肼 1952年研究的重點(diǎn)為合成具有 NH CH S基團(tuán)的化合物 首先得到具有抗結(jié)核活性的藥物為氨硫脲由于對肝臟有一定毒性 將其氮原子從苯核外移到苯核上 得到了異煙醛縮氨硫脲 出乎意料地是其中間體isoniazid對結(jié)核桿菌顯示出強(qiáng)大的抑制和殺滅作用 并且為對細(xì)胞內(nèi)外的結(jié)核桿菌均顯效的抗菌藥物 這使異煙肼成為抗結(jié)核的首選藥物之一 一 合成抗結(jié)核藥物 5 2 異煙肼的衍生物 異煙肼的肼基上的質(zhì)子可以被烷基和芳基取代 某些衍生物具有抗結(jié)核活性 另一些衍生物則無 R1氫取代時(shí)有活性 若有取代基則無活性 R3和R2取代時(shí)應(yīng)保留活性 isoniazid與醛縮合生成腙 其抗結(jié)核作用與isoniazid相似 但毒性略低 不損害肝功能 異煙腙 葡煙腙 丙酮酸異煙腙鈣 6 3 對氨基水楊酸的發(fā)現(xiàn) 對氨基水楊酸 1944年發(fā)現(xiàn)苯甲酸和水楊酸能促進(jìn)結(jié)核桿菌的呼吸 從代謝拮抗原理出發(fā) 于1946年發(fā)現(xiàn)對結(jié)核桿菌有選擇性抑制作用的對氨基水楊酸para aminosalicylicacid 臨床上應(yīng)用其鈉鹽 其作用機(jī)制為與對氨基苯甲酸競爭二氫葉酸合成酶 使二氫葉酸形成發(fā)生障礙 蛋白質(zhì)合成受阻 致使結(jié)核桿菌不能生長和繁殖 帕司煙肼 7 對氨基水楊酸與isoniazid共服時(shí) 能減少異煙肼乙酰化 即對氨基水楊酸作為乙?；牡孜?增加isoniazid在血漿中的水平 那些迅速乙?；幕颊?對氨基水楊酸的這種作用顯得有實(shí)用價(jià)值 對氨基水楊酸的主要代謝物為氨基的乙?；镆约棒然c葡萄糖醛酸和甘氨酸的結(jié)合體 對氨基水楊酸主要用于耐藥性 復(fù)發(fā)性結(jié)核的治療及某些抗結(jié)核藥物不耐受時(shí)使用 基于此點(diǎn)將對氨基水楊酸與isoniazid制成復(fù)合物 為帕司煙肼 pasiniazid 對氨基水楊酸 帕司煙肼 8 4 鹽酸乙胺丁醇的發(fā)現(xiàn)ethambutolhydrochloride 鹽酸乙胺丁醇是運(yùn)用隨機(jī)篩選方法得到的 含兩個(gè)構(gòu)型相同的手性碳 有三個(gè)旋光異構(gòu)體 右旋體的活性是內(nèi)消旋體的12倍 是左旋體的200 500倍 藥用右旋體 其抗菌機(jī)制則是可能與二價(jià)金屬離子如Mg2 結(jié)合 干擾細(xì)菌RNA的合成 主要用于治療對isoniazid 鏈霉素有耐藥性的結(jié)核桿菌引起的各型肺結(jié)核及肺外結(jié)核 可單用 但多與isoniazid 鏈霉素合用 9 異煙肼Isoniazid 二 合成抗結(jié)核藥物典型藥物 雷米封 Rimifon 10 1 結(jié)構(gòu)和化學(xué)名 4 吡啶甲酰肼4 Pyridinecarboxylicacidhydrazide 11 2 作用機(jī)制 Isoniazid被轉(zhuǎn)換為異煙酸 異煙酸作為煙酸的抗代謝物 異煙酸代替煙酸被結(jié)合到NAD 煙酰胺腺嘌呤二核苷酸中 受到欺騙的NAD 則不能催化正常的氧化還原反應(yīng) 12 作用機(jī)制 通過阻斷去飽和酶的作用 Isoniazid抑制C24和C26飽和脂肪酸轉(zhuǎn)換到C24和C26不飽和脂肪酸 不飽和脂肪酸極有可能是霉菌酸的前體 霉菌酸則是結(jié)核桿菌細(xì)胞壁的一種關(guān)鍵成分 抑制霉菌酸的生物合成 使細(xì)菌的耐酸性喪失 說明了Isoniazid對結(jié)核桿菌的細(xì)胞壁作用的選擇性 13 3 理化性質(zhì) 1 與金屬離子絡(luò)合 2 穩(wěn)定性 3 堿性液中分解 4 還原性 14 1 與金屬離子絡(luò)合 與銅離子 鐵離子 鋅離子等金屬離子絡(luò)合如與銅離子在酸性條件下生成一分子螯合物 呈紅色 pH7 5時(shí) 成兩分子螯合物 微量金屬離子的存在可使Isoniazid溶液變色 配制時(shí) 應(yīng)避免與金屬器皿接觸 15 2 穩(wěn)定性 本品受光 重金屬 溫度 pH等因素影響變質(zhì)后 分解出游離肼 毒性增大 變質(zhì)后不可藥用 16 3 堿性液中分解 堿性溶液中 在有氧氣或金屬離子存在時(shí) 可分解 異煙酸鹽異煙酰胺二異煙酰雙肼 17 還原性 含有肼的結(jié)構(gòu) 具有還原性 弱氧化劑如溴 碘 溴酸鉀等氧化其生成異煙酸 放出氮?dú)馀c硝酸銀作用 被氧化為異煙酸 析出金屬銀 18 4 吸收 口服迅速被吸收應(yīng)空腹使用 食物和各種耐酸藥物 特別是含有鋁的耐酸藥物 可以干擾或延誤吸收 例如氫氧化鋁凝膠包括病灶在內(nèi)的各種組織均能很好吸收 19 5 Isoniazid的合成 20 三 抗結(jié)核抗生素 antitubercularantibiotics 鏈霉素 streptomycin 卡那霉素 kanamycin 利福霉素 rifamycins 卷曲霉素 capreomycin 紫霉素 viomycin 環(huán)絲氨酸 cycloserin 21 典型藥物 利福平rifampin 又名甲哌利福霉素 22 結(jié)構(gòu)和化學(xué)名 8 4 甲基 1 哌嗪基 亞氨基 甲基 利福霉素8 4 Methyl 1 piperazinyl imino methyl rifamycin 23 來源 由鏈絲菌發(fā)酵液中分離出的RifamycinsA B C D E等物質(zhì)堿性 性質(zhì)不穩(wěn)定B分離得到純品 抗菌作用很弱 H 24 利福霉素的基本結(jié)構(gòu) 利福霉素的結(jié)構(gòu)剖析 27個(gè)原子的大環(huán)內(nèi)酰胺 25 結(jié)構(gòu)改造 利福霉素SV 經(jīng)氧化 水解 還原得利福霉素SV H 26 半合成 Rifampin SV與1 甲基 4 氨基哌嗪形成腙半合成抗生素 抗結(jié)核活性比Rifamycins高32倍 細(xì)菌的耐藥性出現(xiàn)較快 27 利福平衍生物 利福定 Rifandin 和利福噴丁 Rifapentine 28 理化性質(zhì) 1 性狀2 還原性3 酸性分解 29 1 性狀 鮮紅或暗紅色結(jié)晶性粉末兩種晶型 1 型結(jié)晶穩(wěn)定性較好 抗結(jié)核活性也高 30 2 還原性 1 4 萘二酚結(jié)構(gòu) 在堿性條件下易氧化成醌 31 3 酸性分解 醛縮氨基哌嗪 在強(qiáng)酸中易分解酸度應(yīng)在pH4 6 5范圍內(nèi) 32 作用機(jī)理 抑制細(xì)菌DNA依賴性RNA聚合酶 DDRP 對細(xì)胞內(nèi)外的結(jié)核桿菌均顯較高的活性 對G 和G 的DDRP有較強(qiáng)的抑制作用DDRP的抑制導(dǎo)致在RNA起始鏈的阻斷 33 與酶的結(jié)合 DDRP酶含有兩個(gè)鋅原子 C5和C6上氧原子與鋅原子螯合萘核 鍵合到DDRP的芳香氨基酸的芳核上C17和C19上的氧和DDRP形成較強(qiáng)的氫鍵結(jié)合導(dǎo)致對RNA合成的抑制 34 構(gòu)效關(guān)系研究 1 6 5 17和19位應(yīng)存在自由羥基 2 這些基團(tuán)在一個(gè)平面上 對與DDRP結(jié)合有十分重要的作用 3 C 17和C 19乙酰物無活性 35 構(gòu)效關(guān)系研究 4 大環(huán)的雙鍵被還原后 活性降低 5 將大環(huán)打開失去抗菌活性 6 在