動(dòng)脈粥樣硬化的形成的機(jī)制.doc

動(dòng)脈粥樣硬化的形成的機(jī)制隨著社會(huì)的發(fā)展和生活水平的提高，感染性疾病所導(dǎo)致的死亡不斷減少，而動(dòng)脈粥樣硬化疾病導(dǎo)致的死亡迅速增多，目前已成為全球人口死亡的首位原因。動(dòng)脈粥樣硬化是心肌梗死和腦梗死等心血管事件發(fā)病的共同基礎(chǔ)。從生物化學(xué)的角度推測(cè)，動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制可能是由于動(dòng)脈粥樣硬化脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō) ， 動(dòng)脈粥樣硬化脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō)的提出是因?yàn)檠芯空呖吹桨邏K中的脂質(zhì)沉積,認(rèn)為這是血液中脂質(zhì)水平增高而滲透到血管壁內(nèi)所致。其包含以下3個(gè)過(guò)程： 脈內(nèi)皮下脂質(zhì)顆粒的蓄積與修飾 ：動(dòng)脈粥樣硬化的起始步驟目前還存在爭(zhēng)議。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，給與富含膽固醇和飽和脂肪酸的飲食，動(dòng)脈內(nèi)皮下很快就會(huì)出現(xiàn)以LDL為主的脂質(zhì)顆粒的蓄積，這些脂 質(zhì)顆粒與內(nèi)膜下蛋白多糖結(jié)合并有聚集的傾向，易發(fā)生脂質(zhì)顆粒蓄積的部位與隨后發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的部位是一致的。許多因素可導(dǎo)致內(nèi)皮損傷而使其對(duì)脂質(zhì)顆粒的 通透性增加，可明顯加LDL顆粒的沉積速度。而影響LDL顆粒沉積速度更重要的因素是血漿LDL的濃度，濃度越高沉積速度越快，就越容易發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化,而動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示如LDL-C80mg/mL，則較難誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化的產(chǎn)生。動(dòng)脈內(nèi)皮下LDL等脂質(zhì)顆粒蓄積是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的必備條 件。 過(guò)多沉積的LDL等脂質(zhì)顆粒需要依賴(lài)巨噬細(xì)胞的吞噬而清除，內(nèi)皮下LDL首先需要進(jìn)行化學(xué)修飾以區(qū)別于血液中正常運(yùn)行的LDL，方便巨噬細(xì)胞 的識(shí)別。脂質(zhì)顆粒與蛋白多糖的結(jié)合使其更容易被氧化或其它化學(xué)修飾，而LDL的氧化修飾被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的重要步驟。早期內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的還原型輔 酶II氧化酶等參與LDL的氧化，隨病變進(jìn)展遷移至內(nèi)膜下的巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生的脂質(zhì)加氧酶 (LOs)、髓過(guò)氧化物酶(MPO)等也參與脂質(zhì)顆粒的氧化。 核細(xì)胞的粘附與遷移：正常的內(nèi)皮細(xì)胞有抑制血液細(xì)胞粘附的能力。但LDL顆粒蓄積部位的內(nèi)皮細(xì)胞卻需要吸引血液中巨噬細(xì)胞遷移至病灶部位吞噬和清除沉積的LDL。病變部位的內(nèi)皮細(xì)胞等表達(dá)P-選擇素等促使血液中的單核細(xì)胞貼近血管以躍和滾動(dòng)的形式行進(jìn)，隨后被內(nèi)皮細(xì)胞等表達(dá)的血管細(xì)胞粘附分子-1和細(xì)胞間粘附分子-1等固定在病變部位的內(nèi)皮細(xì)胞上。固定在內(nèi)皮細(xì)胞的單核細(xì)胞需要接受新的信號(hào)以便準(zhǔn)確遷移至病灶部 位。研究顯示，內(nèi)皮細(xì)胞在氧化LDL等刺激因素的作用下可產(chǎn)生單核細(xì)胞趨化蛋白-1，而MCP-1能夠選擇性吸引單核細(xì)胞穿越內(nèi)皮細(xì)胞間隙 進(jìn)入內(nèi)皮下并游至病灶部位。干擾素誘導(dǎo)蛋白10等則參與T-淋巴細(xì)胞向病灶部位的趨化和遷移。 沫細(xì)胞的形成 遷移至內(nèi)皮下的單核細(xì)胞隨后分化為巨噬細(xì)胞，修飾的LDL顆粒在該過(guò)程中起了重要作用。細(xì)胞表面的LDL受體是細(xì)胞攝取LDL-C的經(jīng)典途徑，但并不參與 泡沫細(xì)胞的形成。先天缺乏LDL受體的個(gè)體仍然可以產(chǎn)生泡沫細(xì)胞。細(xì)胞表面LDL受體數(shù)量受細(xì)胞攝取膽固醇量的調(diào)節(jié)，如果細(xì)胞攝取了足以滿足其代謝需要的 膽固醇，則LDL受體數(shù)量下調(diào)以減少甚至停止LDL的進(jìn)一步攝取。研究顯示，巨噬細(xì)胞表面的清道夫受體介導(dǎo)脂質(zhì)的過(guò)度攝取和泡沫細(xì)胞的形成。巨噬細(xì)胞通過(guò) 清道夫受體識(shí)別并吞噬修飾的LDL顆粒，該吞噬過(guò)程并不受所攝取膽固醇量的調(diào)節(jié)，可持續(xù)至大量脂質(zhì)蓄積而形成泡沫細(xì)胞。其它受體包括CD36等亦可能參與 氧化LDL顆粒的清除和泡沫細(xì)胞的形成。病變部位的巨噬細(xì)胞集落刺激因子、白細(xì)胞介素-3以及粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞增殖，以加快 LDL顆粒的清除。 巨噬細(xì)胞吞噬的膽固醇可通過(guò)HDL轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)皮外，使巨噬細(xì)胞能夠繼續(xù)吞噬脂質(zhì)顆粒，并最終完成清除工作。HDL有抑制泡沫細(xì)胞形作用并阻止動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。如果LDL沉積過(guò)多超過(guò)HDL轉(zhuǎn)運(yùn)能力，則巨噬細(xì)胞吞噬的脂質(zhì)不斷增多最終必然形成泡沫細(xì)胞直至死亡。大量的泡沫細(xì)胞沉積在動(dòng)脈內(nèi)皮下臨床上可 表現(xiàn)為動(dòng)脈粥樣硬化的脂紋期。此時(shí)如果采取降低血LDL-C濃度、改善內(nèi)皮功能等措施減少LDL等脂質(zhì)顆粒在內(nèi)皮下的沉積，通過(guò)HDL對(duì)膽固醇的逆轉(zhuǎn)運(yùn)， 動(dòng)脈粥樣硬化病變可能消失，反之LDL等脂質(zhì)顆粒的沉積超過(guò)機(jī)體清除能力則病變繼續(xù)進(jìn)展，大量泡沫細(xì)胞死亡形成脂池并最終發(fā)展成典型的粥樣斑 塊。 有關(guān)他汀類(lèi)藥物臨床試驗(yàn)中低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平與冠心病事件的關(guān)系研究支持了脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō)。該研究采用他汀類(lèi)藥物對(duì)高?；颊哌M(jìn)行一級(jí)和二級(jí)預(yù)防,使得發(fā)生冠心病事件的比率直線下降。說(shuō)明血脂水平增高確實(shí)是冠心病發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素,兩者呈直線相關(guān)關(guān)系。到目前為止,無(wú)論人類(lèi)還是動(dòng)物,血脂是惟一可以用來(lái)干預(yù),造成動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)物模型,與臨床實(shí)踐有直接關(guān)系的危險(xiǎn)因素。在諸多冠心病危險(xiǎn)因素中,血脂仍然是最重要的危險(xiǎn)因素。脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō)雖然十分古老,但對(duì)于動(dòng)脈硬化的發(fā)病和治療都有重要的意義?？傊瑒?dòng)脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病。內(nèi)皮損傷或血清膽固醇水平過(guò)高導(dǎo)致大量以LDL為主的脂質(zhì)顆粒沉積于動(dòng)脈內(nèi)皮下；這些沉積的脂質(zhì)顆粒隨后被修飾 標(biāo)記并吸引血液中的單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等遷移至內(nèi)皮下；遷移至內(nèi)皮下的單核細(xì)胞轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞并大量吞噬修飾的脂質(zhì)顆粒；如果超過(guò)HDL等把膽固醇向內(nèi)膜 外轉(zhuǎn)運(yùn)的能力，則巨噬細(xì)胞形成的泡沫細(xì)胞最終死亡；大量死亡泡沫細(xì)胞聚集形成脂池并吸引動(dòng)脈中層的平滑肌細(xì)胞遷移至內(nèi)膜，隨后平滑肌細(xì)胞由收縮型衍變?yōu)楹?成型并產(chǎn)生大量膠原和彈力纖維等包裹脂池形成典型粥樣硬化病變。動(dòng)脈粥樣斑塊 在oxLDL 的促進(jìn) AS