動脈粥樣硬化的形成的機制.doc

動脈粥樣硬化的形成的機制隨著社會的發(fā)展和生活水平的提高，感染性疾病所導致的死亡不斷減少，而動脈粥樣硬化疾病導致的死亡迅速增多，目前已成為全球人口死亡的首位原因。動脈粥樣硬化是心肌梗死和腦梗死等心血管事件發(fā)病的共同基礎。從生物化學的角度推測，動脈粥樣硬化的發(fā)病機制可能是由于動脈粥樣硬化脂質浸潤學說 ， 動脈粥樣硬化脂質浸潤學說的提出是因為研究者看到斑塊中的脂質沉積,認為這是血液中脂質水平增高而滲透到血管壁內所致。其包含以下3個過程： 脈內皮下脂質顆粒的蓄積與修飾 ：動脈粥樣硬化的起始步驟目前還存在爭議。動物實驗顯示，給與富含膽固醇和飽和脂肪酸的飲食，動脈內皮下很快就會出現以LDL為主的脂質顆粒的蓄積，這些脂 質顆粒與內膜下蛋白多糖結合并有聚集的傾向，易發(fā)生脂質顆粒蓄積的部位與隨后發(fā)生動脈粥樣硬化的部位是一致的。許多因素可導致內皮損傷而使其對脂質顆粒的 通透性增加，可明顯加LDL顆粒的沉積速度。而影響LDL顆粒沉積速度更重要的因素是血漿LDL的濃度，濃度越高沉積速度越快，就越容易發(fā)生動脈粥樣硬化,而動物實驗顯示如LDL-C80mg/mL，則較難誘導動脈粥樣硬化的產生。動脈內皮下LDL等脂質顆粒蓄積是動脈粥樣硬化發(fā)生的必備條 件。 過多沉積的LDL等脂質顆粒需要依賴巨噬細胞的吞噬而清除，內皮下LDL首先需要進行化學修飾以區(qū)別于血液中正常運行的LDL，方便巨噬細胞 的識別。脂質顆粒與蛋白多糖的結合使其更容易被氧化或其它化學修飾，而LDL的氧化修飾被認為是動脈粥樣硬化發(fā)生的重要步驟。早期內皮細胞產生的還原型輔 酶II氧化酶等參與LDL的氧化，隨病變進展遷移至內膜下的巨噬細胞和平滑肌細胞產生的脂質加氧酶 (LOs)、髓過氧化物酶(MPO)等也參與脂質顆粒的氧化。 核細胞的粘附與遷移：正常的內皮細胞有抑制血液細胞粘附的能力。但LDL顆粒蓄積部位的內皮細胞卻需要吸引血液中巨噬細胞遷移至病灶部位吞噬和清除沉積的LDL。病變部位的內皮細胞等表達P-選擇素等促使血液中的單核細胞貼近血管以躍和滾動的形式行進，隨后被內皮細胞等表達的血管細胞粘附分子-1和細胞間粘附分子-1等固定在病變部位的內皮細胞上。固定在內皮細胞的單核細胞需要接受新的信號以便準確遷移至病灶部 位。研究顯示，內皮細胞在氧化LDL等刺激因素的作用下可產生單核細胞趨化蛋白-1，而MCP-1能夠選擇性吸引單核細胞穿越內皮細胞間隙 進入內皮下并游至病灶部位。干擾素誘導蛋白10等則參與T-淋巴細胞向病灶部位的趨化和遷移。 沫細胞的形成 遷移至內皮下的單核細胞隨后分化為巨噬細胞，修飾的LDL顆粒在該過程中起了重要作用。細胞表面的LDL受體是細胞攝取LDL-C的經典途徑，但并不參與 泡沫細胞的形成。先天缺乏LDL受體的個體仍然可以產生泡沫細胞。細胞表面LDL受體數量受細胞攝取膽固醇量的調節(jié)，如果細胞攝取了足以滿足其代謝需要的 膽固醇，則LDL受體數量下調以減少甚至停止LDL的進一步攝取。研究顯示，巨噬細胞表面的清道夫受體介導脂質的過度攝取和泡沫細胞的形成。巨噬細胞通過 清道夫受體識別并吞噬修飾的LDL顆粒，該吞噬過程并不受所攝取膽固醇量的調節(jié)，可持續(xù)至大量脂質蓄積而形成泡沫細胞。其它受體包括CD36等亦可能參與 氧化LDL顆粒的清除和泡沫細胞的形成。病變部位的巨噬細胞集落刺激因子、白細胞介素-3以及粒細胞巨噬細胞集落刺激因子可誘導巨噬細胞增殖，以加快 LDL顆粒的清除。 巨噬細胞吞噬的膽固醇可通過HDL轉運至內皮外，使巨噬細胞能夠繼續(xù)吞噬脂質顆粒，并最終完成清除工作。HDL有抑制泡沫細胞形作用并阻止動脈粥樣硬化的進展。如果LDL沉積過多超過HDL轉運能力，則巨噬細胞吞噬的脂質不斷增多最終必然形成泡沫細胞直至死亡。大量的泡沫細胞沉積在動脈內皮下臨床上可 表現為動脈粥樣硬化的脂紋期。此時如果采取降低血LDL-C濃度、改善內皮功能等措施減少LDL等脂質顆粒在內皮下的沉積，通過HDL對膽固醇的逆轉運， 動脈粥樣硬化病變可能消失，反之LDL等脂質顆粒的沉積超過機體清除能力則病變繼續(xù)進展，大量泡沫細胞死亡形成脂池并最終發(fā)展成典型的粥樣斑 塊。 有關他汀類藥物臨床試驗中低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平與冠心病事件的關系研究支持了脂質浸潤學說。該研究采用他汀類藥物對高?；颊哌M行一級和二級預防,使得發(fā)生冠心病事件的比率直線下降。說明血脂水平增高確實是冠心病發(fā)病的重要危險因素,兩者呈直線相關關系。到目前為止,無論人類還是動物,血脂是惟一可以用來干預,造成動脈粥樣硬化動物模型,與臨床實踐有直接關系的危險因素。在諸多冠心病危險因素中,血脂仍然是最重要的危險因素。脂質浸潤學說雖然十分古老,但對于動脈硬化的發(fā)病和治療都有重要的意義?？傊?，動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病。內皮損傷或血清膽固醇水平過高導致大量以LDL為主的脂質顆粒沉積于動脈內皮下；這些沉積的脂質顆粒隨后被修飾 標記并吸引血液中的單核細胞、淋巴細胞等遷移至內皮下；遷移至內皮下的單核細胞轉化為巨噬細胞并大量吞噬修飾的脂質顆粒；如果超過HDL等把膽固醇向內膜 外轉運的能力，則巨噬細胞形成的泡沫細胞最終死亡；大量死亡泡沫細胞聚集形成脂池并吸引動脈中層的平滑肌細胞遷移至內膜，隨后平滑肌細胞由收縮型衍變?yōu)楹?成型并產生大量膠原和彈力纖維等包裹脂池形成典型粥樣硬化病變。動脈粥樣斑塊 在oxLDL 的促進 AS