急性時(shí)相蛋白及其臨床意義分解.ppt

唐山市人民醫(yī)院兒科戴玉良 急性時(shí)相反應(yīng)與急性時(shí)相蛋白 機(jī)體在炎癥反應(yīng)的過程中 常常伴有遠(yuǎn)離炎癥部位的一些反應(yīng)和多器官功能障礙等系統(tǒng)性變化 這種由局部炎癥所觸發(fā)的系統(tǒng)性反應(yīng) 在急性和慢性炎癥中都能見到 稱之為急性時(shí)相反應(yīng) acute phaseresponse APR 病毒或細(xì)菌感染 梗塞 免疫復(fù)合物沉積等因素都可導(dǎo)致組織損傷 在組織損傷的急性期 肝臟合成的急性時(shí)相蛋白顯著增加 APR帶來的變化可以分為血漿蛋白濃度的改變和與之伴隨的一系列生理 生物化學(xué) 營養(yǎng)狀態(tài)等的改變 這些參與APR的血漿蛋白成分稱之為急性時(shí)相蛋白 acute phaseprotein APP 急性時(shí)相蛋白包括 1抗胰蛋白酶 1酸性糖蛋白 結(jié)合珠蛋白 銅藍(lán)蛋白 C 反應(yīng)蛋白 1抗糜蛋白酶 血紅素結(jié)合蛋白 C3 C4 纖維蛋白原 前白蛋白 白蛋白 轉(zhuǎn)鐵蛋白 在APR中 血漿蛋白濃度增加的稱為正性APP 如 這些蛋白質(zhì)都是在免疫防御中起重要作用的蛋白 前白蛋白 白蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白 在APR中 血漿蛋白降低的則稱為負(fù)性APP 如 這些蛋白都是作為組織修補(bǔ)的原料 在炎癥修復(fù)時(shí)被消耗掉 急性時(shí)相蛋白的調(diào)節(jié) 急性時(shí)相蛋白 APP 在肝臟中合成 在炎癥反應(yīng)中 炎癥部位的單核細(xì)胞 巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子是APP的主要調(diào)節(jié)因子 這些細(xì)胞因子統(tǒng)稱為炎癥相關(guān)因子 包括IL 6 IL 1 TNF tumornecrosisfactor IFN interferon TGF transforminggrowthfactor IL 8等 它們與其可溶性受體 受體拮抗劑及激素等以瀑布級(jí)聯(lián) cascade 方式或網(wǎng)絡(luò) network 方式調(diào)節(jié)APP 上述諸多因素主要在基因轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)APP的產(chǎn)生 也可以在轉(zhuǎn)錄后對(duì)血漿蛋白進(jìn)行糖基化修飾 在諸多炎癥相關(guān)因子中 IL 6為最主要的細(xì)胞因子 參與絕大多數(shù)APP產(chǎn)生的調(diào)節(jié) 大量研究表明 IL 6對(duì)APP產(chǎn)生的調(diào)節(jié)隨炎癥性質(zhì) 部位不同而有所差異 松節(jié)油可以刺激IL 6產(chǎn)生 將小鼠IL 6基因去除后 用松節(jié)油刺激該小鼠 APP產(chǎn)生較正常對(duì)照小鼠明顯減少 而脂多糖 LPS 刺激后 APP產(chǎn)生與正常對(duì)照小鼠無明顯區(qū)別 推測(cè)LPS可以通過刺激其它細(xì)胞因子的產(chǎn)生介導(dǎo)APP產(chǎn)生 進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn) 如果將小鼠IL 1 基因去除 松節(jié)油刺激后APP產(chǎn)生同樣受到明顯抑制 這提示松節(jié)油刺激IL 6產(chǎn)生 但這一作用需要IL 1 的共同參與 急性時(shí)相反應(yīng)蛋白質(zhì)升高速度不同 C反應(yīng)蛋白和 1抗糜蛋白酶首先升高 12小時(shí)內(nèi) 1酸性糖蛋白也升高 然后 1抗胰蛋白酶 結(jié)合珠蛋白 C4和纖維蛋白原升高 最后C3 銅藍(lán)蛋白也升高 這些急性時(shí)相反應(yīng)蛋白質(zhì)通常在2 5天內(nèi)達(dá)到峰值 對(duì)其檢測(cè)有助于對(duì)炎性反應(yīng)的監(jiān)測(cè)和對(duì)治療反應(yīng)的判斷 尤其是那些升高最早和最多的蛋白質(zhì) C reactiveprotein 人類C反應(yīng)蛋白 C reactiveprotein CRP 是在感染和組織損傷時(shí)血漿濃度快速 急劇升高的主要的急性期蛋白 早在1930年 Tillett和Francis首次在急性大葉性肺炎患者的血清中發(fā)現(xiàn)一種能在Ca2 存在時(shí)與肺炎球菌細(xì)胞壁中的C 多糖發(fā)生特異性沉淀反應(yīng)的物質(zhì) 1941年 Avery等測(cè)知它是一種蛋白質(zhì) 故稱為C反應(yīng)蛋白 CRP 1944年 Jones將其作為臨床風(fēng)濕熱診斷標(biāo)準(zhǔn)的次要指標(biāo)之一 后來 人們?cè)诜歉腥拘约膊『透腥拘约膊』颊叩募毙云谘逯卸紲y(cè)到了CRP 于是人們認(rèn)為 CRP是組織損傷的一種非特異性反應(yīng) CRP的生物學(xué)特點(diǎn)和生理效應(yīng) CRP由肝細(xì)胞合成 在人的血清 腦脊液 胸腹水等多種體液中均可測(cè)出 CRP不耐熱 66度30分鐘即可被破壞 CRP分子量為105500D 1950年CRP被純化并形成結(jié)晶 用電子顯微技術(shù)和X射線衍射技術(shù)探索CRP蛋白結(jié)構(gòu) 發(fā)現(xiàn)CRP由含有五個(gè)相同的未糖基化的多肽亞單位組成 每個(gè)亞單位含有206個(gè)氨基酸 這些亞單位間通過非共價(jià)鍵連結(jié)成環(huán)狀的五聚體 并有一個(gè)鏈間二硫鍵 其他動(dòng)物類的CRP與人CRP的氨基酸序列有驚人的相似性 因而 人們認(rèn)為CRP是最守舊的蛋白質(zhì) 對(duì)物種的生存有重要意義 近年來研究證實(shí) CRP與人類IgG的重鏈第三恒定區(qū) CH3 的氨基酸排列順序非常相似 與補(bǔ)體C1和某些HLA humanleukocyteantigen 的氨基酸排列順序也有相似之處 提示CRP與IgG C1和HLA具有共同起源 CRP具有與IgG和補(bǔ)體相似的調(diào)理和凝集作用 促進(jìn)巨噬細(xì)胞的吞噬 刺激單核細(xì)胞表面的組織因子表達(dá)及其它免疫調(diào)節(jié)功能 CRP能與磷脂酰膽堿 脂蛋白 脂多糖 染色質(zhì) 半乳糖 膽固醇等多種配體結(jié)合 這些配體是細(xì)菌 真菌或人類細(xì)胞的成分 當(dāng)這些物質(zhì)由入侵微生物或受到損傷的自身細(xì)胞釋放出來時(shí) CRP就可通過Ca 或其本身的陽離子結(jié)合部位與之結(jié)合 經(jīng)過經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體 清除外來致病因子及損傷細(xì)胞 為組織修復(fù)創(chuàng)造條件 另外 CRP還能與T細(xì)胞結(jié)合 通過后者調(diào)節(jié)免疫 也能抑制血小板聚集等 一般認(rèn)為 CRP是機(jī)體防御系統(tǒng)中的一員 超敏C反應(yīng)蛋白 hsCRP CRP和hsCRP在化學(xué)本質(zhì)上無區(qū)別 是同一種物質(zhì) 只是檢測(cè)方法的下限不同 檢驗(yàn)科采用免疫增強(qiáng)比濁法等技術(shù)大大提高了分析的靈敏度 檢測(cè)低限為0 005 0 10mg L 這些方法所進(jìn)行測(cè)定的CRP稱為超敏C反應(yīng)蛋白 hsCRP hsCRP的意義 CRP是炎癥標(biāo)志物 在發(fā)熱性疾病 各種炎癥狀態(tài)和創(chuàng)傷時(shí) 血清CRP水平會(huì)明顯增高 長期以來 臨床常以健康群體CRP的95 參考值上限判斷患者有無明顯的感染性炎癥 但是 高靈敏度CRP Hs CRP 檢測(cè)方法的開發(fā)和應(yīng)用研究結(jié)果表明 原先認(rèn)為是正常水平的血清CRP 例如 3mg L 卻同未來的心血管病的發(fā)生密切相關(guān) 大量研究資料表明 動(dòng)脈粥樣化的血栓形成除了是脂肪堆積過程外 也是一個(gè)慢性炎癥過程 而CRP是動(dòng)脈粥樣化的血栓形成疾病的介導(dǎo)和標(biāo)志物 CRP對(duì)心絞痛 急性冠狀動(dòng)脈綜合癥和行經(jīng)皮血管成形術(shù)患者 具有預(yù)測(cè)心肌缺血復(fù)發(fā)危險(xiǎn)和死亡危險(xiǎn)的作用 hsCRP主要用于診斷和預(yù)測(cè)心血管事件的發(fā)生 發(fā)展 在過去的10年中 已有20多項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究指出hsCRP濃度與將來罹患心肌梗死 中風(fēng) 代謝綜合征 2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)間均具有獨(dú)立相關(guān)性 C反應(yīng)蛋白的臨床應(yīng)用 CRP與hs CRP正常參考值 來自于 CRP與hs CRP正常參考值 針對(duì)感染和炎癥反應(yīng)而言 C反應(yīng)蛋白 CRP 正常參考值 10mg L 兒童和成年人90 3mg L 99 10mg L CRP10 99mg L提示局灶性或淺表性感染 100mg L提示敗血癥或侵襲性感染等嚴(yán)重感染 敏感性達(dá)100 新生兒細(xì)菌性感染 一般新生兒血清CRP水平 2mg L 大于此值即與細(xì)菌感染有關(guān) 用于心血管疾病危險(xiǎn)性評(píng)估時(shí) 一般認(rèn)為 hs CRP 1 0mg L為低危險(xiǎn)性 1 0 3 0mg L為中度危險(xiǎn)性 hs CRP 3mg L為高度危險(xiǎn)性 部分研究報(bào)道hs CRP 3 0mg L作為預(yù)測(cè)心臟意外發(fā)生指標(biāo)的敏感性為90 特異性為82 CRP與hs CRP正常參考值 CRP與hs CRP的臨床意義 CRP與感染性疾病 1 感染的診斷和鑒別 CRP在感染發(fā)生后6 8h即開始升高 24 48h達(dá)到高峰 高峰值可達(dá)正常的數(shù)百倍 在感染消除后其含量急驟下降 一周內(nèi)可恢復(fù)正常 而在病毒感染時(shí)CRP升高的水平較低 除了一些嚴(yán)重侵襲導(dǎo)致組織損傷的病毒 如腺病毒 皰疹病毒 這為疾病早期感染類型的鑒別提供了極其重要的依據(jù) 雖然CRP不能準(zhǔn)確地用于區(qū)分感染的病原 但結(jié)合臨床表現(xiàn) 其它化驗(yàn)檢查及對(duì)治療的反應(yīng) 對(duì)臨床的診斷是有一定幫助的 SasakiK等一項(xiàng)用CRP與其他指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用的研究表明 在細(xì)菌感染的急性期 CRP顯著升高 寡聚腺苷合成酶正常 在病毒感染時(shí)CRP水平正?；蜉p微升高 寡聚腺苷合成酶水平升高 據(jù)此 可以將CRP與寡聚腺苷合成酶比值的10倍作為一個(gè)鑒別指標(biāo) 在細(xì)菌感染時(shí)該指標(biāo)為3 9 50 而病毒感染時(shí)明顯降低為0 0 9 這個(gè)指標(biāo)可以在發(fā)病最初的5d內(nèi)測(cè)定 從而區(qū)分感染的類型 2 病情的監(jiān)測(cè) CRP在疾病發(fā)作6h含量即迅速升高 持續(xù)時(shí)間與病程相當(dāng) 一旦疾病恢復(fù) CRP含量迅速下降 對(duì)臨床有一個(gè)先驅(qū)的預(yù)報(bào)作用 若CRP持續(xù)升高或再度回升 提示必須予以重視 因此 在病程中作一系列的CRP測(cè)定 對(duì)觀察病情是否加重 及早發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥及治療監(jiān)控等提供了有價(jià)值的信息 此外 CRP水平反映炎癥的程度 CRP水平越高 提示機(jī)體炎癥反應(yīng)越劇烈 對(duì)機(jī)體的損傷越大 3 確定抗生素的療效以及及是否有合并癥出現(xiàn) CRP在確定抗生素的療效方面也發(fā)揮了作用 治療有效時(shí)CRP降低 挪威的一個(gè)研究小組對(duì)感染A型溶血性鏈球菌的11例咽炎確診病例進(jìn)行了抗生素治療 并同時(shí)記錄其治療前 治療后1 2 3d的CRP水平 體溫和咽痛減輕程度等指標(biāo) 結(jié)果顯示 與治療前相比 治療后的1 2 3dCRP分別下降34 1 60 1 和75 3 并且 CRP降低的程度與癥狀的減輕和治療后的天數(shù)明顯相關(guān) P 0 01 如治療無效 C 反應(yīng)蛋白可維持在高濃度水平 感染加劇 則其濃度還會(huì)上升 CRP與自身免疫性疾病 自身免疫性炎性反應(yīng)患者CRP升高多在正常值數(shù)十倍以上 最高者達(dá)80倍 自身免疫性炎性反應(yīng)患者CRP升高較慢 大部分患者需數(shù)日達(dá)峰值 持續(xù)2周或更長時(shí)間 個(gè)別可達(dá)數(shù)月 在自身免疫性疾病患者 尤其是疾病活動(dòng)期CRP濃度升高很快 各種自身免疫性疾病CRP增高程度亦有不同 其中的有關(guān)機(jī)制 還有待進(jìn)一步探討 在研究中發(fā)現(xiàn) 在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中 其疾病的嚴(yán)重程度與CRP相關(guān)性最好 該疾病的早期和活動(dòng)期 CRP含量明顯增加 與紅細(xì)胞沉降率增快 類風(fēng)濕因子含量的升高呈平行關(guān)系 并且CRP的升高比紅細(xì)胞沉降率升高出現(xiàn)的更早 同時(shí)消失的也更快 其含量高低提示著病情的緩解 活動(dòng)與療效 所以可以通過測(cè)定CRP濃度 并結(jié)合紅細(xì)胞沉降率及其他免疫指標(biāo)用來判斷該病的病程 與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相反的是 系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者無論病情嚴(yán)重程度如何 CRP僅輕中度升高或不高 血清CRP 10mg L有利于系統(tǒng)性紅斑狼瘡 SLE 和骨關(guān)節(jié)炎的診斷 CRP 10mg L則有利于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎的診斷 SLE患者CRP顯著升高強(qiáng)烈提示并發(fā)了細(xì)菌感染 而與病情活動(dòng)程度無關(guān) CRP與高血壓患者的關(guān)系 高血壓患者CRP水平顯著高于健康人 提示高血壓患者血管內(nèi)皮損傷 動(dòng)脈壁存在炎性反應(yīng) 隨著血壓水平升高 CRP濃度也升高 I 級(jí)高血壓之間CRP濃度差異無顯著性 但I(xiàn) 級(jí)與 級(jí)比較差異均有顯著性 提示CRP濃度可相應(yīng)反映高血壓患者血壓水平 CRP與腦血管疾病的關(guān)系 急性腦血管疾病發(fā)病早期血清CRP水平明顯升高 病情輕 中 重的程度不同 其CRP的水平也有其顯著性的差異 并隨病情加重而逐漸升高 CRP水平高的腦出血 腦梗死范圍較大 病灶多累及腦干 腦室 易出現(xiàn)水腫 易導(dǎo)致腦疝形成及多臟器衰竭死亡 CRP與2型糖尿病之間的關(guān)系 CRP與2型糖尿病關(guān)系非常密切 研究揭示 CRP在新發(fā)現(xiàn)的糖尿病或已診斷為糖尿病的患者中明顯升高 而在非糖尿病或僅伴有空腹血糖異常者中正常 糖尿病患者無論是治療前還是治療后 血清CRP水平均較健康人為高 CRP與糖尿病的發(fā)生 發(fā)展及預(yù)后有關(guān) 同時(shí)也可作為比尿蛋白更為敏感的預(yù)測(cè)糖尿病血管并發(fā)癥的有用指標(biāo) CRP在2型糖尿病的臨床應(yīng)用前景值得重視 CRP與心血管疾病 常規(guī)CRP檢驗(yàn)方法可在感染或組織損傷時(shí)檢測(cè)出 CRP 10mg L 但是 不能很好地檢測(cè)出低水平 0 1 10mg L 的CRP變化 該水平的CRP與心血管疾病的發(fā)生有著密切的關(guān)系 所以日益受到研究者的關(guān)注 隨著一些高靈敏度檢測(cè)方法的出現(xiàn) 低水平的CRP也可以被檢測(cè)出來 由于應(yīng)用的檢測(cè)方法具有較高的靈敏度 因此 這個(gè)水平的C 反應(yīng)蛋白又被稱為超敏C 反應(yīng)蛋白 hsCRP hsCRP對(duì)未來心血管疾病發(fā)生危險(xiǎn)程度的預(yù)測(cè) 近年來 通過很多前瞻性研究 已經(jīng)對(duì)hsCRP的升高在心血管疾病包括冠心病 中風(fēng) 外周血管疾病發(fā)病的危險(xiǎn)性方面的作用有所認(rèn)識(shí) RidkerPM等報(bào)道 在無明顯癥狀的健康男性中 CRP的升高程度與初次發(fā)生冠心病的危險(xiǎn)性呈正相關(guān) hsCRP濃度處于高值的那部分人群未來發(fā)生中風(fēng) 心肌梗死 周圍血管疾病的危險(xiǎn)分別是低值的2倍 3倍和4倍 并且證實(shí)不受吸煙因素的影響而獨(dú)立于冠心病的其他危險(xiǎn)因子之外 RidkerPM等的另一項(xiàng)研究結(jié)果顯示 hsCRP對(duì)于女性也是一個(gè)強(qiáng)有力的未來心血管發(fā)病的預(yù)測(cè)因子 CRP與冠心病的相關(guān)性最為密切 高水平人群的相對(duì)危險(xiǎn)性是低水平人群的4 1倍 對(duì)于即使沒有高脂血癥 高血壓 吸煙 糖尿病或冠心病家族史的女性 hsCRP的預(yù)測(cè)作用也很強(qiáng) hsCRP對(duì)于急性冠脈綜合征的診斷也有十分重要的作用 不穩(wěn)定性心絞痛或非ST段抬高的心肌梗死患者有hsCRP升高 則未來可能會(huì)發(fā)生各種不利事件 如心絞痛的再發(fā) ST段抬高的心肌梗死或冠心病引起的死亡 在嚴(yán)重不穩(wěn)定型心絞痛患者短期隨訪中 預(yù)測(cè)嚴(yán)重心血管事件的發(fā)生 CRP較ST段的壓低更具有特異性 Marrow等對(duì)630例急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者的研究發(fā)現(xiàn) 入院后14天死亡的不穩(wěn)定型心絞痛或非Q波心肌梗死患者血漿CRP為7 21mg L 而存活者為1 29mg L 且 1 55mg L患者無1例死亡 歐洲研究 觀察了2000例心絞痛患者的CRP水平 2年后發(fā)現(xiàn) 血漿CRP水平增高者較正常者發(fā)生非致死性心肌梗死或猝死要高1 81倍 而且 血漿CRP的濃度大于3 6mg L時(shí)冠狀動(dòng)脈事件危險(xiǎn)性增加兩倍 CRP和燒傷 CRP水平和燒傷面積 深度和感染程度有關(guān) 根據(jù)CRP含量可以估計(jì)病人的感染和組織破壞程度 CRP與外傷 在急性外傷及外傷手術(shù)后繼發(fā)感染的診斷中 CRP可作為并發(fā)癥的出現(xiàn)或進(jìn)行