如何確定非劣效試驗(yàn)的判斷界值.doc

發(fā)布日期 20061120 欄目 化藥藥物評(píng)價(jià)臨床安全性和有效性評(píng)價(jià) 標(biāo)題 如何確定非劣效試驗(yàn)的判斷界值 作者 黃欽 部門 正文內(nèi)容 審評(píng)四部審評(píng)八室 黃欽摘要：非劣效試驗(yàn)中判斷試驗(yàn)藥和陽性對照藥療效相當(dāng)?shù)寞熜Р町愔陵P(guān)重要，也比較復(fù)雜，下文探討了非劣效性試驗(yàn)界值確定的考慮要點(diǎn)及審評(píng)中的主要關(guān)注點(diǎn)。關(guān)鍵詞：非劣效性試驗(yàn) 判斷界值(margin) 非劣效、等效和優(yōu)效性試驗(yàn)的區(qū)間檢驗(yàn)與傳統(tǒng)假設(shè)檢驗(yàn)最大的不同是考慮了臨床意義，以臨床意義的差異來進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)，那么，如何確定這個(gè)療效差異的判斷界值至關(guān)重要，若太大，將把療效遠(yuǎn)不如對照藥的藥物判斷為有效或等效；若太小，則可能將本來可以推廣應(yīng)用的有效藥物誤判為無效而得不到及時(shí)上市，并且所需的樣本含量可能會(huì)大的不切實(shí)際，因此的確定應(yīng)當(dāng)合適，理論上應(yīng)該是藥效間具有臨床意義的最大允許差異值。但實(shí)際確定起來往往較為困難和復(fù)雜，需要根據(jù)已有的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，設(shè)計(jì)類型及數(shù)據(jù)的分布類型，臨床認(rèn)識(shí)水平及成本效益來綜合考慮，是統(tǒng)計(jì)學(xué)推理和臨床判斷相結(jié)合的結(jié)果。沒有哪本書或指導(dǎo)原則能夠給出一個(gè)精確無疑的算法。 非劣效試驗(yàn)的值的確定最為復(fù)雜，通常參考陽性對照藥與安慰劑間的療效差異即陽性對照藥的絕對療效來判定，需要達(dá)到兩個(gè)目標(biāo)（滿足兩個(gè)條件）才是適合的判斷界值：使試驗(yàn)藥物（A）的療效既要優(yōu)于安慰劑（P）以保證藥物的有效性（A-P0），又要好到不差于陽性對照藥(B)（A-B-）。因此，ICH及EMEA等均推薦同時(shí)包括安慰劑對照和陽性對照藥的三個(gè)試驗(yàn)組設(shè)計(jì)的研究，試驗(yàn)藥必須證明在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上優(yōu)于安慰劑（試驗(yàn)產(chǎn)品與安慰劑差異的雙側(cè)95%可信區(qū)間的下限必須大于0，如果試驗(yàn)藥和參照藥均未能顯示在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上優(yōu)于安慰劑，可能提示試驗(yàn)不靈敏或者是測定方法不靈敏），然后要用臨床判斷來評(píng)價(jià)所觀察到的與安慰劑的差異是否具有臨床意義。因?yàn)橛嘘栃运巺⒄战M，可有助于做出這一判斷，如果參照藥是經(jīng)注冊管理部門批準(zhǔn)的藥物，并且已知在同類型的試驗(yàn)中通常能得到具有臨床意義的效果，那么這一試驗(yàn)中所見的參照藥與安慰劑之間的差異有助于評(píng)價(jià)安慰劑與試驗(yàn)藥品之間差異的臨床意義。例如，如果試驗(yàn)中試驗(yàn)組的表現(xiàn)優(yōu)于參照組，則斷定試驗(yàn)產(chǎn)品具有臨床意義是合理的。 但是國內(nèi)研究設(shè)計(jì)中更多見的是僅為試驗(yàn)藥組和陽性對照組，而沒有安慰劑對照組的二試驗(yàn)組研究，而且陽性對照藥的絕對療效常常不易確定，這時(shí)就要檢索充分的文獻(xiàn)，參考?xì)v史數(shù)據(jù)，并進(jìn)行薈萃分析等以找出所采用的陽性對照藥和安慰劑進(jìn)行比較的同類研究，估計(jì)在目標(biāo)患者人群中陽性對照藥物和安慰劑之間的差異，確定藥效靈敏度（Sensitivity to Drug Effects）。關(guān)于對照藥的選擇原則及其優(yōu)缺點(diǎn)的考慮請參見ICH-E10的詳細(xì)闡述。需要注意的是，藥效靈敏度和試驗(yàn)的檢測靈敏度（Assay Sensitivity）是不同的，很多情況下藥效靈敏度難以維持恒定不變，由于臨床實(shí)踐可能發(fā)生了變化，或者測量效果的標(biāo)準(zhǔn)或方法的不同，某些既往的研究結(jié)論可能會(huì)毫無意義。當(dāng)前試驗(yàn)的設(shè)計(jì)中應(yīng)當(dāng)考慮和既往的試驗(yàn)進(jìn)行比較，看看是否有可能會(huì)影響治療結(jié)果的變化。例如入選標(biāo)準(zhǔn)、診斷方法、允許的合并治療、參照產(chǎn)品的給藥方案、測定的終點(diǎn)、評(píng)價(jià)的時(shí)間等。當(dāng)前試驗(yàn)的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)盡可能與既往設(shè)計(jì)良好的陽性對照藥與安慰劑相比較的試驗(yàn)有著一致性。如果試驗(yàn)設(shè)計(jì)間有不可避免的差異，那么其差異的意義應(yīng)當(dāng)認(rèn)真考慮，這有可能導(dǎo)致無法確定合適的非劣效性界值。另外，還應(yīng)當(dāng)考慮陽性對照藥的療效隨時(shí)間發(fā)生了變化。例如在某些情況下，可能由于醫(yī)療水平總體改善，疾病或事件的發(fā)生率降低了，計(jì)算時(shí)只能采用比較近期的研究，如果不能確保近期的試驗(yàn)與當(dāng)前試驗(yàn)中治療效果的恒定性，那么選擇非劣效性邊界時(shí)應(yīng)當(dāng)保守一些。此外，為保持已確定的值的可靠性，應(yīng)當(dāng)重視試驗(yàn)的檢測靈敏度和嚴(yán)格控制試驗(yàn)的質(zhì)量，保證陽性對照藥在試驗(yàn)中顯示出其應(yīng)有的療效。注意試驗(yàn)中的以下因素常常能夠降低試驗(yàn)的檢測靈敏度，如研究人群對藥物作用的反應(yīng)較差；對治療的依從性差；同時(shí)合并其他用藥干擾了或降低了對受試藥物的反應(yīng)范圍、程度；部分受試者有自發(fā)改善而不會(huì)對藥物有反應(yīng)；診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確而入選了無所研究疾病的陰性患者；療效指標(biāo)不敏感；療效指標(biāo)測量變異太大；盲法不嚴(yán)格導(dǎo)致評(píng)價(jià)偏倚等等。 在充分分析和考慮了以上因素的基礎(chǔ)上，當(dāng)試驗(yàn)的目的是通過與陽性對照藥的比較來間接說明試驗(yàn)藥優(yōu)于安慰劑時(shí)，在確保試驗(yàn)藥和安慰劑間接療效差異的95可信區(qū)間的下限大于0時(shí)，可選為試驗(yàn)藥與對照藥療效差異95可信區(qū)間的下限，但通常選擇比這一間接計(jì)算提示的數(shù)值小的一些值。 對于試驗(yàn)?zāi)康氖菫檎f明試驗(yàn)藥可以代替陽性對照藥而療效無顯著降低時(shí)（非劣效性試驗(yàn)最常見的目的），通常的做法是以陽性對照藥與安慰劑之間預(yù)期療效差異的百分比來確定值，如FDA有文章認(rèn)為應(yīng)該不大于有效藥物與安慰劑間療效差異值的1/2；有些學(xué)者提出選定療效指標(biāo)測定的1/51/2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差或陽性對照藥療效均數(shù)的1/101/5，對于相對數(shù)（如率、比值）最大不超過陽性對照組樣本率的1/5，但如此確定的理由尚不充分，還須通過臨床證據(jù)來確認(rèn)和認(rèn)可值無重要差異的意義。一種實(shí)際的做法（尤其對市場上目前只有一個(gè)有效藥物時(shí)）是對臨床醫(yī)生進(jìn)行調(diào)查，了解他們認(rèn)為無關(guān)緊要的差異有多大范圍，根據(jù)對他們回答結(jié)果的分析來選擇。如果預(yù)期試驗(yàn)藥的安全性優(yōu)于陽性對照藥（這樣考慮的其他情況包括給藥途徑更方便、劑量更方便、次要療效終點(diǎn)更優(yōu)等），由于有安全性方面的受益作為補(bǔ)償，可稍微降低療效，選擇較大的值，但應(yīng)能證明療效優(yōu)于安慰劑。這種情況下，選擇復(fù)合的主要終點(diǎn)十分有用，可以一個(gè)終點(diǎn)證明安全性的優(yōu)效性