結直腸癌肝轉(zhuǎn)移診治現(xiàn)狀及最新進展.docx

結直腸癌肝轉(zhuǎn)移診治現(xiàn)狀及最新進展結直腸癌(CRC)為世界第三大癌癥類型，每年約有120萬新發(fā)病例， 60萬死亡病例，癌癥預后與轉(zhuǎn)移相關，轉(zhuǎn)移性結直腸癌中，肝臟為最常見轉(zhuǎn)移部位，約有50%的轉(zhuǎn)移性結直腸癌患者出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移且肝臟為唯一轉(zhuǎn)移部位。未行治療的轉(zhuǎn)移性結直腸癌患者的中位生存時間是612個月，5年存活率低于10。因此，結直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的治療一直是研究的熱點。本文就目前結直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療和化療方面的最新進展做一綜述。目前結直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療包括：手術、化療、分子靶向治療、肝動脈灌注治療、門靜脈栓塞治療、射頻消融、高強度聚焦超聲、微波治療等。結直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者分為可切除和不可切除兩類，而可切除又包括了潛在可切除和初始可切除。對于可切除患者手術仍然是唯一的治愈性治療。目前公認的可切除標準為：在維持足夠殘余肝臟體積的前提下，完全切除所有轉(zhuǎn)移病灶(R0切除)。對于不可切除的同時性肝轉(zhuǎn)移癌患者，鑒于最新于ASCO報道的CAIRO-3卡培他濱+貝伐單抗維持治療獲益最大的群體是同時性mCRC并進行原發(fā)瘤切除的患者，該組患者維持治療后OS從18個月延長到25月。該結果是否會改變轉(zhuǎn)移瘤不可切除的mCRC切除原發(fā)瘤的指征仍未知?；煱诵螺o助化療和術后的輔助化療及不可切除患者的化療。對于初診可切除的肝轉(zhuǎn)移患者， EPOC研究顯示圍手術期FOLFOX4治療組與單純手術組比較，3年PFS有獲益趨勢 (362vs281，HR=0.77，P=0.041)，總生存（OS）率無顯著差異（61個月對54個月，P=0.34），術后并發(fā)癥發(fā)生率有所上升(25vs16，P=O.04)，該研究奠定了化療在可切除或潛在可切除的結直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者治療中的價值。而對于不可切除的結直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，期GONO試驗已證實高強度的三藥聯(lián)合化療方案顯著優(yōu)于FOLFIRI5-氟尿嘧啶(5-Fu)+亞葉酸鈣+伊立替康方案。同時，在一線兩藥方案（FOLFIRI或FOLFOX）的基礎上增加貝伐珠單抗（Bev）也可改善生存。既往期研究也初步顯示FOLFOXIRI（5-Fu+亞葉酸鈣+奧沙利鉑+伊立替康）聯(lián)合Bev的療效明顯優(yōu)于 FOLFIRI 聯(lián)合Bev，且毒副反應可控制。而對于轉(zhuǎn)移性結直腸癌患者在疾病取得緩解或穩(wěn)定后是否需要維持治療，CAIRO-3顯示維持治療是OS的一個獨立預后指標，特別是在以下兩個亞組中：(1)初診為同時性轉(zhuǎn)移且但腸道原發(fā)病灶切除的患者，接受卡培他濱聯(lián)合貝伐單抗維持治療的OS可達到25.0個月，比觀察組的18.0個月足足延長了7個月，p0.0001;(2)在最初CAPOX聯(lián)合貝伐單抗誘導化療中獲得CR/PR的患者也是OS最大的獲益人群，維持組的OS達到了24.1個月，比觀察組的18.8個月延長了5個多月，p0.0001。顯示了維持治療的必要性，CAIRO-3主要終點PFS2是顯著獲益的(11.7個月 vs 8.5個月，p0.0001，HR=0.67)，次要終點PFS1和TT2PD也是顯著改善。但次要終點OS并未獲得顯著改善(21.6個月 vs 18.1個月，p=0.22，HR=0.89)，其表明維持治療可以確定延緩疾病的進展，但不是所有的患者可以把這個PFS獲益轉(zhuǎn)化成OS的獲益，需亞組分析及分子標志物的進一步研究。 靶向治療：對初診不具備手術條件的結直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，NCCN治療指南推薦西妥昔單抗和帕尼單抗，單藥或與其他化療方案聯(lián)合應用，但僅能用于KRAS基因為野生型的患者，野生型和無突變Kras基因約占轉(zhuǎn)移性結直腸癌患者的40%。對兩項臨床試驗19_20的回顧性研究顯示，在原化療方案的基礎上加用西妥昔單抗使KRAS野生型患者的手術切除率從32增加至60(P0000 1)。CRYSTAL試驗21則顯示，對采用FORFIRI的患者，加用西妥昔單抗使KRAS野生型患者的無進展生存期(PFS)得到了顯著改善(99個月vs87個月，HR=068，P=O02)。同時，這些研究均表明，西妥昔單抗和帕尼單抗對KRAS基因突變個體無效，僅野生型患者才能受益。鑒于PRIME研究、PEAK研究、FIRE-3研究及CRYSTAL研究和OPUS研究NRAS突變分析更新報告，RAS突變的患者不能從化療聯(lián)合抗EGFR治療中獲益，因此患者抗EGFR治療之前，必須明確KRAS和NRAS狀態(tài)。而對于貝伐珠單抗，AVF21079研究23顯示，對發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的結直腸癌患者，在IFL的基礎上加用貝伐珠單抗可延長總中位生存期近5個月(203個月vs156個月，HR066，PO001)。新 EPOC 試驗在化療的基礎上聯(lián)合抗 EGFR 靶向治療研究潛在可切除的肝轉(zhuǎn)移患者結果顯示，化療聯(lián)合西妥昔單抗組PFS期顯著縮短（14.8個月對24.2個月，HR=1.49，P=0.030）；因此對可切除或潛在可切除的肝轉(zhuǎn)移患者靶向治療尚待權衡。肝動脈化療栓塞術(transarterial chemoembolization，TACE)及射頻消融等介人治療手段也已廣泛應用。聚焦超聲是利用超聲波方向性和聚焦性好的特性，使腫瘤的焦點溫度瞬間達到65-100，從而使靶區(qū)組織凝固性壞死，進而達到局部腫瘤消融的目的，其微創(chuàng)性及安全性顯而易見。而不足之處是其治療主要為局部治療對肝內(nèi)明顯轉(zhuǎn)移病灶療效較好而對B超下顯示不清的微小轉(zhuǎn)移灶及較大的肝轉(zhuǎn)移灶存在局限。 綜上所述，個體化原則上的以手術切除為主綜合治療是結直腸癌肝轉(zhuǎn)移的綜合治療模式。術前新輔助化療可提高手術切除率，為手術切除創(chuàng)造積極條件，爭取切緣陰性切