藥品有效期變更研究及問題分析--主講人：謝紀(jì)珍2010.08山東.ppt

1 藥品有效期變更研究及問題分析主講人 謝紀(jì)珍聯(lián)系電話 0531 88562366E mail xiejizhen 山東省藥品審評認(rèn)證中心2010 8 2 主要內(nèi)容 一 補充申請的管理二 我省近年來改變國內(nèi)生產(chǎn)藥品的有效期補充申請申報情況三 藥品有效期變更研究思路四 常見問題分析 3 補充申請管理 藥品注冊管理辦法 將變更按照事項分為三層進行管理 國家局審批事項 18項省局審批國家局備案事項 11項省局備案事項 7項共計36項內(nèi)容 4 國家局審批事項 1 持有新藥證書的藥品生產(chǎn)企業(yè)申請該藥品的批準(zhǔn)文號2 使用藥品商品名稱3 增加中藥的功能主治 天然藥物適應(yīng)癥或者化學(xué)藥品 生物制品國內(nèi)已有批準(zhǔn)的適應(yīng)癥4 變更用法用量或者變更適用人群范圍但不改變給藥途徑5 變更藥品規(guī)格 5 國家局審批事項 6 變更藥品處方中已有藥用要求的輔料7 改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝8 修改藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)9 替代或減去國家藥品標(biāo)準(zhǔn)處方中的毒性藥材或處于瀕危狀態(tài)的藥材10 進口藥品 國內(nèi)生產(chǎn)的注射劑 眼用制劑 氣霧劑 粉霧劑 噴霧劑變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器 使用新型直接接觸藥品的包裝材料或者容器11 申請藥品組合包裝 6 國家局審批事項 12 新藥的技術(shù)轉(zhuǎn)讓13 修訂或增加中藥 天然藥物說明書中藥理毒理 臨床試驗 藥代動力學(xué)等項目14 改變進口藥品注冊證的登記項目 如藥品名稱 制藥廠商名稱 注冊地址 藥品有效期 包裝規(guī)格等15 改變進口藥品的產(chǎn)地16 改變進口藥品的國外包裝廠17 進口藥品在中國國內(nèi)分包裝18 其他 7 省局審批及國家局備案事項 19 改變國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)名稱20 國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部改變藥品生產(chǎn)場地21 變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器 除上述第10事項外 22 改變國內(nèi)生產(chǎn)藥品的有效期23 改變進口藥品制劑所用原料藥的產(chǎn)地 8 省局審批及國家局備案事項 24 變更進口藥品外觀 但不改變藥品標(biāo)準(zhǔn)的25 根據(jù)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)或者國家食品藥品監(jiān)督管理局的要求修改進口藥品說明書26 補充完善進口藥品說明書安全性內(nèi)容27 按規(guī)定變更進口藥品包裝標(biāo)簽28 改變進口藥品注冊代理機構(gòu)29 其他 9 省局備案事項 30 根據(jù)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)或者國家食品藥品監(jiān)督管理局的要求修改國內(nèi)生產(chǎn)藥品說明書31 補充完善國內(nèi)生產(chǎn)藥品說明書安全性內(nèi)容32 按規(guī)定變更國內(nèi)生產(chǎn)藥品包裝標(biāo)簽33 變更國內(nèi)生產(chǎn)藥品的包裝規(guī)格34 改變國內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑的原料藥產(chǎn)地35 變更國內(nèi)生產(chǎn)藥品外觀 但不改變藥品標(biāo)準(zhǔn)的36 其他 10 補充申請 指新藥申請 仿制藥申請或者進口藥申請經(jīng)批準(zhǔn)后 改變 增加或者取消原批準(zhǔn)事項或內(nèi)容的注冊申請變更研制新藥 生產(chǎn)藥品和進口藥品已獲批準(zhǔn)證明文件及其附件中載明事項的 應(yīng)提出補充申請補充申請是完善藥品注冊工作的重要內(nèi)容 11 變更是指藥品相關(guān)的各種信息的改變 包括在生產(chǎn) 質(zhì)量控制 安全性 有效性等方面所產(chǎn)生的變化 變更貫穿于藥品整個生命周期 變更研究的主體是生產(chǎn)企業(yè) 生產(chǎn)企業(yè)對產(chǎn)品的研發(fā) 生產(chǎn)情況 產(chǎn)品性質(zhì)等了解最為全面和準(zhǔn)確 生產(chǎn)企業(yè)最為清楚變更的原因 變更的程度及對產(chǎn)品的影響程度 12 二 我省近年來改變國內(nèi)生產(chǎn)藥品的有效期補充申請申報情況09年申報數(shù)量 61批準(zhǔn) 4910年1 6月申報數(shù)量 20批準(zhǔn) 15批準(zhǔn)比例 79 13 三 藥品有效期變更研究思路 14 需提供的申報資料 1 藥品批準(zhǔn)證明文件及其附件的復(fù)印件2 證明性文件3 修訂的藥品說明書樣稿 并附詳細(xì)修訂說明4 修訂的藥品標(biāo)簽樣稿 并附詳細(xì)修訂說明5 藥學(xué)研究資料 15 需提供的申報資料 1 藥品批準(zhǔn)證明文件及其附件的復(fù)印件 包括與申請事項有關(guān)的本申報品種的各種批準(zhǔn)文件 如藥品注冊批件 補充申請批件 變更地址 修訂說明書 變更工藝等 商品名批準(zhǔn)文件 藥品標(biāo)準(zhǔn)頒布件 藥品標(biāo)準(zhǔn)修訂批件和統(tǒng)一換發(fā)藥品批準(zhǔn)文號的文件 新藥證書 等 附件包括上述批件的附件 如藥品標(biāo)準(zhǔn) 說明書 標(biāo)簽樣稿及其他附件 16 需提供的申報資料 2 證明性文件 應(yīng)當(dāng)提供 藥品生產(chǎn)許可證 及其變更記錄頁 營業(yè)執(zhí)照 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 GMP 認(rèn)證證書復(fù)印件等證明性文件 3 修訂的藥品說明書樣稿 并附詳細(xì)修訂說明 4 修訂的藥品標(biāo)簽樣稿 并附詳細(xì)修訂說明 17 需提供的申報資料 5 藥學(xué)研究資料 提供申報品種的長期穩(wěn)定性試驗資料 有效期變更主要依據(jù)長期穩(wěn)定性試驗結(jié)果 一般需采用至少3批生產(chǎn)規(guī)模樣品按照產(chǎn)品上市注冊時批準(zhǔn)的穩(wěn)定性試驗方案進行考察 延長藥品有效期應(yīng)不超過長期穩(wěn)定性試驗已完成的時間 18 穩(wěn)定性研究試驗應(yīng)參照相關(guān)法律法規(guī)及指導(dǎo)原則 藥品注冊管理辦法 中國藥典 中藥 天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 等穩(wěn)定性試驗資料除提供試驗結(jié)果外 還應(yīng)提供相關(guān)的試驗圖譜 包括薄層圖譜照片 有關(guān)物質(zhì)及含量測定的圖譜等穩(wěn)定性考察項目中能提供的圖譜 三批 一般要求生產(chǎn)規(guī)模 樣品的自檢報告 19 穩(wěn)定性研究試驗資料一般包括以下內(nèi)容 1 供試藥品的品名 規(guī)格 劑型 批號 批產(chǎn)量 生產(chǎn)者 生產(chǎn)日期和試驗開始時間 并應(yīng)說明原料藥的來源和執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn) 2 穩(wěn)定性試驗的條件 如溫度 光照強度 相對濕度 容器等 應(yīng)明確包裝 密封系統(tǒng)的性狀 如包材類型 形狀和顏色等 3 穩(wěn)定性研究中各質(zhì)量檢測方法和指標(biāo)的限度要求 20 穩(wěn)定性研究試驗資料一般包括以下內(nèi)容 4 在研究起始和試驗中間的各個取樣點獲得的實際分析數(shù)據(jù) 一般應(yīng)以表格的方式提交 并附相應(yīng)的圖譜 5 檢測的結(jié)果應(yīng)如實申報 不宜采用 符合要求 等表述 檢測結(jié)果應(yīng)該用每個制劑單位含有有效成份的量 或有效成份標(biāo)示量的百分?jǐn)?shù) 如 g mg g等表述 并給出其與0月檢測結(jié)果比較的變化率 如果在某個時間點進行了多次檢測 應(yīng)提供所有的檢測結(jié)果及其相對標(biāo)準(zhǔn)偏差 RSD 6 應(yīng)對試驗結(jié)果進行分析并得出結(jié)論 21 穩(wěn)定性試驗方法 影響因素試驗 加速試驗 長期試驗 22 長期試驗長期試驗是在接近藥品的實際貯存條件下進行 其目的是為制訂藥品的有效期提供依據(jù) 樣品批次和規(guī)模 一般要求生產(chǎn)規(guī)模的三批樣品 需說明批產(chǎn)量等信息 包裝狀態(tài) 市售包裝對于原料藥所用包裝應(yīng)采用模擬小桶 小桶所用材料與封裝條件應(yīng)與大包裝 實際包裝 一致 23 試驗條件 溫度25 2 RH60 10 或溫度30 2 RH65 5 對溫度特別敏感的藥品 溫度6 2 對包裝在半透性容器的藥品 溫度25 2 RH40 5 或溫度30 2 RH35 5 穩(wěn)定性研究中應(yīng)對各項試驗條件要求的環(huán)境參數(shù)進行控制和監(jiān)測 24 考察時間點 由于穩(wěn)定性研究目的是考察藥品質(zhì)量隨時間變化的規(guī)律 因此研究中一般需要設(shè)置多個時間點考察樣品的質(zhì)量變化 一般的考察時間點 0個月 3個月 6個月 12個月 18個月 24個月 36個月 48個月等 考察時間點的設(shè)置應(yīng)基于對藥品性質(zhì)的認(rèn)識 穩(wěn)定性趨勢評價的要求而設(shè)置 總體考察時間應(yīng)涵蓋所預(yù)期的有效期 中間取樣點的設(shè)置要考慮藥品的穩(wěn)定性特點和劑型特點 對某些環(huán)境因素敏感的藥品 應(yīng)適當(dāng)增加考察時間點 25 考察項目 應(yīng)選擇在藥品保存期間易于變化 并可能會影響到藥品的質(zhì)量 安全性和有效性的項目 以便客觀 全面地反映藥品的穩(wěn)定性 根據(jù)藥品特點和質(zhì)量控制的要求 盡量選取能靈敏反映藥品穩(wěn)定性的指標(biāo) 一般地 考察項目可分為物理 化學(xué) 生物學(xué)和微生物學(xué)等幾個方面 具體品種的考察項目設(shè)置應(yīng)參考質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及 中國藥典 現(xiàn)行版有關(guān)規(guī)定 26 穩(wěn)定性研究中如樣品發(fā)生了顯著變化 則應(yīng)改變試驗條件再進行試驗 一般來說 原料藥的 顯著變化 應(yīng)包括 1 性狀如顏色 熔點 溶解度 比旋度超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定 及晶型 水分等超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定 2 含量測定超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定 3 有關(guān)物質(zhì)如降解產(chǎn)物 異構(gòu)體等超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定 4 結(jié)晶水發(fā)生變化 27 一般來說 藥物制劑的 顯著變化 包括 1 含量測定中發(fā)生5 的變化 特殊情況應(yīng)加以說明 或者不能達(dá)到生物學(xué)或者免疫學(xué)的效價指標(biāo) 2 任何一個降解產(chǎn)物超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定 3 性狀 物理性質(zhì)以及特殊制劑的功能性試驗 如顏色 相分離 再混懸能力 結(jié)塊 硬度 每撳給藥劑量等 超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定 4 pH值超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定 5 制劑溶出度或釋放度超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定 28 有效期的確定 最終有效期的確定一般以長期穩(wěn)定性試驗的結(jié)果來確定 將結(jié)果與0個月的數(shù)據(jù)進行比較以確定有效期 由于試驗數(shù)據(jù)的分散性 一般應(yīng)按95 可信限進行統(tǒng)計分析 得出合理的有效期 如三批統(tǒng)計分析結(jié)果差別較小 則取其平均值為有效期 如差別較大則取其最短的為有效期 若數(shù)據(jù)表明測定結(jié)果變化很小 提示藥品是很穩(wěn)定的 則可以不做統(tǒng)計分析 29 藥品有效期變更包括 延長藥品有效期 縮短藥品有效期 30 延長藥品有效期 1 前提條件 藥品生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過程質(zhì)控方法 處方 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 直接接觸藥品的包裝材料和容器 貯藏條件等藥學(xué)方面情況沒有發(fā)生任何變化 穩(wěn)定性試驗應(yīng)按照藥品上市注冊時批準(zhǔn)的穩(wěn)定性試驗方案進行的 對于因藥品生產(chǎn)工藝或處方中已有藥用要求的輔料發(fā)生變更而延長藥品有效期不屬于此類變更的范圍 對于因有關(guān)物質(zhì)檢查方法發(fā)生變更 使藥品上市注冊時批準(zhǔn)的穩(wěn)定性試驗方案發(fā)生變化的有效期改變也不屬于此類變更的范圍 31 延長藥品有效期 2 研究驗證工作有效期變更主要依據(jù)長期穩(wěn)定性試驗結(jié)果 一般需采用至少3批生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品 一般是指批準(zhǔn)上市后生產(chǎn)的樣品 按照產(chǎn)品上市注冊時批準(zhǔn)的穩(wěn)定性試驗方案進行考察 如果有充分的理由 也可采用中試規(guī)模產(chǎn)品進行穩(wěn)定性試驗 延長藥品有效期應(yīng)不超過穩(wěn)定性長期留樣試驗已完成的時間 藥品有效期最長不超過五年 32 縮短藥品有效期 這種變更不包括因生產(chǎn)中的意外事件或穩(wěn)定性試驗中出現(xiàn)問題而要求縮短藥品有效期 一般而言 通過縮短藥品有效期 可以更好地保證藥品質(zhì)量 變更主要依據(jù)長期穩(wěn)定性試驗結(jié)果 明確縮短有效期的原因 是什么原因?qū)е碌?是藥品研制時考察不充分 還是工藝變更等導(dǎo)致的藥品不穩(wěn)定 應(yīng)有充分的理由 33 有效期申請一般應(yīng)是12個月 18個月 24個月 30個月 36個月等 建議沒有特殊情況不要采用14個月 16個月 21個月等這些月份 34 說明 對于國家局新批準(zhǔn)的品種 如需延長藥品有效期 建議采用批準(zhǔn)后大生產(chǎn)規(guī)模的三批樣品 重新進行穩(wěn)定性試驗以確定其有效期 中國藥典附錄 C 原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則 中規(guī)定 由于放大試驗比規(guī)模生產(chǎn)的數(shù)量要小 故申報者應(yīng)承諾在獲得批準(zhǔn)后 從放大試驗轉(zhuǎn)入規(guī)模生產(chǎn)時 對最初通過生產(chǎn)驗證的3批規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品仍需進行加速試驗與長期穩(wěn)定性試驗 35 四 常見問題分析 36 1 資料不全 證明性資料不全 原說明書 包裝標(biāo)簽 修訂說明不全 穩(wěn)定性試驗資料中缺少樣品的一般信息如 批號 批量 生產(chǎn)時間 試驗考察時間等 沒有試驗方法 試驗條件 對于多規(guī)格或包裝的品種 只提供一個規(guī)格或包裝的穩(wěn)定性資料 穩(wěn)定性資料中缺少相關(guān)圖譜 薄層照片 有關(guān)物質(zhì)和含量測定的高效液相圖譜等 缺少變更的原因或穩(wěn)定性試驗的結(jié)論 37 穩(wěn)定性試驗考察項目不全 應(yīng)根據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 中國藥典 相關(guān)指導(dǎo)原則制定考察項目常見缺少的項目有 有關(guān)物質(zhì) 微生物限度等對于化學(xué)藥品應(yīng)提供有關(guān)物質(zhì)的考察至少應(yīng)提供穩(wěn)定性試驗開始和終點的微生物限度考察結(jié)果 對于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中沒有的項目應(yīng)提供方法學(xué)研究資料 38 2 試驗數(shù)據(jù)不祥 對于穩(wěn)定性試驗的各個考察項目 能用具體數(shù)值表示的 應(yīng)用具體數(shù)值 不能只寫 符合規(guī)定 比如 含量測定 有關(guān)物質(zhì)要根據(jù)要求分出單個雜質(zhì)和總雜質(zhì)的量 應(yīng)用具體的數(shù)字表示 39 3 真實性方面的問題 圖譜相同或類似 圖譜信息不符合一般常理 試驗數(shù)據(jù)與圖譜不對應(yīng) 40 41 42 43 44 45 4 圖譜的規(guī)范性不符合要求 圖譜的排列次序不整齊 未建立與資料一一對應(yīng)的關(guān)系 缺少標(biāo)題 不清楚每張圖譜的實際內(nèi)容 缺少必要信息 禿頭 圖譜 對于進樣時間 打印時間等沒有體現(xiàn) 部分信息采用非統(tǒng)一術(shù)語 難以理解和評價 46 建議 1 根據(jù)研究資料中各項研究內(nèi)容的先后順序 將圖譜與資料順序接合 應(yīng)盡可能將資料與圖譜裝訂在一起 以防兩者分離 難以對應(yīng) 2 對每一圖譜標(biāo)出必要而清晰的標(biāo)題 務(wù)求理解上不會出現(xiàn)誤判 而不是僅以 圖一 有關(guān)物質(zhì)圖譜一 穩(wěn)定性圖譜一 等方式列出 47 建議 3 對于HPLC GC等具數(shù)字信號處理系統(tǒng)打印的圖譜 應(yīng)標(biāo)明使用的色譜工作站 并保留規(guī)范的色譜工作站固有的色譜圖譜頭信息 包括實驗者 試驗內(nèi)容 進樣時間等 4 圖譜應(yīng)帶有存盤路徑的數(shù)據(jù)文件名 作為原始性 可追溯性的關(guān)鍵信息 文件夾和文件名的命名應(yīng)合理 規(guī)范和便于圖譜的整理查閱 48 建議 5 圖譜應(yīng)標(biāo)明運行時間和進樣時間 并精確到秒 對于軟件本身使用 acquiredtime 作樣時間 試驗時間 等含糊表述的 需說明是否就是進樣時間 6 圖譜中色譜峰參數(shù)應(yīng)有保留時間 保留到小數(shù)點后三位 峰高 峰面積 理論板數(shù) 分離度等 49 建議 7 TLC照片須提供完整 非局部 的正上方拍攝照片原件 原點和溶劑前沿應(yīng)予以標(biāo)明 必要的信息應(yīng)注明