開題報(bào)告(阿司匹林合成工藝研究).doc

阿司匹林合成工藝研究開題報(bào)告院 系：環(huán) 化 系 專 業(yè)： 應(yīng) 用 化 工學(xué) 號(hào)：2012040918姓 名： 史楓鑫1、綜述本課題國(guó)內(nèi)外研究動(dòng)態(tài)，說明選題依據(jù)和意義 在醫(yī)藥市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)日趨激烈、藥品同質(zhì)化程度極高的今天，各制藥企業(yè)和經(jīng)銷商紛紛推出自己的品牌藥品，大力宣傳。隨著藥品的不斷推廣，百姓的用藥觀念也在發(fā)生著變化，不再一味地“跟著廣告走”，用藥心理日趨成熟。人們?cè)絹碓节呄蛴谶x擇療效好、安全性高、品質(zhì)優(yōu)良、價(jià)格合理的藥品。而能夠始終在激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中占有一席之地，被大眾普遍接受，并被長(zhǎng)期使用的藥品已少之又少。但是在眾多的藥品中，阿莫西林卻是銷量一直較好的藥品之一。領(lǐng)跑抗感染藥市場(chǎng)，阿莫西林服用方便，安全性高，療效好，不良反應(yīng)少，價(jià)格能讓百姓接受，所以備受醫(yī)生和患者的青睞。正因?yàn)槿绱?，使阿莫西林擁有很大的市?chǎng)需求，并帶動(dòng)其銷量直線上升，市場(chǎng)占有率連年增長(zhǎng)，這便是阿莫西林平凡中的亮點(diǎn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球阿莫西林無論從原料藥和制劑的產(chǎn)量上，排位在抗生素品種中均數(shù)前列，其原料藥以每年6%的速度遞增，預(yù)計(jì)2005年世界范圍內(nèi)阿莫西林的產(chǎn)量將達(dá)到1.1萬噸。今年初統(tǒng)計(jì)，抗生素占世界抗感染藥物市場(chǎng)的最大份額(約250億-260億美元)，在抗生素類藥中，阿莫西林銷售額獨(dú)占鰲頭，約22.5億美元；奧格門汀(由阿莫西林與克拉維酸鉀組成的復(fù)方青霉素制劑)緊隨其后，約18億美元。因此，僅阿莫西林一個(gè)品種就占世界青霉素類抗生素總銷售額的50%。國(guó)內(nèi)原料藥廠家也不甘落后，該藥的主要生產(chǎn)廠家有華北制藥先泰藥業(yè)、石家莊制藥集團(tuán)、張家口制藥集團(tuán)、哈藥集團(tuán)、山東魯抗集團(tuán)、四川制藥、麗珠合成制藥、聯(lián)邦制藥、山西同領(lǐng)藥業(yè)等10多家企業(yè)。預(yù)計(jì)2003年全國(guó)阿莫西林原料藥產(chǎn)量將突破7000噸。隨著原料藥的國(guó)產(chǎn)化，其制劑產(chǎn)量大幅攀升，反過來又拉動(dòng)原料藥的需求。近一兩年，華北制藥、石藥集團(tuán)、聯(lián)邦制藥、山西同領(lǐng)、哈藥集團(tuán)等企業(yè)先后擴(kuò)產(chǎn)，預(yù)示今后阿莫西林原料藥產(chǎn)量還要增多，將形成供大于求的局面。1.1、引言阿司匹林是一種歷史悠久的解熱鎮(zhèn)痛藥，誕生于1899年3月6日。用于治感冒、發(fā)熱、頭痛、牙痛、關(guān)節(jié)痛、風(fēng)濕病，還能抑制血小板聚集，用于預(yù)防和治療缺血性心臟病、心絞痛、心肺梗塞、腦血栓形成，應(yīng)用于血管形成術(shù)及旁路移植術(shù)也有效。1.2、阿司匹林合成研究進(jìn)展 阿司匹林化學(xué)名為乙酰水楊酸，長(zhǎng)期以來，阿司匹林的生產(chǎn)方法是用水楊酸和乙酸酐反應(yīng)制得成品，一般用酸作催化劑2002年，目前有科研人員在SynLett以及TrahedronLetters等學(xué)術(shù)刊物上撰文提，單質(zhì)碘在酯化反應(yīng)和縮醛反應(yīng)中具有較高的化活性，且反應(yīng)條件溫和。以此為理論基礎(chǔ)，近來，我國(guó)科研人員利用碘為催化劑進(jìn)行阿司匹林合成的研究，并取得了一定成果。2008年5月，原方圓等人在精細(xì)與專用化學(xué)品雜志第10期上發(fā)表了“碘催化合成乙酰水楊酸”的學(xué)術(shù)論文。詳細(xì)闡述了以單質(zhì)碘為催化劑合成阿司匹林的方法：取一定量的水楊酸于容器中，加入一定量的乙酸酐和催化劑碘，加熱并進(jìn)行攪拌。經(jīng)一段時(shí)間后，停止反應(yīng)，緩慢冷卻至室溫。待有結(jié)晶析出后，再用冰水冷卻，直至大量固體析出得產(chǎn)品粗品再經(jīng)精制得成品。文章還總結(jié)該合成反應(yīng)的最佳條件為：水楊酸：乙酸酐：碘的物質(zhì)的量比為l：2：00039，反應(yīng)時(shí)間約為30分鐘，反應(yīng)溫度8085，產(chǎn)品收率達(dá)85.9。文章提到，該催化劑催化效果好，用量小僅為反應(yīng)物總投料量的0.29，酐醇比小，產(chǎn)率高，且后處理簡(jiǎn)單，不污染環(huán)境，該工藝操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)品質(zhì)量好，適于工業(yè)化生產(chǎn)。面對(duì)阿司匹林的一些缺點(diǎn)，從催化劑和合成技術(shù)兩個(gè)方面對(duì)阿司匹林生產(chǎn)工藝的改進(jìn)作簡(jiǎn)要綜述。1.2.1、酸性催化劑固載型雜多酸是近年來研究者熱衷的環(huán)境友好催化劑7謝寶華等利用活性炭負(fù)載的硅鎢酸催化合成了阿司匹林，當(dāng)水楊酸和乙酸酐的摩爾比為1.0 ：1.5，催化劑為水楊酸質(zhì)量的5，71-75 反應(yīng)15 min，阿司匹林產(chǎn)率達(dá)942，回收的催化劑重復(fù)使用5次，產(chǎn)率仍達(dá)888 該法反應(yīng)條件溫和、催化劑用量小、產(chǎn)率高、污染少，頗有工業(yè)開發(fā)前途 。路易斯酸、固體酸、有機(jī)酸、酸性無機(jī)鹽、酸性膨潤(rùn)土、酸性無機(jī)鹽等.1.2.2、堿性化合物催化劑張國(guó)升報(bào)道了氫氧化鉀為催化劑合成阿司匹林,收率為90%23。他認(rèn)為堿性化合物作為催化劑優(yōu)于酸性化合物。酸性化合物為催化劑反應(yīng)溫度均在75以上,較高的溫度和酸性環(huán)境會(huì)導(dǎo)致聚合物乙酰水楊酸酐的生成,乙酰水楊酸酐可以導(dǎo)致人體過敏。以氫氧化鉀為催化劑,反應(yīng)溫度為6065,產(chǎn)品中過敏性物質(zhì)含量減少且產(chǎn)品收率高。強(qiáng)堿、弱堿和弱酸強(qiáng)堿鹽1.3、選題的目的意義我國(guó)有著悠久的中醫(yī)文化及豐富的中醫(yī)藥資源,在防治心腦血管疾病方面也積累了不少的經(jīng)驗(yàn),其中也有人嘗試?yán)弥兴巵頊p少AR 的問題,張妍等11研究了通心絡(luò)來治療AR ,結(jié)果是有效的。我國(guó)還有另外一種傳統(tǒng)中藥復(fù)方丹參滴丸(compound danshen droppingpills ,CDDP) ,它是唯一在世界范圍內(nèi)通過FDA 的治療心血管疾病的中草藥制劑,被國(guó)家列為臨床急救必備藥之一。CDDP 主要由丹參、三七、冰片組成。其起效快、副作用小及生物利用度高。經(jīng)藥理、藥效學(xué)的多項(xiàng)研究證實(shí),CDDP 具有擴(kuò)張冠脈動(dòng)脈血管、增加冠狀動(dòng)脈血流量、防治心肌缺血和抗血小板聚集等功能。其對(duì)血小板的作用為降低血漿顆粒膜蛋白2140 水平,抑制血小板活化。張敏州等12歸納了22 篇關(guān)于CDDP 治療穩(wěn)定型心絞痛的文獻(xiàn)顯示:CDDP 在減少心絞痛發(fā)作和改善缺血性心電圖方面作用明顯。2、研究的基本內(nèi)容2.1固定水楊酸、無水乙酸鈉和乙酸酐的比例，反應(yīng)溫度為80。改變反應(yīng)時(shí)間為5、8、10min，研究不同反應(yīng)時(shí)間對(duì)阿司匹林收率的影響。2.2固定水楊酸、無水乙酸鈉和乙酸酐的比例，反應(yīng)時(shí)間為8min。改變反應(yīng)溫度70、80、90，研究不同反應(yīng)溫度對(duì)阿司匹林收率的影響。3、擬解決的主要問題-預(yù)期效果乙酸鈉作為催化劑成本低廉、開發(fā)環(huán)境友好、適于工業(yè)化生產(chǎn)，因此，本課題擬以乙酸鈉為催化劑研究反應(yīng)時(shí)間和反應(yīng)溫度對(duì)阿司匹林產(chǎn)率的影響，以圖得到適合工業(yè)化生產(chǎn)的工藝。4、研究方法、步驟4.1、反應(yīng)原理水楊酸分子中含羥基（OH）、羧基（COOH），具有雙官能團(tuán)。本實(shí)驗(yàn)采用以強(qiáng)酸為硫酸為催化劑，以乙酐為乙酰化試劑，與水楊酸的酚羥基發(fā)生?；饔眯纬甚?。反應(yīng)如下：M=138.12 M=102.09 M=180.15引入?；脑噭┙絮；噭Ｓ玫囊阴；噭┯幸阴Ｂ取⒁音?、冰乙酸。本實(shí)驗(yàn)選用經(jīng)濟(jì)合理而反應(yīng)較快的乙酐作?；瘎?。制備的粗產(chǎn)品不純，除上面兩副產(chǎn)品外，可能還有沒有反應(yīng)的水楊酸等雜質(zhì)。本實(shí)驗(yàn)用FeCl3檢查產(chǎn)品的純度。雜質(zhì)中有未反應(yīng)完酚羥基，遇FeCl3呈紫藍(lán)色。如果在產(chǎn)品中加入一定量的FeCl3，無顏色變化，則認(rèn)為純度基本達(dá)到要求。4.2、實(shí)驗(yàn)步驟乙酰水楊酸制備1、稱取水楊酸1.98g于錐形瓶（150mL）；在通風(fēng)條件下用吸量管取乙酸酐3mL，加入錐形瓶，滴入5滴濃流酸，(濃硫酸用量要控制（V0.2mL）,附乙酰水楊酸分解126-135，水楊酸與乙酐混合后沒有及時(shí)加硫酸并加熱，會(huì)發(fā)生較多副反應(yīng))搖動(dòng)使固體全部溶解，蓋上帶玻璃管的膠塞，在事先預(yù)熱的水浴中加熱約10-15min2水浴裝置：500mL燒杯中加100mL水、沸石，用溫度計(jì)控制85-90。取出錐形瓶，將液體轉(zhuǎn)移至250mL燒杯并冷卻至室溫（可能會(huì)沒有晶析出）。加入50mL水，同時(shí)劇烈攪拌(攪拌要激烈，否則會(huì)析出塊狀物體，影響后續(xù)實(shí)驗(yàn)),冰水中冷卻10min，晶體完全。2、抽濾。冷水洗滌幾次，盡量抽干，固體轉(zhuǎn)移至表面皿，風(fēng)干.3、乙酰水楊酸提純，粗產(chǎn)品置于100mL燒杯中緩慢加入飽和NaHCO3溶液，產(chǎn)生大量氣體，固體大部分溶解。共加入約5mL 飽和NaHCO3(aq)攪拌至無氣體產(chǎn)生。用干凈的抽濾瓶抽濾，用5-10mL水洗（可先轉(zhuǎn)移溶液，后洗）。將濾液和洗滌液合并并轉(zhuǎn)移至100mL燒杯中，緩緩加入15mL 4mol/L的鹽酸(加入鹽酸要滴加，加入過快會(huì)導(dǎo)致析出過大的晶粒影響干燥)。邊加邊攪拌，有大量氣泡產(chǎn)生。用冰水冷卻10min后抽濾，2-3mL冷水洗滌幾次，抽干。干燥(烘箱55min)。稱量（產(chǎn)品秤量理論：2.58g）。4、產(chǎn)品純度檢驗(yàn)：取幾粒結(jié)晶，加5mL水，加少量乙醇增加其解度，滴加1%FeCl3溶液。檢驗(yàn)純度雜質(zhì)的含量是=所得產(chǎn)物的總質(zhì)量產(chǎn)品的理論值4.3、實(shí)驗(yàn)注意事項(xiàng)1、實(shí)驗(yàn)在通風(fēng)櫥中進(jìn)行，因?yàn)橐宜狒哂袕?qiáng)烈刺激性，并注意不要粘在皮膚上。2、儀器要全部干燥，藥品也要實(shí)現(xiàn)經(jīng)干燥處理。3、醋酐要使用新蒸餾的，收集139140的餾分。長(zhǎng)時(shí)間放置的乙酸酐遇空氣中的水，容易分解成乙酸。4、要按照書上的順序加樣。否則，如果先加水楊酸和濃硫酸，水楊酸就會(huì)被氧化。5、水楊酸和乙酸酐最好的比例為1：2或1：36、本實(shí)驗(yàn)中要注意控制好溫度(8590),否則溫度過高將增加副產(chǎn)物的生成，如水楊酰水楊酸、乙酰水楊酰水楊酸、乙酰水楊酸酐等。7、將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移到水中時(shí)，要充分?jǐn)嚢?，將大的固體顆粒攪碎，以防重結(jié)晶時(shí)不易溶解。5、所需實(shí)驗(yàn)儀器及藥品5.1、儀器：150mL錐形瓶，5mL吸量管（干燥，附洗耳球），100mL、250mL、500mL燒杯各一只，加熱器，橡膠塞，溫度計(jì)，玻棒，布氏漏斗，表面皿， 50mL量筒，烘箱5.2、藥品：水楊酸2.00g(0.015mol)，乙酸酐5mL(0.053mol)，NaHCO3(aq)，4mol/L鹽酸，濃流酸，冰塊，95%乙醇，蒸餾水，1%FeCl3 。6、參考文獻(xiàn)期刊類 李慧敏, 董麗 阿司匹林的合成工藝研究進(jìn)展 中國(guó)石油和化工標(biāo)準(zhǔn)與質(zhì)量 2012年15期2.專著類 【格式】序號(hào)作者.書名M.出版地：出版社，出版年份：起止頁碼. 【舉例】4 葛家澍，林志軍.現(xiàn)代西方財(cái)務(wù)會(huì)計(jì)理論M.廈門：廈門大學(xué)出版社，2001：42. 5 Gill, R. 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