細胞自噬的機理與研究.doc

細胞自噬的機理與研究自噬（autophagy）一詞來自希臘單詞auto-，意思是“自己的”，以及phagein，意思是“吃”。所以，細胞自噬的意思就是“吃掉自己”。當細胞質(zhì)中的蛋白質(zhì)、脂肪分子形成一片一片的雙層膜結(jié)構(gòu)，自噬過程就開始了。膜結(jié)構(gòu)會自動卷曲，形成一個具有開口的小球，把周圍的細胞質(zhì)“吞”進去。此后，小球的開口逐漸封閉，成為自噬體，并向溶酶體靠攏，與之融合，把包裹著的分子倒入溶酶體的“消化液”中。經(jīng)過消化，尚可利用的分子碎片將被送回細胞質(zhì)，循環(huán)利用。很多細胞活動都在細胞質(zhì)中進行，由于生理生化反應(yīng)多而復(fù)雜，經(jīng)常產(chǎn)生大量殘渣，致使細胞活動受到影響甚至停滯，在這種情況下，自噬作用就非常重要：將淤積在細胞質(zhì)中的蛋白質(zhì)等代謝殘渣清除掉，恢復(fù)正常的細胞活動。清理細胞質(zhì)能讓細胞重獲新生，對于神經(jīng)細胞這類不可替換的細胞來說，這個過程尤為重要。細胞生物學家還發(fā)現(xiàn)，自噬作用還能抵御病毒和細菌的侵襲。任何躲過細胞外免疫系統(tǒng)，通過細胞膜進入細胞質(zhì)的異物或微生物，都可能成為自噬系統(tǒng)的攻擊目標。當細胞缺乏養(yǎng)分時，它們也會分解自己的一部分，維持基本的生理活動。不論細胞的養(yǎng)分是否充足，自噬體始終處于活躍狀態(tài)，也就是說，它一直在一點一點地吞噬細胞質(zhì)，不斷更新細胞質(zhì)中的各種組分。細胞有時會錯誤地裝配功能性蛋白質(zhì)，使這些蛋白完全喪失功能，造成更嚴重的功能障礙。因此，在出現(xiàn)故障之前，細胞就會把異常蛋白質(zhì)除去正是持續(xù)進行的自噬作用，讓異常蛋白的濃度始終處于較低水平。此外，一旦有細胞器受損，自噬體就會將它們吞掉，送至溶酶體，確保不會發(fā)生非正常細胞凋亡或壞死。不論自噬過程啟動過慢還是過快，或者出現(xiàn)功能障礙，都將導致可怕的后果。數(shù)百萬克羅恩病(Crohns disease，一種炎癥性腸病)患者的患病原因，可能就是因為他們的自噬系統(tǒng)出現(xiàn)缺陷，無法抑制腸道微生物的過度生長；大腦神經(jīng)細胞自噬系統(tǒng)的崩潰，則與阿茲海默癥(Alzheimers disease)和細胞衰老有關(guān)。即使自噬系統(tǒng)運作良好，它仍可能對人體不利。當癌癥病人接受了放療及化療后，自噬系統(tǒng)可能救活奄奄一息的癌細胞，使癌癥無法根治。有時，自噬系統(tǒng)會為了生物體的整體利益，將病變細胞去除，但它偶爾又會熱心過度，去除一些重要細胞，完全不理會這樣做是否符合生物體的整體利益。降解：所有活細胞的核心功能之一20世紀50年代中期，科學家觀察到細胞里的一個新的專門“小隔間”，包含消化蛋白質(zhì)，碳水化合物和脂質(zhì)的酶。這個專門隔間被稱作“溶酶體”，相當于降解細胞成分的工作站。比利時科學家克里斯汀德迪夫（Christian de Duve）在1974年因為溶酶體的發(fā)現(xiàn)，被授予諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。60年代的新觀察表明，溶酶體內(nèi)有時可找到大量細胞內(nèi)部物質(zhì)，乃至整個的細胞器。因此，細胞似乎有將大量的物質(zhì)傳輸進溶酶體的策略。進一步的生化和顯微分析發(fā)現(xiàn)，有一種新型的囊泡負責運輸細胞貨物進入溶酶體進行降解。發(fā)現(xiàn)溶酶體的科學家迪夫，創(chuàng)造了自噬（auotophagy）這個詞來描述這一過程。這種新的囊泡被命名為自噬體。在20世紀70年代和80年代，研究人員集中研究闡明用于降解蛋白質(zhì)的另一個系統(tǒng)，即“蛋白酶體”。在這一研究領(lǐng)域，阿龍切哈諾沃（Aaron Ciechanover），阿夫拉姆赫什科（Avram Hershko）和歐文羅斯（Irwin Rose）因為“泛素介導的蛋白質(zhì)降解的發(fā)現(xiàn)”被授予2004年諾貝爾化學獎。蛋白酶體降解蛋白質(zhì)的效率很高，單個降解蛋白質(zhì)，但這個機制沒有解釋細胞是怎么解決更大的蛋白質(zhì)復(fù)合物以及破舊的細胞器的。自噬過程可以提供這個答案嗎？如果可以的話，其中的機制又是什么樣的呢？一項突破性的實驗大隅良典曾經(jīng)活躍于多個研究領(lǐng)域，但自從1988年建立了自己的實驗室之后，他就主要研究蛋白質(zhì)在液泡中降解的過程了（液泡在酵母中的地位和人體中溶酶體的地位類似）。酵母細胞相對更容易進行研究，因而常被用作人類細胞的模型；尋那些在復(fù)雜細胞通路中發(fā)揮重要作用的基因時，酵母特別有用。但大隅面臨著一個重大挑戰(zhàn)：酵母細胞很小，在顯微鏡下不容易看清它的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，因此他起初都無法確定自噬現(xiàn)象是否也會發(fā)生在酵母細胞中。大隅推論，如果他能在自噬行為發(fā)生的時候阻斷液泡中蛋白質(zhì)分解的過程，那么自噬體將在液泡中累積，從而在顯微鏡下可見。因此，他培育出因突變而缺乏液泡降解酶的酵母細胞，并通過使細胞饑餓激發(fā)自噬。實驗結(jié)果非常驚人，幾個小時內(nèi)，液泡中就充滿了細小的、未被降解的囊泡，這些囊泡就是自噬體。大隅的實驗證明酵母細胞中也存在自噬現(xiàn)象，然而更重要的是，他發(fā)現(xiàn)了一種方法，能夠識別和鑒定涉及這些過程的關(guān)鍵基因。這是一項重大的突破，大隅在1992年發(fā)表了實驗結(jié)果。發(fā)現(xiàn)自噬基因大隅良典接著利用了他改造過的酵母菌株在這些酵母挨餓時，它們的自噬體會積累起來。如果對自噬過程重要的基因被失活，那么自噬體積累就理應(yīng)不會發(fā)生。大隅良典將酵母細胞暴露在一種能隨機在多個基因里引起突變的藥物中，然后誘導自噬過程。他的策略奏效了！在他發(fā)現(xiàn)酵母自噬一年內(nèi)，大隅良典就鑒定出了第一批對自噬至關(guān)重要的基因。在接下來的眾多巧妙研究中，他對這些基因所編碼的蛋白質(zhì)的功能進行了研究。結(jié)果顯示，自噬過程是由大量蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)復(fù)合物所控制的。每種蛋白質(zhì)負責調(diào)控自噬體啟動與形成的不同階段。1997年后，大隅良典教授的團隊成功克隆出了ATG1基因（即autophagy related gene）。隨后，陸續(xù)又有30多個ATG基因被科學家找到。自此，科學界對細胞自噬的生物學分子機制才開始有了較為清晰和深入的認識。 自噬我們細胞中至關(guān)重要的機制在識別出酵母自噬的機制之后，依然還有一個關(guān)鍵問題。其他的生物里有沒有對應(yīng)的機制來控制自噬過程呢？很快人們發(fā)現(xiàn)，我們細胞里也有幾乎一樣的機制在運行?，F(xiàn)在我們有了探索人體內(nèi)細胞自噬所必需的研究工具。在大隅良典發(fā)現(xiàn)細胞自噬的關(guān)鍵機制之后，研究局面豁然開朗，相關(guān)論文發(fā)表量驟然上升。由于大隅良典和緊隨他步伐的研究者的工作，我們現(xiàn)在知道細胞自噬控制著許多重要的生理功能，涉及到細胞部件的降解和回收利用。細胞自噬能快速提供燃料供應(yīng)能量，或者提供材料來更新細胞部件，因此在細胞面對饑餓和其它種類的應(yīng)激時，它發(fā)揮著不可或缺的作用。在遭受感染之后，細胞自噬能消滅入侵的細胞內(nèi)細菌活病毒。自噬對胚胎發(fā)育和細胞分化也有貢獻。細胞還能利用自噬來消滅受損的蛋白質(zhì)和細胞器，這個質(zhì)檢過程對于抵抗衰老帶來的負面影響有舉足輕重的意義。遭到擾亂的自噬過程與帕金森氏病、2型糖尿病和老年人體內(nèi)其他疾病都有所關(guān)聯(lián)。自噬基因的突變可以導致遺傳病，自噬機