阿倫磷酸鈉Microsoft Word 文檔.doc

中日友好醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 周惠瓊寫在課前的話在系列講座中,已經(jīng)向大家介紹了骨質(zhì)疏松的一些治療方法，如基礎(chǔ)治療中維生素D和鈣劑的補(bǔ)充。本課程將要向大家講解骨質(zhì)疏松治療中抗骨吸收的藥物。由于抗骨吸收藥物治療內(nèi)容較多，將其分為兩部分，本課程為第一部分，主要介紹雙膦酸鹽，以及最常用的藥物阿侖膦酸鈉在臨床中的應(yīng)用。一、骨質(zhì)疏松（一）、定義 骨質(zhì)疏松癥是骨強(qiáng)度下降導(dǎo)致骨折危險(xiǎn)性升高的一種骨骼疾病。骨強(qiáng)度主要由骨密度和骨質(zhì)量體現(xiàn)。因此在選擇治療骨質(zhì)疏松的藥物時(shí)，要考慮兩個(gè)問題：藥物能否提升骨強(qiáng)度；能否降低骨折的危險(xiǎn)。 下圖為兩組電鏡相片。左邊為正常的椎體，結(jié)構(gòu)致密、錯(cuò)落有致。右邊為骨質(zhì)疏松的圖片，與左邊的相比較，發(fā)現(xiàn)其骨小梁細(xì)且稀疏，有些骨小梁已斷裂或消失，這種骨骼對(duì)抗外界的能力較差，容易引起骨折。 （二）、骨質(zhì)疏松癥的防治策略 在前面的講座中已介紹過由于骨吸收增多、骨形成下降，二者平衡失調(diào)，從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松發(fā)生。因此治療的策略即逆轉(zhuǎn)平衡失調(diào)狀態(tài)，抑制骨吸收、刺激骨形成，使這兩個(gè)過程達(dá)到新的平衡。 （三）、骨質(zhì)疏松癥的最終治療目標(biāo) 骨質(zhì)疏松最嚴(yán)重的并發(fā)癥為骨折，因此治療骨質(zhì)疏松的目的為預(yù)防骨折的發(fā)生。預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松是不同程度的?；颊咭延泄敲芏认陆档珱]有骨折的情況下，可采取一些預(yù)防措施，例如適當(dāng)?shù)难a(bǔ)鈣、補(bǔ)維生素 D、 定期的監(jiān)測(cè)骨密度等。而當(dāng)患者發(fā)生第一次骨折后，要給予更積極的治療，此時(shí)稱之為干預(yù)，除了給一些必要的維生素 D 和鈣劑等以外，還要加給一些抗骨質(zhì)疏松的藥物，目的是預(yù)防以后的生活中再次骨折。 （四）、防治骨質(zhì)疏松藥物 抗骨質(zhì)疏松的藥物很多,從作用講可以分為三大類：基礎(chǔ)藥、抑制骨吸收的藥物、促進(jìn)骨形成的藥物。 最常用的是基礎(chǔ)的用藥，包括鈣劑、維生素 D、 維生素 K 等。另外的兩大類，在臨床中用得最多的是抑制骨吸收的藥物,主要包括四大類:雙膦酸鹽、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（ SERMS ）、降鈣素以及雌激素。本系列課程主要講解這四類藥物，本文主要介紹雙膦酸鹽。二、雙膦酸鹽 （一）、雙膦酸鹽的分類 雙膦酸鹽這幾年中有了很大發(fā)展，分為三代藥物。第一代包括依替膦酸鈉和氯膦酸鈉，第一代藥物的出現(xiàn)是治療骨質(zhì)疏松的里程碑，給骨質(zhì)疏松的患者帶來了很多好處，但第一代藥物有較多的副作用，且用量較大，容易引起過度的骨礦化，因此現(xiàn)在第一代雙膦酸鹽在臨床中已很少應(yīng)用?，F(xiàn)在運(yùn)用的較多的是第二代和第三代藥物。第二代包括帕米膦酸鈉、阿侖膦酸鈉以及替魯膦酸鈉。第三代包括利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉、羥乙膦酸鈉及唑來膦酸鈉。在所有的雙膦酸鹽當(dāng)中，運(yùn)用的最廣泛的為第二代的含氮雙膦酸鹽，即阿侖膦酸鈉。治療骨質(zhì)疏松的藥物在臨床中通過哪些指標(biāo)去觀察其療效？（二）、治療骨質(zhì)疏松的觀察指標(biāo) 骨質(zhì)疏松最容易導(dǎo)致的是骨折，骨折和骨密度又有密切的關(guān)系，因此在臨床中，主要通過以下三方面監(jiān)測(cè)骨質(zhì)疏松治療藥物的療效：骨密度、骨轉(zhuǎn)換率以及骨折的發(fā)生率。 大量的研究發(fā)現(xiàn)，骨密度和骨折的發(fā)生有非常密切的關(guān)系，當(dāng)骨密度低時(shí)骨折的發(fā)生率升高。如左圖所示，T 值小于負(fù)2.5的患者，即臨床上診斷為骨質(zhì)疏松的患者，骨折發(fā)生率最高，可達(dá)每年1千人中16.4發(fā)生骨折。對(duì)于骨量下降，即 T 值在負(fù)2.5到負(fù)1之間，這些患者骨折的風(fēng)險(xiǎn)比骨質(zhì)疏松的患者稍微下降。正常人，即骨密度 T 值大于負(fù)1，骨折的發(fā)生率更低。因此，若抗骨質(zhì)疏松的藥物能提升骨密度，就有可能使患者骨折的風(fēng)險(xiǎn)下降。 絕經(jīng)后婦女的骨密度每降低一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，骨折的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)升高。如下圖左所示，髖部的骨密度每下降一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，骨折的風(fēng)險(xiǎn)提高2.6倍；椎體每下降一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，骨折的風(fēng)險(xiǎn)提高2.3倍。因此在治療中會(huì)強(qiáng)調(diào)骨密度。 下圖右所示的抗骨質(zhì)疏松藥物通過提高骨密度達(dá)到骨折風(fēng)險(xiǎn)下降的目的。當(dāng)骨密度從0.7到0.8時(shí)，骨折的危險(xiǎn)性相對(duì)下降。 （三）、雙膦酸鹽的結(jié)構(gòu) 雙膦酸鹽是焦磷酸鹽的類似物，但它和焦磷酸鹽不同，因?yàn)殡p膦酸鹽中 PCP 基團(tuán)取代了焦磷酸鹽中的 POP ，取代發(fā)生后，可導(dǎo)致雙膦酸鹽不像焦磷酸鹽那樣容易被焦磷酸酶水解，使雙膦酸鹽在體內(nèi)能夠存留較長時(shí)間，有足夠的時(shí)間沉積到骨骼當(dāng)中，起到抗骨質(zhì)疏松的療效。 （四）、雙膦酸鹽的作用機(jī)理 雙膦酸鹽的作用機(jī)理具體如上圖所示。當(dāng)雙膦酸鹽被體內(nèi)吸收后，可和骨骼中的羥基磷灰石結(jié)晶結(jié)合；結(jié)合后募集到骨吸收的局部，釋放到破骨細(xì)胞的周邊，局部達(dá)到濃聚的效果。結(jié)合物可減少破骨細(xì)胞的乳酸生成、使溶酶體酶釋放減少、減少前列腺素和蛋白質(zhì)的生成、使破骨細(xì)胞細(xì)胞膜的通透性增加，從而抑制破骨細(xì)胞的活性。另外結(jié)合物還可作用于前破骨細(xì)胞系統(tǒng)，使破骨細(xì)胞的募集減少、凋亡增加，從而使破骨細(xì)胞的數(shù)量減少。所以我們說雙膦酸鹽可以通過使破骨細(xì)胞的活性下降，數(shù)量減少，而達(dá)到使破骨細(xì)胞的破骨的能力下降，使骨吸收下降。因此，雙膦酸鹽主要是通過抑制破骨細(xì)胞的活性、減少破骨細(xì)胞的數(shù)量，使破骨細(xì)胞功能下降，實(shí)現(xiàn)骨吸收下降，進(jìn)行骨質(zhì)疏松的治療。 還可從組織水平、細(xì)胞水平和分子水平對(duì)雙膦酸鹽的作用機(jī)理作進(jìn)一步的理解。 1、組織水平 雙膦酸鹽能夠降低骨轉(zhuǎn)換。而降低骨轉(zhuǎn)換意味著可升高骨密度，增加骨礦的含量。 2、細(xì)胞水平 在體內(nèi)，雙膦酸鹽能沉積在骨吸收表面，被破骨細(xì)胞攝取后，可抑制破骨細(xì)胞 ruffled 緣的形成。 ruffled 緣是破骨細(xì)胞活化時(shí)形成的結(jié)構(gòu)。當(dāng)破骨細(xì)胞形成 ruffled 緣后，破骨細(xì)胞進(jìn)入活化狀態(tài)，能夠起到骨吸收作用。阿侖膦酸鈉可抑制 ruffled 緣的形成，使破骨細(xì)胞不被活化。 3、分子水平： 分子水平雙膦酸鹽可抑制膽固醇生成生物合成通道上的法呢酯雙膦酸鹽合成酶，通過此作用，使破骨細(xì)胞凋亡、數(shù)量下降。 （五）、阿侖膦酸鈉的治療效果 大部分抗骨質(zhì)疏松的藥物都是通過提升骨密度達(dá)到降低骨折的危險(xiǎn)性。下面列出的藥物均有這方面的作用，但不同的藥物提升骨密度的程度不一樣，從這幾類中可見阿侖膦酸鈉提升骨密度效果最好，也可進(jìn)一步說明它治療骨質(zhì)疏松的療效比較好。 1、骨轉(zhuǎn)換率 骨質(zhì)疏松是慢性病，治療骨質(zhì)疏松要考慮長期用藥。因此長期使用藥物，其療效能否保持，為重要因素。阿侖膦酸鈉有10年的臨床研究，在10年使用當(dāng)中，它都可使骨轉(zhuǎn)換保持到正常水平。下兩圖為絕經(jīng)的婦女使用阿侖膦酸鈉后骨轉(zhuǎn)換的狀態(tài)。左圖表示骨吸收狀態(tài)，檢測(cè)骨吸收的指標(biāo)尿中的 NTS ，可見在使用阿侖膦酸鈉后，可快速的下降尿中的 NTS ，在以后的10年當(dāng)中，也都維持到絕經(jīng)前的正常的水平。右圖是骨形成的狀態(tài)，檢測(cè)骨形成的代謝指標(biāo)骨堿性磷酸酶，可見使用阿侖膦酸鈉后，骨形成的指標(biāo)也下降，而且在以后的10年中，都維持較低的穩(wěn)定水平。因此阿侖膦酸鈉治療骨質(zhì)疏松可長期使患者保持骨轉(zhuǎn)換在較低的水平，而骨轉(zhuǎn)換在較低的水平，就意味著骨吸收的程度有所下降。 阿侖膦酸鈉能使患者的骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)下降，下圖同樣介紹了這一信息。對(duì)于大部分患者，治療兩年后，尿中的 NTS 都會(huì)維持在絕經(jīng)前的水平，即下圖中兩紅線之間的水平。使用阿侖膦酸鈉兩年后，可使患者的骨轉(zhuǎn)換都維持在絕經(jīng)前的狀態(tài)。 2、骨密度 抗骨質(zhì)疏松不是就要降低患者的骨轉(zhuǎn)換，最終目的要提高骨密度，降低骨折的風(fēng)險(xiǎn)。阿侖膦酸鈉有助于提高患者的骨密度。下圖所示為阿侖膦酸鈉對(duì)腰椎骨密度的影響，僅一年的臨床觀察，發(fā)現(xiàn)使用了阿侖膦酸鈉患者的腰椎 BMD 比安慰劑組明顯升高，而這種升高，在使用3個(gè)月后就體現(xiàn)出來。 下圖為絕經(jīng)后女性患者用阿侖膦酸鈉治療10年的腰椎骨密度情況，從紅色的這條線上看出，到第10年，患者骨密度比基礎(chǔ)值增加13.7%，治療效果非?？捎^。 到目前為止，臨床上有很多的研究都支持“阿侖膦酸鈉對(duì)骨密度有很好的保護(hù)作用”這一理論。下圖代表一薈萃分析，發(fā)現(xiàn)所有的研究結(jié)果表明，使用阿侖膦酸鈉后，骨密度的提升都落在了中間直線的右端，說明骨密度是升高的。因此，從這張圖可更加堅(jiān)信，阿侖膦酸鈉對(duì)椎體的骨密度有非常好的保護(hù)作用。 下兩圖為國內(nèi)的一些研究，針對(duì)絕經(jīng)后女性。下圖左顯示阿侖膦酸鈉可對(duì)腰椎的骨密度有提升作用，使用阿侖膦酸鈉一年后，腰椎的骨密度升高6.3%。下圖右顯示股骨頸的骨密度變化，比腰椎的骨密度效果稍微差一些，但在使用一年后，也能達(dá)到1.6%的提升。 腰椎骨密度圖 股骨頸骨密度圖 3、骨折的發(fā)生率 阿侖膦酸鈉是否可降低絕經(jīng)婦女骨質(zhì)疏松患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)？下表顯示問題的答案是肯定的，而且在多部位都有降低骨折風(fēng)險(xiǎn)的療效。柱形圖第一列是有關(guān)影像學(xué)的椎骨骨折，有時(shí)也稱之為亞臨床型骨折，這些患者沒有臨床的骨折表現(xiàn)，可以活動(dòng)、但沒有疼痛的表現(xiàn)，但通過影像學(xué)檢查后，發(fā)現(xiàn)椎體有骨折，例如壓縮性骨折、楔形骨折等，阿侖膦酸鈉可以降低這類骨折的風(fēng)險(xiǎn)，達(dá)到48%。第二列是影像學(xué)多發(fā)的椎體骨折，即不止一處的骨折，阿侖膦酸鈉同樣可以降低其風(fēng)險(xiǎn)，達(dá)到87%。此外對(duì)于臨床的椎體骨折、非椎體骨折、髖骨骨折、腕骨骨折等，阿侖膦酸鈉均可以降低其風(fēng)險(xiǎn)，治療骨質(zhì)疏松的療效獲得肯定。 下圖左為阿侖膦酸鈉對(duì)椎體骨折的薈萃分析，可見大部分研究結(jié)果都落在重線1的左側(cè)，即服藥后骨折的風(fēng)險(xiǎn)下降。對(duì)于非椎體骨折，阿侖膦酸鈉也同樣有療效，下圖右顯示幾乎大部分的研究結(jié)果也落在了直線1的左側(cè)，說明它也可以降低非椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)。 阿侖膦酸鈉是否可用于治療糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松？其療效如何？三、阿倫膦酸鈉與糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松（ GIOP) 下面介紹阿侖膦酸鈉與糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松的治療情況?，F(xiàn)在臨床中糖皮質(zhì)激素應(yīng)用非常廣泛，特別是自身免疫性疾病、哮喘的患者等，都要長期的應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。而糖皮質(zhì)激素最常見的一個(gè)副作用就是導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，這也受到了人們的日益重視。 （一）、阿侖膦酸鈉治療糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松的療效 1、降低骨轉(zhuǎn)換 下圖為阿侖膦酸鈉治療GIOP的骨轉(zhuǎn)換情況。左圖顯示的是骨破壞指標(biāo) NTS的變化，可見阿侖膦酸鈉能夠降低 GIOP 患者血中的 NTS 的數(shù)值，從第一個(gè)月開始，NTS明顯下降，以后持續(xù)2年，可使患者的 NTS 維持在較低的水平，降低骨破壞。右圖是骨堿性磷酸酶數(shù)值的顯示，可見骨堿性磷酸酶也是持續(xù)下降，在以后的2年維持較低的水平。綜合這2個(gè)結(jié)果，阿侖膦酸鈉既可以降低骨吸收，也可以降低骨形成，即它可以降低骨轉(zhuǎn)換。 2、提高骨密度 降低骨轉(zhuǎn)換能否達(dá)到提到骨密度的目的？通過實(shí)驗(yàn)表明，阿侖膦酸鈉可提高腰椎和全髖的骨密度。左圖是腰椎的情況，阿侖膦酸鈉不同的劑量都比安慰劑組的骨密度值要提升，平均值也比安慰劑組的骨密度值高。右圖是全髖 BMD 的結(jié)果，同樣可見不同的劑量的阿侖膦酸鈉，都可提高全髖的骨密度值，比安慰劑組有明顯的升高。 3、降低骨折風(fēng)險(xiǎn) 從研究來看，阿侖膦酸鈉確實(shí)可以達(dá)到降低骨折風(fēng)險(xiǎn)的療效。下圖左顯示，阿侖膦酸鈉和安慰劑比較，椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)下降38%。在研究中，又把絕經(jīng)后、有椎體骨折的患者分離出來單獨(dú)比較，發(fā)現(xiàn)阿侖膦酸鈉治療糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松對(duì)于絕經(jīng)后女性的效果更加好。從右側(cè)圖可見阿侖膦酸鈉組比安慰劑組的椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)下降高達(dá)66%。 綜上，阿侖膦酸鈉治療 GIOP 可降低骨轉(zhuǎn)換，從而提高骨密度，而且有效的降低骨折的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是對(duì)于絕經(jīng)后的女性，它的療效更加肯定。 （二）、阿侖膦酸鈉治療糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松的地位 在糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松的診療指南中，強(qiáng)調(diào)了阿侖膦酸鈉的使用。指南中的一線用藥推薦用雙膦酸鹽，雙膦酸鹽中，阿侖膦酸鈉為首選。只有當(dāng)患者不能使用雙膦酸鹽藥物，或是療效不好的情況下，可考慮降鈣素、雌激素和甲狀旁腺素等其他藥物。今年最新的美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)的指南對(duì)于 GIOP 的建議，也同樣肯定阿侖膦酸鈉的療效。今年最新的 GIOP 的指南把患者人群分為三個(gè)不同的風(fēng)險(xiǎn)，低風(fēng)險(xiǎn)、中度風(fēng)險(xiǎn)和高度風(fēng)險(xiǎn)，無論哪一類人群，都推薦阿侖膦酸鈉為一線用藥，進(jìn)一步肯定了阿侖膦酸鈉對(duì)治療骨質(zhì)疏松的療效。 治療糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松的首選藥物為（ ）窗體頂端A. 甲狀旁腺素B. 阿侖膦酸鈉C. 降鈣素D. 雌激素窗體底端A. 甲狀旁腺素B. 阿侖膦酸鈉C. 降鈣素D. 雌激素正確答案：B解析：在糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松的診療指南中，一線用藥推薦用雙膦酸鹽，雙膦酸鹽中，阿侖膦酸鈉為首選。只有當(dāng)患者不能使用雙膦酸鹽藥物，或是療效不好的情況下，可考慮降鈣素、雌激素和甲狀旁腺素等其他藥物。四、雙膦酸鹽在風(fēng)濕病中的應(yīng)用 在臨床中，很多風(fēng)濕病患者容易發(fā)生骨質(zhì)疏松，由多方面原因引起，包括風(fēng)濕病本身容易發(fā)生骨質(zhì)疏松；風(fēng)濕病的患者長期運(yùn)用抗風(fēng)濕病的藥物；長期的激素應(yīng)用；以及患者的戶外活動(dòng)減少；飲食方面對(duì)骨質(zhì)疏松不夠重視等等，這些都導(dǎo)致風(fēng)濕病患者容易罹患骨質(zhì)疏松。阿侖膦酸鈉作為雙膦酸鹽的代表藥，在這個(gè)領(lǐng)域當(dāng)中，它的療效如何？下面的研究觀察了阿侖膦酸鈉治療類風(fēng)濕患者的骨質(zhì)疏松。這群類風(fēng)濕患者同時(shí)應(yīng)用甲氨蝶呤和激素。 從下表中來看阿侖膦酸鈉的療效。將病患分為兩組，第一組用阿侖膦酸鈉加鈣，第二組單純的用鈣。左邊第一組的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)治療6個(gè)月后，所有部位的骨密度都有不同程度的提升，特別L2、L1-4的平均值，骨密度和基線比較有明顯的提升。右側(cè)第二組的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)治療6個(gè)月后，所有部位的骨密度都有不同程度的下降。因此獲得結(jié)論：使用阿侖膦酸鈉，可對(duì)風(fēng)濕病的患者有較好的保護(hù)骨密度的作用。 另外一個(gè)研究也是觀察阿侖膦酸鈉對(duì)類風(fēng)濕的療效，這群患者使用低劑量的激素。在此研究中，也同樣肯定了阿侖膦酸鈉的療效，它能夠保護(hù)他類風(fēng)濕患者的骨密度，而且骨代謝指標(biāo)也有所下降。 因此研究支持阿侖膦酸鈉在風(fēng)濕病中的運(yùn)用，也有一定的療效。五、阿侖膦酸鈉 （一）、阿侖膦酸鈉的適應(yīng)證 目前上市后，阿侖膦酸鈉已經(jīng)增設(shè)了好幾個(gè)適應(yīng)證，主要包括： 1、適用于治療絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥，預(yù)防髖部和脊椎的骨折； 2、治療男性骨質(zhì)疏松以增加骨量； 3、治療糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松。 在國內(nèi)的阿侖膦酸鈉的說明書內(nèi)，只包括了前兩種適應(yīng)證，但在美國阿侖膦酸鈉已經(jīng)可以治療糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松。 （二）、阿侖膦酸鈉的禁忌證 1、 導(dǎo)致食管排空延遲的食管異常，例如狹窄或弛緩不能 阿侖膦酸鈉主要的劑型是口服型，而口服用藥對(duì)食道粘膜以及上消化道的粘膜有一些刺激作用，因此若有導(dǎo)致食管排空延遲的食管異常，如食管狹窄、或不能松馳，這些患者不能用阿侖膦酸鈉治療。 2、 不能站立或坐直至少 30 分鐘者 阿侖膦酸鈉口服后，要求患者站立或坐立，保持上半身的直立至少30分鐘，因此對(duì)于骨質(zhì)疏松患者不能做到站立或坐立30分鐘的，不能運(yùn)用阿侖膦酸鈉。 3、 對(duì)本品任何成份過敏者 對(duì)阿侖膦酸鈉的任何成分過敏的患者不主張使用。 4、低鈣血癥 因?yàn)榘鲮⑺徕c為抗骨吸收的藥物，用后可導(dǎo)致人機(jī)體內(nèi)血鈣運(yùn)用增多