腫瘤內(nèi)科治療進(jìn)展1.ppt

腫瘤內(nèi)科與綜合治療進(jìn)展 胡國清 內(nèi)容簡介 一 腫瘤內(nèi)科治療的發(fā)展和現(xiàn)狀1 腫瘤的發(fā)病情況2 內(nèi)科治療發(fā)展情況3 內(nèi)科治療水平及進(jìn)展?fàn)顩r 二 內(nèi)科與綜合治療的原則和策略1 綜合治療2 細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué) 分四小部分3 劑量強(qiáng)度4 根治性化療5 克服耐藥三 展望 腫瘤內(nèi)科治療的發(fā)展和現(xiàn)狀 腫瘤的發(fā)病情況 癌癥發(fā)病率逐年增加 近10年來更明顯 WHO1998年估計(jì) 新發(fā)病例1000萬 年死于癌癥600 700萬 年預(yù)計(jì)2020年新發(fā)病例1470萬 年 我國 90年代初 新發(fā)病例160萬 年 現(xiàn)有患者300萬 死于癌癥130萬 年 腫瘤內(nèi)科治療的發(fā)展和現(xiàn)狀 腫瘤內(nèi)科治療發(fā)展情況 1946年Gilman和Philips發(fā)表氮芥治療淋巴瘤為開端 1948年MTX 抗葉酸藥 治療白血病有效 1950年MTX成為治療絨癌有效藥物 1956年放線菌素D ACTD 治療腎母細(xì)胞瘤 絨癌有效 1957年合成CTX 5 Fu 腫瘤內(nèi)科治療的發(fā)展和現(xiàn)狀 腫瘤內(nèi)科治療發(fā)展情況 1967年分離出ADM 1971年DDP臨床應(yīng)用 第2 3代鉑類已上市 20世紀(jì)80年代后期NVB PTX 紫杉醇 用于臨床 20世紀(jì)80年代后期開發(fā)出5 HT3和G CSF 使化療的最大障礙 骨髓抑制及嚴(yán)重嘔吐取得突破性進(jìn)展 對(duì)推動(dòng)腫瘤內(nèi)科治療起到重要的作用 腫瘤內(nèi)科治療的發(fā)展和現(xiàn)狀 腫瘤治療的發(fā)展治愈率時(shí)間外科治療放射治療內(nèi)科治療1894乳腺根治術(shù)發(fā)現(xiàn)X線20 1920抗生素250KV移植性動(dòng)物腫瘤1946支持治療氮芥治療淋巴瘤1955根治手術(shù)治愈絨癌33 1957微小轉(zhuǎn)移灶60Co機(jī)1961直線加速器治愈白血病及晚期霍奇金病36 1970切除轉(zhuǎn)移瘤放射增敏輔助化療免疫治療細(xì)胞雜交技術(shù)粒子治療多藥耐藥 腫瘤內(nèi)科治療的發(fā)展和現(xiàn)狀 腫瘤治療的發(fā)展治愈率時(shí)間外科治療放射治療內(nèi)科治療41 1980保守手術(shù)快中子治療生物治療整形手術(shù)應(yīng)用CT設(shè)計(jì)單克隆抗體劑量強(qiáng)度AMBT49 1985與其他治療熱療初次化療方法結(jié)合解決耐藥三維放療生化治療針對(duì)靶系統(tǒng)反義核苷酸制劑1990檢測轉(zhuǎn)移監(jiān)測治療反應(yīng)測定殘存腫瘤 腫瘤內(nèi)科治療的發(fā)展和現(xiàn)狀 美國兒童腫瘤36年間5年生存率的提高1960年1996年所有部位28 70 骨關(guān)節(jié)20 64 神經(jīng)母細(xì)胞瘤25 61 腦和其他神經(jīng)系統(tǒng)35 60 腎母細(xì)胞瘤33 92 Hodgkin病52 92 急性淋巴細(xì)胞白血病4 78 急性粒細(xì)胞白血病3 28 非Hodgkin淋巴瘤18 69 腫瘤內(nèi)科治療的發(fā)展和現(xiàn)狀 內(nèi)科治療的水平 內(nèi)科治療取得根治性療效的腫瘤 治愈率 30 淋巴瘤 睪丸腫瘤 滋養(yǎng)葉細(xì)胞腫瘤 某些兒童腫瘤 急性白血病 術(shù)后應(yīng)用一定程度提高治愈率的腫瘤 乳腺癌 大腸癌 卵巢癌 軟組織肉瘤 可以明顯延長生存期 治愈率 30 的晚期腫瘤 SCLC NSCLC 大腸癌 胃癌 卵巢癌 頭頸部癌 有一定療效但未證明能延長生存期的腫瘤 腎癌 黑色素瘤 前列腺癌 子宮內(nèi)膜癌 腫瘤內(nèi)科治療的發(fā)展和現(xiàn)狀 腫瘤內(nèi)科治療的水平1 可以根治的腫瘤 治愈率 30 滋養(yǎng)葉細(xì)胞腫瘤睪丸腫瘤Burkitt淋巴瘤大細(xì)胞淋巴瘤霍奇金病兒童急性白血病橫紋肌肉瘤神經(jīng)母細(xì)胞瘤腎母細(xì)胞瘤2 可延長生存時(shí)間 治愈率 30 急性粒細(xì)胞白血病成人急性淋巴細(xì)胞白血病小細(xì)胞肺癌胃癌骨肉瘤3 姑息療效乳腺癌膀胱癌前列腺癌子宮內(nèi)膜癌腎癌黑色素瘤頭頸部癌多發(fā)性骨髓瘤慢性粒細(xì)胞白血病慢性淋巴細(xì)胞白血病 腫瘤內(nèi)科治療的發(fā)展和現(xiàn)狀 腫瘤內(nèi)科治療的水平4 綜合治療可提高療效 1 術(shù)后放化療乳腺癌睪丸腫瘤大腸癌軟組織腫瘤 2 先化療后手術(shù)骨肉瘤 各期 乳腺癌 期 肺癌 A期 卵巢癌 3 不能手術(shù)的病人先化療后手術(shù)小細(xì)胞肺癌睪丸腫瘤卵巢癌 4 放化療同時(shí)進(jìn)行 尤文瘤模式 尤文瘤肺癌 5 化療與BRM結(jié)合NHL胃癌子宮頸癌肺癌大腸癌 腫瘤內(nèi)科治療的發(fā)展和現(xiàn)狀 多種腫瘤化療療效進(jìn)展?fàn)顩r 絨癌 輕中度 單用MTX或聯(lián)合ACTD治愈率90 嚴(yán)重病例 60 兒童急淋 CR95 治愈率50 播散性HD MOPP方案CR60 80 治愈率40 50 MOPP ABVD交替使用無病生存率75 NHL CHOP方案無病生存率30 40 M BACOP等方案 無病生存率50 60 Burkitt淋巴瘤 期單用CTX即可治愈 急粒 DNR Ara C方案CR50 腫瘤內(nèi)科治療的發(fā)展和現(xiàn)狀 多種腫瘤化療療效進(jìn)展?fàn)顩r 睪丸癌 VBP方案CR50 70 腎母細(xì)胞瘤 局部手術(shù)和 或放療 ACTD治愈率80 卵巢癌 ADM DDP方案CR40 成骨肉瘤 術(shù)后HD MTX ADM DDP無病生存率50 70 小細(xì)胞肺癌 局限期 CR40 60 乳腺癌 絕經(jīng)前 根治術(shù)后 CMF輔助化療20年總生存率47 單純手術(shù)24 期術(shù)后輔助化療 FAC方案 10年總生存率54 單純手術(shù)33 內(nèi)科與綜合治療原則和策略 一 綜合治療1 綜合治療定義2 綜合治療原則3 綜合治療模式 綜合治療定義 根據(jù)病人身體狀況 腫瘤病理分類侵犯范圍 病期 和發(fā)展趨勢有計(jì)劃 合理應(yīng)用現(xiàn)有治療手段以期較大幅度提高治愈率 改善病人生活質(zhì)量它重視病人身體和疾病兩方面不排斥任何有效方法 綜合治療原則 1 目的要明確 安排順序要符合腫瘤細(xì)胞生物學(xué)規(guī)律2 安排要合理 綜合治療原則 1 目的要明確 安排順序要符合腫瘤細(xì)胞生物學(xué)規(guī)律腫瘤治療失敗的主要原因可有三方面 局部治療不徹底或不成功治療后局部復(fù)發(fā)遠(yuǎn)處播散機(jī)體免疫功能低下 為復(fù)發(fā)創(chuàng)造條件 處理病人應(yīng)首先明確以下三點(diǎn) 1 病人的機(jī)體狀況特別是免疫 骨髓功能并將治療過程歸納為 第一階段盡可能除去腫瘤 第二階段使病人體力各方面得到恢復(fù) 尤其是免疫和骨髓功能 以后視情況再進(jìn)行強(qiáng)化治療 治療后還需不斷提高病人免疫力 2 局限與播散 要抓住主要威脅或首先需解決的問題局限而播散趨向較小的腫瘤 如NSCLC 手術(shù) 放療播散趨向較大的腫瘤 小細(xì)胞肺癌 化療 手術(shù) 放療 3 治療的益處和負(fù)擔(dān) 手術(shù) 放射 化療 生物治療均有一定副作用衡量增加一種治療給病人帶來的得失根治性治療 應(yīng)盡可能保留器官 2 安排要合理 要根據(jù)腫瘤類型 期別 生物學(xué)行為制定合理 有計(jì)劃的綜合治療方案NSCLC局部控制相對(duì)是主要問題 SCLC多數(shù)診斷時(shí)即為播散性 化療為首選 個(gè)體化治療原則 具體病人的預(yù)期壽命病人對(duì)治療的耐受性期望的生存質(zhì)量病人的愿望各種腫瘤的異質(zhì)性根據(jù)以上內(nèi)容科學(xué)設(shè)計(jì)綜合治療方案 生存率與生存質(zhì)量并重原則 病人預(yù)期壽命是否因治療而延長病人生存質(zhì)量是否因治療而改善病人生活依賴性是否因治療而改變綜合治療實(shí)施應(yīng)使病人生命得到延長 生存質(zhì)量提高 綜合治療的模式 放療與化療聯(lián)合理由 相互補(bǔ)充 放療用于局部處理 化療用于全身某些藥物可增加放療敏感性 如5FU DDP HU放療可減少腫瘤細(xì)胞數(shù)量 降低耐藥性化療敏感腫瘤 如惡性淋巴瘤 常在原巨大腫塊部位復(fù)發(fā) 放療可增加細(xì)胞毒作用 方式 先放療后化療 部分乳腺癌先化療后放療 惡性淋巴瘤 小細(xì)胞肺癌放化療同時(shí) 尤文肉瘤 非小細(xì)胞肺癌 頭頸腫瘤交替進(jìn)行 頭頸部腫瘤 手術(shù) 放療 化療聯(lián)合 理由 減少局部復(fù)發(fā)機(jī)會(huì) 術(shù)后放療縮小手術(shù)范圍 增加手術(shù)切除機(jī)會(huì) 術(shù)前放療 如頭頸腫瘤降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 術(shù)后化療提高晚期腫瘤的切除機(jī)會(huì) 術(shù)前化療 方式 術(shù)后放 化療 乳腺癌 睪丸腫瘤 軟組織肉瘤 術(shù)前化療 骨肉瘤 各期 乳腺癌 期 肺癌 A期 小細(xì)胞肺癌 術(shù)前放療 肺鱗癌伴肺不張 肺門縱隔淋巴結(jié)腫大壓迫支氣管 放療使支氣管通暢再手術(shù) 直腸癌等 術(shù)中放療 胰腺癌等消化道腫瘤 癌癥多學(xué)科綜合治療研究趨向 加強(qiáng)細(xì)胞分子生物學(xué)預(yù)測和預(yù)后因素研究采用循證醫(yī)學(xué)研究 臨床隨機(jī)對(duì)照研究方法為基本有效證據(jù)方法療效統(tǒng)計(jì)學(xué)分析強(qiáng)調(diào)多中心合作 樣本量 中位生存期分析等指標(biāo) 并引入了病理學(xué)緩解的概念各學(xué)科自身研究的深化為綜合治療增加了更多選擇 手術(shù) 化療 放療 二 細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué) 現(xiàn)已知細(xì)胞群中經(jīng)常只有部分細(xì)胞處于增殖周期增殖周期又分為G1 S G2 M期S期 對(duì)干擾核酸合成的藥物較敏感M期 對(duì)長春堿類 鬼臼類敏感烷化劑 抗腫瘤抗生素 金屬藥對(duì)整個(gè)周期中細(xì)胞均有殺傷作用 此類藥物稱為周期非特異性藥物 CCNSC 只作用于某一時(shí)期 如S M期 的藥物稱為周期特異性藥物 CCSC G0期對(duì)各類藥物均不敏感 是復(fù)發(fā)根源 化療難題 二 細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué) 兩類藥物特性比較 CCNSC對(duì)癌細(xì)胞的作用較強(qiáng)而快 迅速殺死癌細(xì)胞CCSC作用較弱而慢 需一定時(shí)間才發(fā)揮殺傷作用 CCNSC劑量反應(yīng)曲線接近直線 殺傷力隨劑量增加而增加 劑量增加一倍 殺傷癌細(xì)胞的能力可增加數(shù)倍或數(shù)十倍CCSC劑量反應(yīng)曲線是一條漸進(jìn)線 小劑量時(shí)類似于直線 達(dá)一定劑量后不再上升 出現(xiàn)平坡 CCNSC宜一次推注 CCSC則宜慢滴 肌注或口服 二 細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué) 細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)對(duì)化療具有重要指導(dǎo)意義1 數(shù)量概念 機(jī)體腫瘤細(xì)胞數(shù)少時(shí) 化療效果最好 化療效果與細(xì)胞數(shù)成反比 一定劑量藥物殺死一定比例腫瘤細(xì)胞 治療開始時(shí)一個(gè)病人的瘤細(xì)胞數(shù)可有1010 1012 約10 1000g 能使細(xì)胞數(shù)減少2 3個(gè)對(duì)數(shù)級(jí) 就可達(dá)CR CR時(shí)殘存瘤細(xì)胞數(shù)仍可達(dá)109 1010 1 10g 誘導(dǎo)階段達(dá)CR 只是根治的第一步 繼續(xù)強(qiáng)化治療 使殘存細(xì)胞數(shù)降低到106以下 機(jī)體免疫可消滅數(shù)量十分必要 二 細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué) 2 每個(gè)化療周期長短設(shè)計(jì) 主張應(yīng)包括幾個(gè)細(xì)胞增殖周期 增殖周期短或較短的腫瘤 如絨癌 急淋 Burkitt SCLC 淋巴瘤 睪丸腫瘤 一般6 8周內(nèi)給藥3 4次較合理 一個(gè)增殖周期內(nèi)反復(fù)給藥2 3次 療效明顯增強(qiáng) 周期時(shí)間短 腫瘤化療大量殺傷腫瘤 正常細(xì)胞毒性不大 可達(dá)完全緩解 甚至治愈 增殖周期與正常細(xì)胞相近 治療很難避免毒性 療效也較差 二 細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué) 3 聯(lián)合化療應(yīng)遵循以下原則 選單藥應(yīng)用有效的藥物 應(yīng)包括兩類以上作用機(jī)制不同的藥物 常用CCNSC和CCSC配合 盡量選毒性不相重復(fù)的藥物 提高正常細(xì)胞耐受性 藥物數(shù)量多主張3 4個(gè)最好 太多并不提高療效 序貫用藥較合理CCNSC使G0期細(xì)胞進(jìn)入增殖周期 有利CCSC發(fā)揮作用 CCSC殺滅敏感時(shí)相細(xì)胞的同時(shí) 阻止細(xì)胞從某一時(shí)相進(jìn)入下一時(shí)相 導(dǎo)致細(xì)胞暫時(shí)性蓄積 如VCR阻滯細(xì)胞于M期 二 細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué) 4 給藥途徑與治療時(shí)限CCNSC瞬時(shí)濃度十分重要 迅速與細(xì)胞DNA結(jié)合起作用 CCSC多數(shù)則一定時(shí)間更重要 以抑制 阻斷DNA合成腎母細(xì)胞瘤 手術(shù) 放療后給6周期 療效同12周期乳腺癌 腋窩LN1 3 術(shù)后CMF6療程同12療程HD MOPP或MOPP ABVD交替6 8周期足夠 打破過去輔助化療或鞏固治療需間斷給藥2年的規(guī)范 6周期足夠殺滅敏感腫瘤細(xì)胞 不敏感的再多周期亦無用 三 劑量強(qiáng)度 doseintensity DI 劑量強(qiáng)度 指一定時(shí)間內(nèi)抗腫瘤藥物的劑量 定義為每周藥物按體表面積每平方米的劑量 mg m2 w 而不計(jì)較給藥途徑是由于發(fā)現(xiàn)某些腫瘤療效與化療在單位時(shí)間內(nèi)的劑量相關(guān)得出的 基礎(chǔ)是劑量 反應(yīng)曲線為線性關(guān)系 劑量愈高療效愈大 只見于多數(shù)化療敏感腫瘤 淋巴瘤 睪丸腫瘤 乳腺癌 SCLC 但不敏感腫瘤如大腸癌 NSCLC DI與療效并無線性關(guān)系DI概念也是臨床應(yīng)用高劑量化療的基礎(chǔ) 四 根治性化療 腫瘤細(xì)胞數(shù)與化療的關(guān)系 1個(gè)體細(xì)胞惡變后 經(jīng)30次倍增 需數(shù)月至數(shù)年 細(xì)胞數(shù)達(dá)109可形成直徑為1cm的腫塊 達(dá)臨床可診斷程度 不治療 再倍增10次 細(xì)胞數(shù)1012 腫瘤重達(dá)1Kg 可致死 經(jīng)治療 細(xì)胞被殺滅99 999 即5個(gè)對(duì)數(shù)殺滅 體內(nèi)仍殘存104細(xì)胞 但達(dá)臨床CR 停止治療加有利于腫瘤細(xì)胞生長的條件 繼續(xù)增殖 超過109達(dá)臨床復(fù)發(fā) 四 根治性化療 分2個(gè)階段 誘導(dǎo)緩解化療 取得療效 細(xì)胞數(shù)降至109以下 即CR CR后繼續(xù)鞏固化療 繼續(xù)殺滅腫瘤細(xì)胞直至全部殺滅 達(dá)真正治愈 亦有認(rèn)為 根治性化療大量殺滅瘤細(xì)胞 殘存少量 106以下 可經(jīng)生物治療或自身免疫機(jī)制徹底清除而獲治愈 五 克服耐藥 腫瘤不同時(shí)期 特別是既往有無治療明顯影響療效 發(fā)現(xiàn)多藥耐藥 MDR 現(xiàn)象 多藥耐藥基因 mdr 1 mdr p p 糖蛋白 促使研究 尋找克服耐藥的各種途徑 實(shí)驗(yàn)研究已發(fā)現(xiàn)很多改善耐藥的藥物 臨床取得成功少 新作用機(jī)制藥物