器 官 移 植 - 上海第二醫(yī)科大學(xué).doc

器 官 移 植 器官移植的歷史 1901 發(fā)現(xiàn)ABO血型 (Landsteiner) 1902 建立血管吻合技術(shù) (Carrel) 1952 發(fā)現(xiàn)人類 MHC 基因 (Dausset) 1953 闡明免疫排斥機(jī)制 (Billingham, Brent, Medawar) 1954 人類第一例腎臟移植 (Murray) 1963 人類第一例肝臟移植 (Starzl) 1963 人類第一例肺移植 (Hardy) 1967 人類第一例心臟移植 (Barnard) 1980 首先應(yīng)用環(huán)胞霉素( Cyclosporine) (Calne) 1987 發(fā)明UW液 (University of Winsconsin Solution) (Belzer, Jamieson) 1989 應(yīng)用他克莫司( Tacrolimus ) 1992 世界首例異種移植(狒狒肝臟人) (Starzl)美國(guó)全球移植中心名錄 心臟存活最長(zhǎng)以達(dá)21年 骨髓移植最長(zhǎng)存活22年 腎功能最長(zhǎng)存活33年 肝臟移植困難，但是目前一年存活率85%90% 角膜移植已經(jīng)是眼科的常規(guī)手術(shù)器官移植的概念和分類 移植（Transplantation）是將身體的某一部分（細(xì)胞、組織或器官），通過(guò)手術(shù)或其他途徑移到同一個(gè)體或另一個(gè)體的特定部位，而使其繼續(xù)生活的方法。 被移植的部分稱為移植物（Graft），獻(xiàn)出移植物的個(gè)體稱為供體（Donor）。 典型的器官移植是指實(shí)質(zhì)性器官的移植，包括心、肺、腎、肝、胰腺和小腸等。動(dòng)物原性和人造器官也可以作為被移植對(duì)象。器官移植的分類 自體移植 同一個(gè)體 同質(zhì)移植 供受體間有完全相同的抗 原結(jié)構(gòu) 同種異體移植 供受體屬于同一種族 異種移植 供受體屬于不同種屬移 植 免 疫 移植抗原 主要組織相容性復(fù)合物（MHC）： 人HLA， 鼠H-2，豬 SLA 次要組織相容性抗原： mH 抗原 人類白細(xì)胞抗原 (HLA)HLA I 類抗原（HLA-A, HLA-B, 和 HLA-C） 存在于所有細(xì)胞表面 可以和外來(lái)抗原結(jié)合 可以識(shí)別細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞（ CD8+ T cells） HLA II 類抗原 （HLA-DR, HLA-DP, 和 HLA-DQ） 僅存在于抗原提成細(xì)胞表面（APC），例如 B 淋巴細(xì)胞，巨噬細(xì)胞，樹(shù)突狀細(xì)胞 可以激活 T 輔助細(xì)胞（CD4+ T cells）免疫應(yīng)答過(guò)程抗原識(shí)別 抗原與受體的相互作用 B 細(xì)胞 Ig 受體、T 細(xì)胞受體（TCR）和 抗原提呈細(xì)胞（APC） MHC 抗原抗原識(shí)別途徑 直接途徑：抗原和 B 細(xì)胞 Ig 受體結(jié)合 間接途徑：TCR 和抗原多肽和 MHC 抗原復(fù)合物結(jié)合抗原加工（APC） 內(nèi)源性途徑： 抗原多肽與 MHC I 類分子結(jié)合，在 APC 表面被CD8+ T 細(xì)胞 TCR 識(shí)別 外源性途徑： 抗原肽與 MHC II 類分子結(jié)合被 CD4+ T 細(xì)胞的 TCR 識(shí)別抗原遞呈 間接識(shí)別：供者 MHC 分子和抗原被受者 APC 吞噬、消化降解后，被受者 T 細(xì)胞識(shí)別 直接識(shí)別：供者 APC MHC 分子與抗原組成的復(fù)合物直接被受者 T 細(xì)胞識(shí)別抗原提呈的部位 APC 將抗原信號(hào)帶至區(qū)域淋巴結(jié)，將抗原信息傳遞給 T、B 淋巴細(xì)胞，導(dǎo)致免疫反應(yīng) 抗原信號(hào)傳遞至中樞淋巴系統(tǒng)，將導(dǎo)致免疫系統(tǒng)對(duì)抗原無(wú)反應(yīng)或耐受T 細(xì)胞活化 TCR抗原class II MHC-CD4 抗原sIgM (B 細(xì)胞抗原受體，BCR) CD28CD80 (B7-1) / CD86 (B7-2) CD40CD40L T 細(xì)胞增殖、分化 IL-2 通過(guò)自分泌（autocrine） 或旁分泌（paracrine）途徑利用 IL-2 受體起作用，誘導(dǎo) T 細(xì)胞增殖 其后分泌其它細(xì)胞因子包括 IL-3、4 、5 、6 和- 干擾素，并在IL-2 和IL-4 的影響下，T 細(xì)胞分裂、分化免疫應(yīng)答的效應(yīng) B 細(xì)胞：抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）作用、補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒（CDC）作用 CD8+ T 細(xì)胞：直接和靶細(xì)胞結(jié)合 粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和 NK 細(xì)胞非抗原特異性免疫殺傷 細(xì)胞因子的免疫效應(yīng)功能HLA 配型 血清學(xué)試驗(yàn)（淋巴細(xì)胞細(xì)胞毒試驗(yàn), 微細(xì)胞細(xì)胞毒試驗(yàn)） 混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)（MLR） 免疫耐受的特性 對(duì)一些特定的抗原長(zhǎng)期不發(fā)生免疫反應(yīng) 對(duì)其他抗原可發(fā)生正常的免疫反應(yīng)性 無(wú)需采用現(xiàn)行的免疫抑制劑免疫耐受的機(jī)制清除 通過(guò)凋亡去除特異性的 T 細(xì)胞或 T 細(xì)胞克隆，有中樞和周圍清除機(jī)制無(wú)能 T 細(xì)胞的功能性無(wú)反應(yīng)性或失活而不伴有細(xì)胞死亡（缺乏共刺激信號(hào)）調(diào)節(jié)/抑制 抗原特異性 T 細(xì)胞仍留在外周，但其免疫反應(yīng)性被其他細(xì)胞抑制或改變了忽略 T 細(xì)胞對(duì)體內(nèi)表達(dá)的抗原保持無(wú)反應(yīng)性移植物免疫排斥 移植物免疫排斥的特征 移植物被受體接受涉及移植物復(fù)流、修復(fù)，通常需約 15 天時(shí)間 首次移植物排斥：移植物復(fù)流引起淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)和壞死，導(dǎo)致移植物排斥，通常需約 14 天時(shí)間 再次移植物排斥： 同一受體再次接受移植引起更快的細(xì)胞浸潤(rùn)和排斥反應(yīng)，通常需約 6 天時(shí)間，主要由機(jī)體的免疫記憶功能臨床移植物免疫排斥類型 超急性排斥 移植后 24 小時(shí)內(nèi)發(fā)生 受體內(nèi)預(yù)先存在針對(duì)移植物抗原的特異性抗體 迅速出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，中性粒細(xì)胞大量浸潤(rùn)急性排斥 移植后 10 天內(nèi)發(fā)生 大量巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)慢性排斥 移植后數(shù)月或數(shù)年后發(fā)生 由體液免疫和細(xì)胞免疫共同介導(dǎo) 免 疫 抑 制 治 療 免疫抑制劑抗代謝類 硫唑嘌啉（Azathioprine） 霉酚酸脂（Mycophenolate mofetil）抗體類 單克隆抗體 抗-CD3（OKT-3） 抗-CD25 （Basiliximab，Daclizumab） IL-2R 受體拮抗劑 多克隆抗體 抗淋巴細(xì)胞免疫球蛋白（ALG） 抗胸腺細(xì)胞免疫球蛋白（ATG）細(xì)胞因子阻滯劑 皮質(zhì)激素 鈣神經(jīng)素拮抗劑 環(huán)孢霉素（CsA） 他克莫司（FK506）細(xì)胞循環(huán)抑制劑 西羅莫司（ Sirolimus ）其它 抗CD-52（Campath-1） CLTA4-Ig Machanism and Sites of Immunosuppressants in Function 免疫抑制方案預(yù)防急性排斥 皮質(zhì)激素 + CsA 或 FK506 皮質(zhì)激素 + CsA 或 FK506 + MMF治療急性排斥 大劑量皮質(zhì)激素沖擊 增加 FK506 將 CsA 換成 FK506 ATG 或 ALG免疫抑制誘導(dǎo) Daclizumab 或 Basiliximab ALG 或 ATG供 體 獲 取 器官來(lái)源 尸體器官供者： 心臟停搏供體( Non-heart beating donor）和腦死亡供體（ Brain death） 活體器官供者： 器官來(lái)源于活的人體 其它器官來(lái)源： 動(dòng)物器官、人造器官、干細(xì)胞、胚胎 器官獲取步驟 胸、腹部“十”字大切口 腹腔臟器探查 器官分離 原位灌注 切取器官 關(guān)閉切口 器 官 保 存 器官保存的原則 低溫 防止細(xì)胞腫脹 避免生物化學(xué)損傷 器官保存液 Euro-Collins 液： 提供細(xì)胞內(nèi)電解質(zhì)成分，提供高滲透壓環(huán)境，可減少細(xì)胞內(nèi)腫脹 UW液（University of Wisconsin solution）： 提供高能量磷酸前體物質(zhì)、氫離子緩沖系統(tǒng)，具有抗氧化功能器官的冷缺血再灌注損傷肝 臟 移 植 肝移植指征 總體原則 任何正常生活不能自理的患有急、慢性肝臟疾病、或合并有相關(guān)肝臟疾病引起的嚴(yán)重并發(fā)癥的患者均應(yīng)考慮接受肝臟移植成人肝移植受體原發(fā)疾病 慢性丙型肝炎 酒精性肝病 酒精性肝病合并丙型肝炎 慢性乙型肝炎 隱匿性肝硬化 原發(fā)性膽汁性肝硬化 原發(fā)性硬化性膽管炎 自身免疫性肝炎 急性肝功能衰竭 肝臟惡性腫瘤 代謝性疾病 其它肝移植反指征 沒(méi)有并發(fā)癥的代償性肝硬化 肝外惡性腫瘤 沒(méi)有控制的感染 嚴(yán)重的心肺疾病 濫用酒精 解剖異常免疫學(xué)配型 ABO 血型相容 HLA 配型 非常規(guī)檢測(cè)肝移植手術(shù)方式 經(jīng)典式原位肝移植 背駝式原位肝移植 劈離式肝移植 活體肝移植 輔助原位肝移植 Domino原位肝移植原位肝移植手術(shù)步驟 供肝獲取 通常和其它器官聯(lián)合獲取 心、肺、腎、胰腺等器官 腦死亡供體 術(shù)中肝臟評(píng)價(jià)肝移植術(shù)后并發(fā)癥 原發(fā)性肝臟無(wú)功能 (通常由嚴(yán)重的缺血再灌注損傷引起)：需急診再次肝