工藝技術(shù)_工藝驗證培訓(xùn)課件

1 工藝驗證 阮正幗 2 一 概述 一 目的 工藝驗證的目的是證實某一工藝過程確實能穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定規(guī)格及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品 3 產(chǎn)品質(zhì)量保證目標(biāo) 1 產(chǎn)品的設(shè)計和生產(chǎn)應(yīng)符合優(yōu)質(zhì) 安全和有效的原則 2 產(chǎn)品質(zhì)量應(yīng)產(chǎn)生在藥品生產(chǎn)全過程中 3 生產(chǎn)工藝中的每一環(huán)節(jié)都能得到控制 工藝驗證是確保質(zhì)量目標(biāo)的關(guān)鍵要素 4 工藝驗證指與加工產(chǎn)品有關(guān)的工藝過程的驗證 或指證明工藝可靠性和重現(xiàn)性的驗證 FDA工藝驗證定義 工藝驗證是建立提供特定的工藝能夠穩(wěn)定地生產(chǎn)符合其預(yù)定的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量特性的高度保證的文件 二 含義 5 工藝驗證的過程是 1 證實確認(rèn)設(shè)計的過程 2 確立文件 標(biāo)準(zhǔn)和記錄 的過程 3 提前發(fā)現(xiàn)問題的過程 驗證時可做 最差條件試驗 和 極限試驗 6 最差條件試驗 指導(dǎo)致失敗幾率比正常工藝條件高得多的工藝條件 極限試驗 指以控制指標(biāo)的上下限為工藝條件的試驗 7 三 驗證與確認(rèn)驗證 證明任何程序 生產(chǎn)過程 設(shè)備 物料 活動或系統(tǒng)確實能達到預(yù)期結(jié)果有文件證明的一系列活動 規(guī)范 附則 對象 目的 過程 體現(xiàn)方式 確認(rèn) 通過檢查和提供客觀證據(jù) 表明一些針對某一特定預(yù)期用途的要求已經(jīng)滿足的認(rèn)可 ISO8402驗證 通過檢查和提供客觀證據(jù) 表明規(guī)定的要求已經(jīng)滿足的認(rèn)可 ISO8402 8 驗證與認(rèn)證 認(rèn)證 第三方依據(jù)程序 對產(chǎn)品 過程或服務(wù) 符合規(guī)定的要求 給的書面保證 藥品GMP認(rèn)證 是國家依法對藥品生產(chǎn)企業(yè)實施監(jiān)督檢查 并取得認(rèn)可的一種制度 是藥品生產(chǎn)全過程是否符合GMP標(biāo)準(zhǔn)的確認(rèn) 是藥品和藥品生產(chǎn)的首要條件 認(rèn)證機構(gòu) 認(rèn)證依據(jù) 認(rèn)證對象 認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn) 認(rèn)證證書 9 四 工藝驗證與工藝試驗 10 二 工藝驗證方式與條件 前驗證指在該工藝正式投入生產(chǎn)前必須完成并達到設(shè)定要求的驗證 新工藝的前驗證是產(chǎn)品開發(fā)的終點 正式生產(chǎn)的起點 11 1 條件 1 處方已確定 并符合藥典的投料原則 2 中試已完成 關(guān)鍵的工藝條件已經(jīng)優(yōu)選 3 中間產(chǎn)品 成品的穩(wěn)定性試驗已有結(jié)論 4 已有全過程生產(chǎn)活動的詳細(xì)技術(shù)資料 12 2 步驟 產(chǎn)品驗證 1 予驗證 中試 2 運行驗證 批量試產(chǎn) 3 性能驗證 批量復(fù)試3批 4 產(chǎn)品驗證 全流程系統(tǒng)驗證 13 同步驗證指該工藝運行的同時進行的驗證 1 條件 1 各環(huán)節(jié)生產(chǎn)操作的工序能力較充分 2 過程監(jiān)控計劃較完善 3 工藝試驗工作較好 產(chǎn)品生產(chǎn)有相當(dāng)把握 4 相關(guān)內(nèi)容的驗證結(jié)論穩(wěn)定 可靠 14 2 步驟 1 確定驗證對象 2 確定驗證文件依據(jù) 3 確定變量標(biāo)準(zhǔn)及限度范圍 4 確定試驗項目 內(nèi)容 數(shù)量 批次及記錄方式 5 確定取樣方式 檢測方法數(shù)據(jù)分析方法 6 按規(guī)定進行驗證試驗并記錄 7 數(shù)據(jù)分析結(jié)果結(jié)論 評價等 8 批準(zhǔn)結(jié)論 15 3 含義 同步驗證實際上是在特殊監(jiān)控條件下的試生產(chǎn) 有一定風(fēng)險 需謹(jǐn)慎 同步驗證后可同時得到 1 工藝文件 經(jīng)驗證證實設(shè)計的工藝條件達到預(yù)定要求 2 合格產(chǎn)品 經(jīng)檢驗符合規(guī)定要求 16 回顧性驗證 指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析為基礎(chǔ) 證實工藝適用性的驗證 條件 1 歷史資料較完整 健全 2 有以數(shù)值表示的檢測結(jié)果 17 3 產(chǎn)品質(zhì)量數(shù)據(jù)能反映出相應(yīng)的工藝條件 4 生產(chǎn)較穩(wěn)定 工序處于受控狀態(tài) 同步驗證 回顧性驗證 通常用于非無菌藥品生產(chǎn)的工藝驗證 18 回顧性驗證步驟 1 確定驗證對象 2 確定歷史資料 3 按規(guī)定收集數(shù)據(jù) 4 數(shù)據(jù)記錄 整理 5 數(shù)理統(tǒng)計分析 6 判斷總結(jié) 7 結(jié)論批準(zhǔn) 8 提供信息改正 提高 19 再驗證 指經(jīng)過驗證的工藝生產(chǎn)一定周期后進行的驗證 條件 1 關(guān)鍵工藝生產(chǎn)一定周期后 2 工藝改變后 3 批次量發(fā)生數(shù)量級變更 4 趨勢分析中發(fā)現(xiàn)有系統(tǒng)性偏差 5 法規(guī)要求或體系認(rèn)為需要再驗證等 20 三 工藝驗證的相關(guān)內(nèi)容工藝驗證必須在以下相關(guān)內(nèi)容驗證的基礎(chǔ)上進行 排除其它影響因素后的工藝驗證結(jié)論才真實 可靠 內(nèi)容工藝驗證涉及的相關(guān)驗證包含了藥品生產(chǎn)驗證的各項內(nèi)容 21 廠房驗證適應(yīng)工藝流程的廠房布局 適應(yīng)生產(chǎn)規(guī)模的空間和面積 適應(yīng)制藥衛(wèi)生的生產(chǎn)環(huán)境 適應(yīng)劑型要求的潔凈度級別及其控制參數(shù)等 22 設(shè)施驗證空氣凈化系統(tǒng) 工藝用水系統(tǒng) 除塵系統(tǒng)等須符合設(shè)計要求 水 電 氣 汽 冷等公用工程系統(tǒng)滿足工藝要求 23 設(shè)備驗證 設(shè)計 選型適應(yīng)產(chǎn)品加工 滿足工藝批量要求 安裝 運行達到規(guī)定的各項技術(shù)指標(biāo) 性能確認(rèn)能符合各項工藝參數(shù)要求 24 性能確認(rèn)注意問題 1 先用空白料 再用實物模擬生產(chǎn)試驗 可結(jié)合工藝驗證進行 至少三批試驗數(shù)據(jù) 2 不應(yīng)在驗證時進行工藝條件的優(yōu)選試驗 3 分清工藝條件和工藝穩(wěn)定性考察的參數(shù)的運用 25 物料驗證物料供應(yīng)商QS的評估 物料穩(wěn)定性試驗 物料試生產(chǎn) 確立內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) 26 清洗驗證 清洗驗證是指對設(shè)備 管道 器具等清洗有效性的驗證 目的是證實所采用的清洗方法確能避免產(chǎn)品及洗滌劑殘留的污染 清洗方法包括清洗程序 頻次 時間 器具 所用洗滌劑與清洗劑以及驗證時的取樣方法 測試方法與評價方法等 27 清洗驗證效果評價方法 一 取樣方法 1 洗液法 取清洗后最終淋洗水 定容后作為被檢樣品 2 擦拭法 常用清潔面簽擦拭指定區(qū)域的一定面積 定容后作為被檢樣品 28 二 可接受標(biāo)準(zhǔn) 1 殘留量限度 1 化學(xué)殘留量 化學(xué)殘留物應(yīng) 10ppm 即上批產(chǎn)品對下批產(chǎn)品的污染 10mg kg 2 生物活性成分 生物活性濃度應(yīng) 正常治療日劑量的11000 3 不得有可見殘留痕跡 29 檢測時需確定的參數(shù) 下一品種的批量 A 最后一次清洗液體積 B 取樣面積 一般25cm C 與產(chǎn)品接觸的總表面積 D 取樣效率 一般以50 計 E 同一組產(chǎn)品中顯示藥理活性最低劑量 F 同一組產(chǎn)品中日最高劑量 G 30 可接受標(biāo)準(zhǔn)的確定 洗液法在某一波長處測定吸收度A 0 05abs 31 2 微生物限度 一般微生物限度指標(biāo) 洗液法 50CFUml 純化水對照 擦拭法 100CFU棉簽 3 其他如pH值 澄清度 定性等 32 檢驗方法驗證 為確保檢驗方法的準(zhǔn)確 可靠進行的驗證 目的 人員 清除操作誤差 分析儀器 性能穩(wěn)定 檢驗方法 適用性驗證 當(dāng)工藝條件無變化 且有完整的批檢驗記錄或批生產(chǎn)記錄 可收集一定批量的數(shù)據(jù)作回顧性驗證 33 適用性試驗 1 準(zhǔn)確度試驗 測定值與真值的接近程度 如對照試驗 空白 加樣回收率試驗等 2 精密度試驗 一組測量值彼此的符合程度 3 線性范圍試驗 線性 所用分析方法在給定范圍內(nèi)取得與樣品供試物濃度成比例的試驗結(jié)果的能力 范圍 利用給定分析方法取得精密度 線性均符合要求的供試物濃度的變化范圍 4 專屬性 選擇性 5 檢測限 6 定量限 7 重現(xiàn)性 8 耐用性等 34 產(chǎn)品驗證 證明全過程的生產(chǎn)工藝所生產(chǎn)的產(chǎn)品符合預(yù)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 即在特殊監(jiān)控條件下的試生產(chǎn) 產(chǎn)品驗證是驗證工作的最后階段 是對各項驗證工作的綜合考察 產(chǎn)品驗證是按產(chǎn)品工藝流程進行的系統(tǒng)的 全過程工藝的驗證 35 產(chǎn)品驗證應(yīng)進行的技術(shù)檢驗 1 批準(zhǔn)的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)與實際合格產(chǎn)品的比較 2 確定用于檢驗方法的有效性 才能證明產(chǎn)品合格的有效性 3 確定規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)改變的控制程序 36 計算機系統(tǒng)驗證 證實計算機系統(tǒng)能按設(shè)計程序持續(xù) 可靠 重現(xiàn)的運行 1 內(nèi)容計算機驗證常用于工藝 質(zhì)檢 在線清洗 在線滅菌 庫房管理 物料控制 生產(chǎn) 檢驗數(shù)據(jù)控制 數(shù)額平衡等 37 2 程序 1 確認(rèn)階段1 預(yù)確認(rèn) 系統(tǒng)定義 確定整個系統(tǒng)的流程 系統(tǒng)設(shè)計 編制功能需求內(nèi)容 軟件設(shè)計 軟件系統(tǒng)的開發(fā)和管理 2 安裝 運行確認(rèn) 確認(rèn)硬件安裝符合技術(shù)要求 證實系統(tǒng)或各部件在規(guī)定范圍內(nèi)運行的正確性 38 2 驗證階段 1 性能驗證 基礎(chǔ)數(shù)據(jù)驗證 所有數(shù)據(jù)的檢測和確認(rèn) 系統(tǒng)驗證 系統(tǒng)功能應(yīng)符合設(shè)計規(guī)定 工藝驗證 工藝過程控制系統(tǒng) 數(shù)據(jù)處理系統(tǒng) 檢索系統(tǒng)和其它 2 再驗證 當(dāng)系統(tǒng)發(fā)生變更或使用一定時間后應(yīng)再驗證 3 文件工作1 驗證文件 方案 記錄 報告 證書等 2 確立文件 安全 操作 維修 保養(yǎng) 培訓(xùn)等SMP或SOP 39 各項驗證的相關(guān)性 設(shè)備 性能確認(rèn) 產(chǎn)品驗證 品種 劑型 工藝驗證 廠房 設(shè)施驗證 物料驗證 清洗驗證 檢驗方法驗證 工藝參數(shù) 條件 產(chǎn)品性能 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 重現(xiàn)性 可靠性 符合性 穩(wěn)定性 基礎(chǔ) 目的 40 四 工藝驗證程序 41 6 批準(zhǔn)驗證報告 驗證總負(fù)責(zé)人審核 批準(zhǔn) 并簽署意見 7 發(fā)放驗證證書 驗證總負(fù)責(zé)人簽發(fā)驗證證書 8 驗證文件管理 驗證立項 方案 記錄 報告 證書等應(yīng)歸檔保管 確立的文件按企業(yè) 文件全過程管理規(guī)程 批準(zhǔn)后下達 9 再驗證 按驗證報告中再驗證計劃定期實施 42 五 工藝驗證內(nèi)容 主要內(nèi)容 工藝參數(shù)的可控性與重現(xiàn)性收率與物料消耗的穩(wěn)定性中間產(chǎn)品與成品質(zhì)量的符合性 43 注意1 驗證前應(yīng)有各種操作SOP 包括檢驗SOP 草案 2 各工序確認(rèn)內(nèi)容的測試項目應(yīng)有較強的針對性 3 收集數(shù)據(jù)應(yīng)仔細(xì) 清楚 能反映事實 4 慎重選用 最差條件試驗 或 極限試驗 5 試驗有足夠的重復(fù)次數(shù) 證明其重現(xiàn)性 44 六 工藝驗證文件 一 驗證管理文件1 驗證管理規(guī)程 1 驗證含義 2 驗證機構(gòu)與職責(zé) 3 驗證范圍 4 驗證程序2 驗證組織機構(gòu) 如領(lǐng)導(dǎo)小組 項目小組 及機構(gòu)與人員的職 45 3 驗證計劃 立項 方案的編制與審批SMP 4 驗證報告的編制與審批SMP5 組織實施驗證SMP1 必須是批準(zhǔn)的方案 2 人員培訓(xùn) 考核 能嚴(yán)格執(zhí)行方案 認(rèn)真記錄 3 做好準(zhǔn)備工作 如物料 場地 設(shè)備 標(biāo)準(zhǔn)器 測試儀器 取樣器具及有關(guān)文件等4 調(diào)整 補充方案需經(jīng)批準(zhǔn) 46 5 數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析 認(rèn)真總結(jié) 報告內(nèi)容完整 結(jié)論明確 6 整理文件歸檔 確立文件執(zhí)行企業(yè) 文件全過程管理規(guī)定 6 前驗證 同步驗證 回顧性驗證 在驗證得SMP 含義 條件 步驟 注意等 7 驗證文件歸檔保管SMP 47 例 1 驗證管理機構(gòu)職責(zé) 1 制定和修訂驗證SMP或SOP 并組織實施 2 制定驗證計劃 并監(jiān)督實施 3 組織驗證方案的會審和審核工作 4 驗證活動的組織和協(xié)調(diào) 5 參加有關(guān)項目的驗證活動 6 驗證文件的歸檔保管等 48 例2 組織機構(gòu)圖 驗證領(lǐng)導(dǎo)機構(gòu)驗證管理部門 各驗證項目小組 廠房設(shè)備工藝物料檢驗產(chǎn)品設(shè)施計量清潔監(jiān)控其它 49 二 驗證項目文件1 驗證方案 1 封面項目名稱 編號 驗證方式 起草人 起草日期 審核人 批準(zhǔn)人 批準(zhǔn)日期等 50 2 概述方案文件依據(jù) 驗證條件 驗證范圍 驗證時間及進度 參加驗證人員及分工等 3 內(nèi)容驗證對象 目的 試驗內(nèi)容 方法及次數(shù) 檢驗方法及認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn) 試驗用儀器及設(shè)備 試驗場地 記錄及審批表格等 51 2 試驗結(jié)果及記錄 1 測試數(shù)據(jù)的原始記錄 2 試驗數(shù)據(jù)的匯總 整理與分析 3 偏差分析與漏項說明等 52 3 驗證報告 1 封面 2 概述驗證實施情況概要及說明 3 驗證結(jié)果與小結(jié)對應(yīng)的驗證方案 完整的驗證記錄 檢查分析 可接受標(biāo)準(zhǔn) 結(jié)果評價等 53 4 驗證結(jié)論及總體評價 5 再驗證計劃 6 確立的正式文件 7 審批者簽名 日期4 驗證證明驗證合格證明或驗證證書 54 七 舉例 示例 一 包衣工藝驗證項目名稱 項目編號 驗證方式 前驗證驗證目的 確認(rèn)產(chǎn)品包衣工藝條件有較好的適應(yīng)性 重現(xiàn)性 包衣材料消耗可控 物料平衡穩(wěn)定 中間產(chǎn)品質(zhì)量符合要求 55 方案審批 驗證時間 年月日 月日 56 參加驗證人員 57 一 概述產(chǎn)品由糖衣改為薄膜衣 已小試成功 并經(jīng)有關(guān)部門批準(zhǔn) 在正式大生產(chǎn)前 為考察工藝的穩(wěn)定性 可控性 進行工藝驗證 一 驗證條件1 廠房 設(shè)施等驗證工作已完成 2 設(shè)備及其清洗驗證已獲驗證合格證 3 計量器具已經(jīng)檢定合格 精度符合要求 58 4 中間產(chǎn)品質(zhì)量檢驗合格 5 檢驗方法適應(yīng)性已經(jīng)驗證符合要求 二 文件依據(jù) 已有以下文件草案 1 工藝規(guī)程及包衣崗位SOP和記錄 2 設(shè)備及其清洗的SOP和記錄 3 薄膜衣片質(zhì)量內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及檢驗操作規(guī)程 4 上述 一 的驗證證書及中間產(chǎn)品合格證等 5 其它有關(guān)文件和記錄 59 二 驗證內(nèi)容 一 預(yù)驗證1 攪拌效果確認(rèn) 1 目的 包衣液攪拌均勻 2 標(biāo)準(zhǔn) 包衣液均勻 無沉淀 無氣泡 3 方法 目測 4 記錄 60 試驗人復(fù)核人日期 5 評價與小結(jié)評價人審核人日期 61 2 噴射霧化效果確認(rèn) 1 目的 噴液分布均勻 2 標(biāo)準(zhǔn) 白紙上所留痕跡分布均勻 噴射量符合規(guī)定要求 3 方法 目測 噴射量以量筒測量 均勻度以白紙在噴霧下迅速掃過 觀察所留痕跡 62 4 記錄 試驗人復(fù)核人日期 5 評價與小結(jié)評價人審核人日期 63 3 包衣效果確認(rèn) 1 目的 包衣工藝條件的適應(yīng)性 可控性 包衣輔料 物料平衡的穩(wěn)定性 包衣片質(zhì)量的符合性 2 標(biāo)準(zhǔn) 操作條件符合工藝參數(shù)要求 輔料用量 物料平衡控制在工藝規(guī)定范圍內(nèi) 包衣片質(zhì)量符合內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求 3 方法 按規(guī)定測量 結(jié)算和檢測 64 4 記錄 測試人復(fù)核人日期 A溫度 65 B攪拌 不同時間 不同位置取樣觀察應(yīng)均一 測試人復(fù)核人日期 66 C包衣質(zhì)量 檢測人復(fù)核人日期 67 D物料消耗 包衣片量基片量 包衣輔料量 收率 100 68 E生產(chǎn)能力 評價與小結(jié)a工藝條件 b物料消耗 c包衣片質(zhì)量 評價人審核人日期 測試人復(fù)核人日期 69 4 穩(wěn)定性試驗 包衣片經(jīng)加速穩(wěn)定性試驗 t 40 C 2 C RH 75 5 觀察產(chǎn)品質(zhì)量情況 試驗人復(fù)核人日期評價與小結(jié)評價人審核人日期 70 5 預(yù)驗證小結(jié)與評價 1 工藝條件 可控 修改 修訂SOP 2 物料消耗 穩(wěn)定 調(diào)整 輔料用量 物料平衡 3 產(chǎn)品質(zhì)量 合格 修訂 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) 檢測項目或控制指標(biāo) 評價人審核人日期 71 二 運行驗證 1 目的 以商業(yè)批次試生產(chǎn) 確認(rèn)各考察項目符合規(guī)定要求 根據(jù)預(yù)驗證情況 對各項指標(biāo)無修改 或修改內(nèi)容影響不大 可直接確定商業(yè)批次試生產(chǎn) 否則應(yīng)重新進行預(yù)驗證 2 內(nèi)容 基本同預(yù)驗證 含產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性考察 符合要求后 制訂現(xiàn)行的各項技術(shù)文件 崗位SOP BPR 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) 檢驗SOP等 3 評價與小結(jié) 評價人審核人日期 72 三 性能驗證與產(chǎn)品驗證 1 目的 進一步考察各項目的穩(wěn)定性 并生產(chǎn)三批 驗證現(xiàn)行工藝的可控性和重現(xiàn)性 2 內(nèi)容 同上 產(chǎn)品經(jīng)穩(wěn)定性試驗合格后 正式確立各項技術(shù)文件 按企業(yè) 文件全過程SMP 批準(zhǔn)后執(zhí)行 3 評價與小結(jié) 評價人審核人日期 73 三 綜合分析與總體評價 包括偏差分析與漏項說明 四 總結(jié)論如符合驗證標(biāo)準(zhǔn) 達到預(yù)定目的 工藝可行 重現(xiàn)性好 物耗穩(wěn)當(dāng) 收率控制在限度范圍內(nèi) 中間產(chǎn)品質(zhì)量符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)要求等 五 再驗證計劃1 計量儀表每年檢定校對一次 2 公用工程 設(shè)備按檢修計劃檢修后 進行運行確認(rèn) 3 包衣工藝半年一次同步驗證 4 包衣條件有變化時 及時安排再驗證 5 其它需要時安排 74 六 確立文件 75 七 審批意見 審核人批準(zhǔn)人日期八 驗證證書 企業(yè)名稱 76 示例 二 片劑工藝驗證示例 產(chǎn)品驗證 項目名稱 片工藝驗證項目編號 驗證方式 同步驗證驗證目的 確認(rèn) 片生產(chǎn)過程各工序的工藝條件的合理性和可靠性 在規(guī)定的SOP范圍內(nèi) 能穩(wěn)定的生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品 77 方案審批表 見示例一 參加驗證人員表 見示例一 I 概述 片系公司 產(chǎn)品 已有 年生產(chǎn)歷史 為進一步證實該片工藝的穩(wěn)定性和重現(xiàn)性 在特殊監(jiān)控系件下 隨生產(chǎn)進行三批同步驗證 78 1 文件依據(jù) 片工藝規(guī)程及該片各崗位的SOP和記錄 主要生產(chǎn)設(shè)備使用SOP 清潔SOP和記錄 物料 中間產(chǎn)品 成品的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗操作規(guī)程和記錄 其它有關(guān)文件和記錄 79 2 驗證條件生產(chǎn)該片涉及到的廠房 設(shè)備 設(shè)施等驗證工作已完成 計量檢定 檢驗方法驗證已完成 生產(chǎn)工藝及工藝監(jiān)控已有一定經(jīng)驗 80 3 驗證范圍工藝流程圖中各工序的工藝條件 物料消耗及產(chǎn)品性能的確認(rèn)4 工藝流程簡圖原輔料 粉碎 過篩 配料 混合 制粒 總混 壓片 包衣 內(nèi)包 外包 81 驗證內(nèi)容 粉碎 過篩1 確認(rèn)內(nèi)容工藝條件 粉碎 過篩工藝條件的可控性 物料消耗 藥粉收率的穩(wěn)定性 產(chǎn)品性能 藥粉細(xì)度的符合性 82 2 物料A kg B kg C kg 合計 kg 3 主要設(shè)備與操作 型粉碎機 篩粉機及使用 清洗SOP 4 檢測 片藥粉細(xì)度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗操作規(guī)程 83 5 記錄 工藝條件 操作人 日期 84 藥粉收率與質(zhì)量 操作人 日期 85 收率 粉 篩后量 粉 篩前量 100 6 評價與小結(jié)評價人 日期 注 以下工序的編寫格式同 只需將各工序?qū)嶋H內(nèi)容編入 本例只將各工序記錄表格中項目列出 供參考 86 二 制粒 一步造粒 工藝條件項目 藥粉量 輔料量 浸膏量藥粉混合時間 進風(fēng)溫度 排風(fēng)溫度 物料溫度 噴霧壓力 噴霧速度 干燥時間等 當(dāng)一批料分?jǐn)?shù)次制粒時應(yīng)有每次工藝條件的記錄 取平均值為批記錄數(shù)據(jù) 87 顆粒收率與質(zhì)量項目 性狀 粒度 水分 顆粒量 收率等 收率 顆粒量 藥粉量 輔料量 干膏量 100 88 三 整粒 總混 工藝條件項目 整粒 篩網(wǎng)目數(shù) 加潤滑劑量 裝量 次 加顆粒量 篩粒時間等 總混 裝量 轉(zhuǎn)速 時間等 89 顆粒收率與質(zhì)量項目 性狀 均勻性 粒度 水分 含量 顆粒量 收率等 注 含量以平均值計入 且數(shù)值應(yīng)經(jīng)t檢驗當(dāng)P 0 05時 數(shù)據(jù)有效 方法 混合出料時 分5次間隙 以代表不同層次 每次在盛料容器的5個部位取樣混合為一個樣品 5次取樣共獲5個樣品 為a b c d e其記錄與計算如下 90 91 計算x a b c d en 為樣品數(shù) 本例n 5s i n 1uo 為含量指標(biāo)要求值t uns t 應(yīng) t0 05表值則p 0 05a為0 05時 t0 05表值查t分布系數(shù)N n 1欄數(shù)值 如本例N n 1 5 1 4 t0 05為2 78當(dāng)計算t的絕對值 2 78時 p 0 05 數(shù)據(jù)有效 收率 混合后顆粒量 混合前顆粒量 潤滑劑量 100 5 92 四 壓片 工藝條件項目 沖模 壓力 轉(zhuǎn)速 片重g 10片 等 在操作過程中 操作工按常規(guī)的片重 可以圖表記錄 下例為統(tǒng)計圖 也可以控制圖記 然后以平均值或整批平均取樣稱重后記錄 93 Tu片重Mg 10片TL 次 15min 94 片收率與質(zhì)量項目 性狀 外觀 平均片重g 20片 片重差異g 片 水分 硬度 崩解時限 含量收率等 收率 片重量 粒重量 100 95 五 包衣 薄膜包衣 工藝條件項目 進風(fēng)溫度 排風(fēng)溫度 裝量kg 罐 轉(zhuǎn)速 霧化狀況 霧化時間等 物料消耗項目 包衣粉 包衣溶劑 其它 收率等 計算收率 糖衣片量 平均片重 素片量 平均片重 100 96 糖衣片質(zhì)量項目 性狀 外觀 片重g 10片 水分 崩解時限 其它等 六 內(nèi)包裝 鋁塑泡罩包裝 工藝條件項目 成型溫度 熱封溫度 壓力 運行速度 規(guī)格 片 板 等 97 物料消耗項目 PVC PTP 鋁塑板數(shù)量 收率等 計算收率 實際產(chǎn)量 板 糖衣片量 每板規(guī)格片數(shù) 100 內(nèi)包質(zhì)量項目 裝量 片 板 密封性 濕熱試驗 批號 邊距規(guī)格 異物碎片 其它等 98 七 外包裝 包括裝小合 熱封收縮膜 裝箱 工藝條件項目 規(guī)格 小合 板 合 縮封 合 包 大箱 包 箱 g 片 板 合 包 箱 批熱封溫度 熱壓時間等 99 物料消耗項目 小合 說明書 收縮膜 封口簽 裝箱單 大箱 封箱膠帶 產(chǎn)量等 成品率 實際產(chǎn)量 理論產(chǎn)量 100 外包質(zhì)量項目 包裝規(guī)格 縮封質(zhì)量 批號 說明書 封口 裝箱單 封箱等 100 八 成品綜合質(zhì)量 按法定標(biāo)準(zhǔn)全項檢測 項目 性狀 鑒別 片重差異 崩解時限 水分 含量 細(xì)菌總數(shù) 霉菌數(shù) 大腸桿菌等 綜合分析與總體評價 包括偏差分析與漏項說明 結(jié)論 再驗證計劃 101 確立文件 有無修改內(nèi)容 1 各工序崗位SOP含設(shè)備使用及清洗SOP共 份 2 各工序中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗操作規(guī)程共 份 3 各工序操作記錄及監(jiān)控記錄共 份 4 其它文件 102 正式確立文件可列表 103 審批意見批準(zhǔn)人日期 驗證證書 企業(yè)名稱 104 八 控制圖應(yīng)用 簡介 一 數(shù)理統(tǒng)計概述1 基本概念 1 數(shù)理統(tǒng)計是以概率論為基礎(chǔ)建立的應(yīng)用數(shù)學(xué) 2 數(shù)理統(tǒng)計方法特點 a 由局部推斷總體 b 以概率大小作出推斷 105 3 數(shù)理統(tǒng)計基本內(nèi)容 a 統(tǒng)計觀察方法的設(shè)計 b 統(tǒng)計資料的分析 c 統(tǒng)計規(guī)律的實際應(yīng)用 2 含義 1 產(chǎn)品質(zhì)量波動遵循一定的統(tǒng)計規(guī)律 2 質(zhì)量控制的重點是控制由系統(tǒng)原因造成的波動 106 二 控制圖的作用科學(xué)的反映產(chǎn)品的質(zhì)量動態(tài)和趨勢 對歷史生產(chǎn)情況的系統(tǒng)了解 提前發(fā)現(xiàn)異常隱患 體現(xiàn)預(yù)防為主的原則 可進行現(xiàn)場質(zhì)量的動態(tài)監(jiān)控 正態(tài)分布圖 3 3 TL Tu 三 來源正態(tài)分布控制圖 X X 3s X 3s I I III III II 控制圖 Tu TL LCL UCL CL 108 控制圖特點 樣本的平均值x為中心線CLx 3s為上控制線UCLx 3s為下控制線LCLx 3s范圍為 區(qū) 是安全區(qū) 區(qū)間概率為99 73 x 3s 區(qū) x 4s是警戒區(qū) 區(qū)間概率為0 27 區(qū) x 4s是廢品區(qū) 109 四 原理正常波動產(chǎn)品質(zhì)量的波動性異常波動 3 原則3 小概率事件原則樣本分布的動態(tài)性質(zhì)量的動態(tài)過程時間的動態(tài)性 110 五 分類 111 其它控制圖 112 常用 Rs控制圖 適用在一定時間內(nèi) 每次只能取得一個數(shù)據(jù) 數(shù)據(jù)不能成組 或不需要抽取多各試樣分析 XRs圖的優(yōu)點是能較快判斷工序情況 缺點是因為沒有分組的組內(nèi)極差 精度較差 113 六 作圖步驟1 內(nèi)容1 數(shù)據(jù)表記入必要事項與數(shù)據(jù) 2 控制圖縱坐標(biāo)為樣本質(zhì)量特性橫坐標(biāo)為樣本號 平均值為中心線 正負(fù)三倍標(biāo)準(zhǔn)偏差處為上下控制線 注明相關(guān)內(nèi)容和數(shù)據(jù) 114 2 步驟 結(jié)合實例 例 顆粒劑或成品裝量規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)為5 0g 袋 7 灌裝崗位中間產(chǎn)品內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)為5 0g 袋 6 分析其工序穩(wěn)定狀況 灌裝崗位中間產(chǎn)品質(zhì)量檢測數(shù)據(jù)齊全 符合回顧性驗證條件 隨機取樣后作控制圖分析 115 1 控制對象質(zhì)量特性值為裝量 測試后計算單位g 最小測量單位0 05g 2 收集數(shù)據(jù)填表X RS圖數(shù)據(jù)表隨機取樣某月共生產(chǎn)25批 中間產(chǎn)品測試數(shù)據(jù)25個 作X RS圖分析 116 顆粒X Rs圖數(shù)據(jù)表 124 9510125 050 1519234 950234 800 1511135 100 0520245 000 05345 050 2512144 950 1521255 050 05455 150 1013164 900 0522264 900 15564 850 3014175 050 1523274 850 05674 800 0515185 150 1024285 050 20794 850 0516195 050 1025305 0508104 950 1017205 050合計124 42 409114 900 0518214 950 10平均4 9760 10 117 3 計算 樣本平均值 1 K 1 25 4 95 4 80 5 05 4 976樣本移動極差 RS RSi i i 1 如RS1 1 2 4 95 4 80 0 15RS2 2 3 4 80 5 05 0 25RS24 24 25 5 05 5 05 0移動極差平均值 RS RS K 1 RS1 RS2 RS24 0 10 118 計算控制線 圖控制線中心線 CL CL X 4 976上控制線 UCL UCL E2RS 4 976 2 66 0 10 5 242下控制線 LCL LCL E2RS 4 976 2 66 0 10 4 710 119 RS圖控制線中心線 CL CL RS 0 10上控制線 UCL UCL D4RS 3 27 0 10 0 33下控制線 LCL LCL D3RS 不考慮 120 E2D4D3查控制圖系數(shù)表n為2時E2 2 66D4 3 267D3為負(fù)數(shù) 4 作圖以裝量和移動極差為縱坐標(biāo) 樣本號為橫坐標(biāo) 標(biāo)上數(shù)值后 分別畫出 圖和Rs圖的控制線 畫點連線 注上相關(guān)內(nèi)容和數(shù)據(jù) 中心線為直線 上下控制線為虛線 5 分析與判斷 121 七 控制圖的分析與判斷 1 判斷正常必須同時滿足以下兩條所有點子在上下控制線內(nèi) 線內(nèi)點子隨機排列無缺陷 122 2 以下情況可判斷工序出現(xiàn)異常點子超出控制界限范圍 線內(nèi)點子排列有缺陷 點子未出界