藥敏臨床價值.doc

衛(wèi)生部北京醫(yī)院 張秀珍細菌耐藥性的迅速發(fā)展、多重耐藥細菌引起的難治性感染已構(gòu)成高死亡率的重要因素。原因是細菌的天然耐藥譜是相對穩(wěn)定的而獲得性耐藥譜是多變的，按傳統(tǒng)的經(jīng)驗治療常常失敗。文獻報道，8 h內(nèi)采用合理的治療手段可降低30天的死亡率。用體外藥敏試驗的結(jié)果推測藥物在體內(nèi)的療效、各臨床實驗室開展耐藥監(jiān)測，用回顧性的細菌耐藥資料總結(jié)出常見感染細菌的耐藥規(guī)律作為初始治療的參考，以此滿足臨床治療的需要。但臨床實踐的事實證明體外的藥敏報告有時并不能達到理想的目的，臨床醫(yī)生和細菌室都為之困擾，因此正確理解藥敏試驗的臨床價值、存在的局限性及合理評價藥敏試驗的價值十分必要。一藥敏試驗的臨床價值在獲得感染部位真正的致病菌和操作規(guī)范的前提下，體外藥物敏感試驗可對抗菌藥物的臨床療效進行預(yù)測，查出耐藥，減少治療錯誤，為個體化的治療提供參考依據(jù)；局域性的藥敏試驗結(jié)果的收集統(tǒng)計是臨床醫(yī)生經(jīng)驗治療循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)；臨床細菌室的病原檢測和藥敏試驗可預(yù)測爆發(fā)流行的發(fā)生，為醫(yī)院感染控制提供線索。自1976年WHO號召全球各臨床細菌室把每天的藥敏試驗結(jié)果輸入WHONET的軟件經(jīng)統(tǒng)計分析獲得全球和各地區(qū)細菌耐藥趨勢、發(fā)現(xiàn)新的耐藥機制，為臨床醫(yī)生合理選擇抗生素提供依據(jù)。在中國，自1994年以來已對區(qū)感染、醫(yī)院感染、ICU等不同病區(qū)組織了多個多中心的耐藥監(jiān)測，總結(jié)出中國臨床常見致病菌耐藥規(guī)律如：大腸埃希菌對喹諾酮的耐藥率達70%或以上；除碳青霉烯類外第4代頭孢菌素對陰溝腸桿菌有很好的抗菌活性；含舒巴坦的復(fù)方制劑對不動桿菌常常有效；嗜麥芽窄食單孢菌對碳青霉烯類天然耐藥，而對復(fù)方磺胺、多西環(huán)素、舒譜深、氟喹諾酮常常敏感；肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)脂類耐藥率達80 %以上；這些規(guī)律為患者初始經(jīng)驗用藥提供了重要的依據(jù)，無疑對臨床醫(yī)生合理應(yīng)用抗生素、減輕抗生素壓力、延長抗生素的使用壽命有重要的意義。二體外藥敏試驗的局限性醫(yī)生抱怨細菌室的藥敏報告不正確，有時臨床有療效但藥敏報告是耐藥，可有時臨床無效但藥敏報告是敏感?，F(xiàn)我們對上述現(xiàn)象的產(chǎn)生作如下討論：（一）CLSI藥敏標(biāo)準(zhǔn)制定中的局限性美國臨床實驗室標(biāo)準(zhǔn)化委員會（CLSI）的藥敏標(biāo)準(zhǔn)是以不同藥物進入體內(nèi)后血液中最高濃度與該藥物體外最低抑菌濃度（MIC）間的關(guān)系所制定。一般情況下，最高血藥濃度（Cmx）高于待檢菌最低抑菌濃度（MIC）4-8倍為敏感（S）；Cmx/MIC=1-2倍為中介度(I);Cmx/MICMIC，即在兩次用藥間隔的時間中應(yīng)有大于50 %時間的血藥濃度高于MIC值,才可達到臨床療效；而氨基糖甙類和喹諾酮類屬濃度依賴性抗生素，與療效有關(guān)的參數(shù)是AUC/MIC，即曲線下面積。當(dāng)藥敏報告為敏感（S），表示用常規(guī)劑量治療可獲得臨床療效；藥敏報告是中介度（I）表示加大劑量或藥物濃縮部位可有療效；藥敏報告耐藥（R）表示該藥無療效。但對-內(nèi)酰胺類的藥物只有當(dāng)劑量達到TMIC大于50 %時臨床療效才可達到85 %以上。目前制定的折點和劑量的關(guān)系中某些藥物并不能達到折點、劑量和療效的統(tǒng)一：如頭孢噻肟，CLSI的判斷MIC標(biāo)準(zhǔn)是8、1632、64，敏感等級分別為S、I和R。研究表明，如果按CLSI判斷標(biāo)準(zhǔn)常規(guī)用藥不能達到TMIC大于50 %的標(biāo)準(zhǔn),而只有把判斷MIC標(biāo)準(zhǔn)修改為1為S、2為I、4為R，劑量為1g/q8h時可達到TMIC大于50 %的標(biāo)準(zhǔn)，才可有臨床療效。其他-內(nèi)酰胺類的藥物如頭孢唑肟、頭孢曲松、氨曲南等也存在同樣的問題。在近年的ECCMID（歐洲微生物和感染疾病年會）有很大呼聲要求CLSI改變藥物判斷標(biāo)準(zhǔn)的折點，有些國家建立自己國家的標(biāo)準(zhǔn)，目的就是達到折點、劑量和療效的統(tǒng)一。（四）未找到真正的感染菌有菌部位標(biāo)本如痰、咽試子、前列腺液、糞便、尿液、陰試子等，在培養(yǎng)出細菌時都面臨判斷該細菌是致病菌或攜帶菌的問題，而這些標(biāo)本的采集很難不污染攜帶菌；無菌部位的標(biāo)本如血液和腦脊液，如培養(yǎng)出表皮葡萄球菌或類白喉棒狀桿菌也有識別的必要。 現(xiàn)代感染的特點是，低免疫人群大大增多，條件致病菌、非致病菌引起的感染增多，這些特點給致病菌的判斷帶來了困難?？上攵?，按不是感染菌的藥敏結(jié)果去治療感染菌，是不可能獲得一致結(jié)果的。三局限性的彌補1.CLSI在收集到各國關(guān)于判斷標(biāo)準(zhǔn)在臨床實踐中的反應(yīng)，經(jīng)研究后對確實存在的問題作出答復(fù)和修正，大約需要13年的時間。NCCLS 2000年的版本公布：由于臨床實踐證明許多口服抗生素對中度耐青霉素的肺炎球菌是有效的，將它們對肺炎球菌的折點值升高了。如對頭孢克羅由1999年的0.5為敏感改為1為敏感，其他中介和耐藥依次類推折點升高一級。同時對阿莫西林/棒酸和頭孢呋肟脂作了同樣的調(diào)整；2.CLSI的文件中有很多腳注，這些內(nèi)容包括對不同抗菌藥物存在的交叉耐藥或協(xié)同耐藥，并要求實驗室體現(xiàn)在藥敏報告中；由于耐藥機制而導(dǎo)致的耐藥譜，如當(dāng)報告MRSA藥敏時，應(yīng)報告全部-內(nèi)酰胺類藥物為耐藥，這些內(nèi)容有助于體外藥敏結(jié)果接近體內(nèi)療效；3.制定新的PK/PD折點，統(tǒng)一折點、劑量及臨床療效之間的關(guān)系：如頭孢吡肟要保持CLSI制定的標(biāo)準(zhǔn)（8/16/32）同時要保證臨床療效TMIC要50 %的前提下，必須修改劑量由1g/Q8h改變?yōu)?g/Q12h。如不改變劑量，應(yīng)修訂折點為（4/8/16），才能使臨床療效在85 %以上。而頭孢他定應(yīng)用時,如果仍以CLSI的折點（8/16/32）,就必須按2 g/Q8h的治療劑量，而采用常規(guī)劑量1 g/Q8h，就必須修正折點為（4/8/16），才能使PK/PD參數(shù)TMIC大于50 %，才能使臨床達到應(yīng)有的療效。上述例子表明MIC和用藥劑量是決定臨床療效的一對參數(shù)，因此，我們在臨床實踐中不斷總結(jié)，對折點和臨床療效嚴(yán)重不能統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)要提議CLSI作出修正。臨床實驗室要規(guī)范地操作藥敏試驗，報告含MIC的藥敏結(jié)果。（一）認真識別感染菌報告真正感染菌的藥敏結(jié)果是獲得藥敏結(jié)果與臨床療效統(tǒng)一的第一步。由于標(biāo)本污染攜帶菌不可避免，要讓實驗室正確判斷感染菌還不夠，必須由臨床醫(yī)生參與，根據(jù)患者臨床癥狀判斷培養(yǎng)出的細菌是感染菌或攜帶菌是十分重要的。細菌實驗室應(yīng)密切與臨床溝通協(xié)助臨床共同判斷檢出細菌的臨床價值。（二）實驗室必須規(guī)范操作由體外藥敏報告來推測體內(nèi)的療效存在很多不可克服的因素而造成兩者結(jié)果的不統(tǒng)一，如果操作不規(guī)范造成的差異就更大。因此實驗室應(yīng)建立藥敏試驗的標(biāo)準(zhǔn)程序（SOP），包括藥敏紙片的保存條件、藥敏試驗的室內(nèi)質(zhì)量控制的頻率、培養(yǎng)基的鈣鎂離子濃度、培養(yǎng)基的厚度和培養(yǎng)環(huán)境等。對于CLSI還沒有制定判斷標(biāo)準(zhǔn)的藥物應(yīng)報告MIC結(jié)果。對于厭氧細菌應(yīng)采用CLSI指定的特殊培養(yǎng)基做藥敏試驗。(三)真菌藥敏報告的臨床價值臨床療效永遠是金標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)藥敏報告結(jié)果與臨床效果不一致時，應(yīng)以臨床療效為標(biāo)準(zhǔn)，決定繼續(xù)治療或改變方案。CLSI分別在1997年發(fā)表了對酵母樣真菌的藥敏試驗方案M27-A，在2002年又公布了產(chǎn)孢絲狀菌的藥敏試驗方案M38-A。對酵母樣菌的藥敏報告，文獻報告，藥敏試驗提示敏感的念珠菌90 %治療有效，但藥敏試驗提示耐藥者仍有60 %對治療反應(yīng)良好。這是因為用于治療念珠菌感染的常用藥物氟康唑是濃度依賴性抗真菌藥，決定其療效的指標(biāo)是曲線下面積（AUC）/MIC；伊曲康唑?qū)δ钪榫捏w外藥敏判斷標(biāo)準(zhǔn)按M27-A是MIC0.125 mg/L為敏感,0.25-0.5 mg/L為SDD，1 mg/L為耐藥。但伊曲康唑在多種組織濃度高于血藥濃度，如在脂肪中的濃度是血液的17倍、皮膚的濃度是血液的10.4倍、骨骼的濃度是血液的4.6倍、肝臟濃度是血液的3.6倍、肺部的濃度是血液的2.4倍。伊曲康唑代謝產(chǎn)物羥基伊曲康唑有同樣的抗真菌活性。這些原因使伊曲康唑的藥敏結(jié)果常與療效有差異；兩性霉素B的抗真菌譜可覆蓋酵母樣真菌、曲菌和毛霉菌，CLSI認為當(dāng)MIC2 mg/L時應(yīng)報告耐藥。但對念珠菌通常認為MIC0.25即代表是耐藥菌株。兩性霉素B對土曲菌、枝頂孢霉、尖端賽多孢霉和足分支霉都是耐藥的；5-氟孢嘧啶治療念珠菌主張聯(lián)合用藥，單獨用藥很快產(chǎn)生耐藥性，CLSI推薦的判斷標(biāo)準(zhǔn)也是對準(zhǔn)聯(lián)合治療的；新型抗真菌藥物伏立康唑參照M27-A的方法作酵母樣菌的藥敏試驗，與臨床有較好的相關(guān)性，結(jié)果可靠，重復(fù)性好。但卡泊芬凈用M27-A方案測定酵母樣菌藥敏試驗和用M38-A方法做產(chǎn)孢絲狀真菌藥敏試驗實驗結(jié)果與臨床療效嚴(yán)重不相符。參考文獻1 Meehan et aL.JAMA 1997;278:2080-20842 張秀珍,宣天芝,陶鳳蓉.1993-1998年臨床分離多重耐藥菌監(jiān)測分析.首都醫(yī)藥,1999;61:27-29.3 Nccls Document M100-S14.Performance standards for Antimicrobial Susceptibility Test;Fourteenth informational supplement.2004, 24(1):85-87.4 汪復(fù),張嬰元.主編.實用抗感染治療學(xué).北京,人民衛(wèi)生出版社,P141-335.5 王睿.臨床藥理學(xué)角度談抗菌藥物優(yōu)化治療.第二屆全國細菌耐藥監(jiān)測與臨床專題學(xué)術(shù)會議匯編.p8-12.6 Kartsonis N,Killar J,Mixson L, et al.Caspofungin susceptibility testing of isolates from patients with esophageal candidasis or invasive ndidasis:relationship of MIC to treatment outcome.Antimicrob Agents Chemother, 2005,49:3616-3623.細菌耐藥機制與耐藥基因檢測技術(shù)1細菌耐藥機制的現(xiàn)代概念全球性的細菌抗生素耐藥是近年來感染性疾病治療所面臨的一大難題12，細菌可對某類抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性，也可同時對多種化學(xué)結(jié)構(gòu)各異的抗菌藥物耐藥。隨著各種新型抗生素在臨床的應(yīng)用，細菌的耐藥也越來越廣。本文對細菌耐藥機制及自動化儀器檢測耐藥機理等方面的新進展作簡要綜述。 一、耐藥性的分類：細菌耐藥性可分為：（1）天然或突變產(chǎn)生的耐藥，即染色體遺傳基因介導(dǎo)的耐藥。屬于此種耐藥性者如肺炎克雷伯菌和催產(chǎn)克雷伯菌可產(chǎn)生由染色體介導(dǎo)的青霉素酶，因而對氨芐西林和羧芐西林耐藥等。（2）質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性，即細菌因獲得了由質(zhì)粒、噬菌體或其他外來DNA片段，所致的細菌耐藥，其所帶的耐藥基因易于傳播，在臨床上占有重要地位。二、細菌的耐藥機制：（一）內(nèi)酰胺類藥物耐藥針對內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥機制主要有：產(chǎn)生內(nèi)酰胺酶；青霉素結(jié)合蛋白（PBP）的作用位點改變或產(chǎn)生新的對內(nèi)酰胺類抗生素不敏感的PBP；革蘭陰性細菌外膜通透性降低和主動外排系統(tǒng)將抗生素泵出胞外。PBPs改變是革蘭氏陽性菌耐內(nèi)酰胺類抗生素的最主要機制，內(nèi)酰胺酶是革蘭氏陰性桿菌耐內(nèi)酰胺類抗生素的最普遍的機制。（二）內(nèi)酰胺酶介導(dǎo)的細菌耐藥內(nèi)酰胺酶早在內(nèi)酰胺類抗生素應(yīng)用于臨床前便已發(fā)現(xiàn)，它并不是細菌生長所必需的，因為它的唯一功能是水解內(nèi)酰胺。革蘭陽性菌的內(nèi)酰胺酶分泌到細胞外，而革蘭陰性菌的內(nèi)酰胺分泌到胞周間隙3。最近Bush更新的版本，結(jié)合酶的分子結(jié)構(gòu)、抑制特性及水解底物特征來進行分類。見下表（1）內(nèi)酰胺的作用機制：內(nèi)酰胺是結(jié)構(gòu)類似于細胞壁前體肽聚糖肽酰D丙氨酰基D丙氨酸未端的類似體，能與PBPs和內(nèi)酰胺酶互相反應(yīng)，內(nèi)酰胺結(jié)合物，PBPs和內(nèi)酰胺酶經(jīng)過連續(xù)的酰化作用和脫?；饔梅磻?yīng)，內(nèi)酰胺環(huán)發(fā)生親核攻擊使環(huán)打開，并形成通過脂鍵相連的乙酰酶中間體；通常PBP和內(nèi)酰胺酶的主要區(qū)別在于?；乃俾什煌?，這主要是因為它們對水分子的依賴性不同。對內(nèi)酰胺酶來說，水分子是有效的親核攻擊分子，它能迅速水解乙酰酶中間體的脂鍵使酶再生，并釋放內(nèi)酰胺部分，細菌產(chǎn)生耐藥性。而對PBP來說，乙酰酶中間體對水分子的親和攻擊不敏感，因而乙酰酶中間體不能被水解或水解的速率很慢，從而使PBP失活。（2）革蘭陽性菌內(nèi)酰胺酶介導(dǎo)的細菌耐藥：在青霉素G應(yīng)用于臨床不久，內(nèi)酰胺酶便在葡萄球菌中廣泛分布。目前90以上的金黃色葡萄球菌中的內(nèi)酰胺酶屬于Bush分類的2a組。與革蘭陰性菌內(nèi)酰胺酶不同，盡管面臨著對內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定的抗生素的選擇性壓力，幾十年來金黃色葡萄球菌中的產(chǎn)內(nèi)酰胺酶、對青霉素耐藥的金黃色葡萄球菌仍然對半合成青霉素（如苯唑西林、甲氧西林、萘夫西林等）、頭孢菌素及碳青酶烯類抗生素敏感。金黃色葡萄球菌內(nèi)酰胺酶的產(chǎn)生通常是可誘導(dǎo)的，共涉及至三個基因：bla、blaR1和blaR2。bla編碼一種抑制因子，對內(nèi)酰胺酶結(jié)構(gòu)基因blaZ的轉(zhuǎn)錄進行負調(diào)節(jié)；blaR1編碼的蛋白BlaR1包括一個細胞外的區(qū)域用來感受內(nèi)酰胺類藥物，一個細胞內(nèi)區(qū)域負責(zé)產(chǎn)生一種信號導(dǎo)致blaZ的去抑制；blaR2基因下調(diào)內(nèi)酰胺酶的表達，其機制不明。（3）革蘭陰性菌內(nèi)酰胺酶介導(dǎo)的細菌耐藥：盡管革蘭陰性菌種發(fā)現(xiàn)了多種酶，TEM1和SHV1分別是大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌中最主要和最多見的酶。這些分布廣泛的酶屬于Bush分類2b組，由質(zhì)粒介導(dǎo)，通過接合、轉(zhuǎn)化和轉(zhuǎn)導(dǎo)等形式使耐藥基因在細菌中擴散，可有效地水解青霉素和窄譜頭孢菌素酶，但不能水解廣譜的氧亞胺頭孢菌素、頭霉素和碳青酶烯類抗生素，即使這些酶過度表達也不能介導(dǎo)細菌對上述抗生素的耐藥，但可導(dǎo)致細菌對酶抑制劑的耐藥。20世紀(jì)80年代初，隨著三代頭孢菌素的臨床應(yīng)用，多年來一直穩(wěn)定的TEM1和SHV1酶突然加快了突變的步伐，短短幾年由于這兩種酶的某些位點的突變而形成的各種超廣譜內(nèi)酰胺酶在世界各地不斷被發(fā)現(xiàn)；這些酶介導(dǎo)的細菌對青霉素和一、二、三代頭孢菌素以及單環(huán)菌素耐藥，但對頭霉素、碳青酶烯及酶抑制劑敏感，屬于Bush分類2b組。從ESBL的分子結(jié)構(gòu)看，其活性作用位點絲氨酸70位于由四段氨基酸保守序列圍成的催化腔底部，內(nèi)酰胺類抗生素只有進入催化腔的底部才能被酶水解。ESBL的突變位點一般位于上述保守序列的周圍，目前已發(fā)現(xiàn)的幾十種ESBL其突變位點主要集中在TEM104、164、238、240位點和SHV179、238、240位點，其中164、179、238位點中任一點的突變都將導(dǎo)致催化腔體積的增大，使分子結(jié)構(gòu)較大的三代頭孢菌素能夠進入；在此基礎(chǔ)上104、240等位點的突變將酶對三代頭孢菌素的親和力增強，從而進一步提高其水解效率。另外突變的位點不同其水解效率也不同，如238位點的突變主要促進酶對頭孢噻肟的水解，而240、104等位點的突變主要促進酶對頭孢他啶的水解，所以抗生素的使用情況不同，ESBL的類型在不同國家和地區(qū)是不同的。XTXM系列ESBL是近年來在世界各地被發(fā)現(xiàn)的非TEM和非SHV起源的ESBL，包括CTXM110、Toho1和Toho2，它們的主要特征是對頭孢噻肟水解力強，而對頭孢他啶水解力弱，因此體外藥敏試驗中產(chǎn)生此酶的菌株常對頭孢噻肟耐藥而對頭孢他啶較敏感。三代頭孢菌素的廣泛使用引起細菌產(chǎn)生多種新的內(nèi)酰胺酶，其中以超廣譜內(nèi)酰胺酶最具重要意義，主要由腸桿菌科細菌，尤其大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌產(chǎn)生；大多由編碼TEM1基因和SHV1基因突變而形成；多數(shù)可為內(nèi)酰胺酶抑制劑（如克拉維酸，三唑巴坦及舒巴坦）所抑制。它可以水解青霉素類、一代、二代、三代頭孢菌素和氨曲南，導(dǎo)致細菌對第一代、第三代頭孢菌素、替卡西林、哌拉西林和氨曲南耐藥，有趣的是，這些酶大多數(shù)可被棒酸及舒巴坦抑制，克雷伯菌例外，頭霉菌素和碳青霉烯不受影響31314。由于其可傳播性和對三代頭孢菌素表現(xiàn)敏感而引起誤導(dǎo)治療問題，被認為是革蘭氏陰性桿菌中最危險的耐藥形式15，且它的產(chǎn)生使治療更加困難，抗菌藥物的選擇范圍更窄，目前多選用亞胺培南治療，ESBL陽性的革蘭陰性桿菌應(yīng)在報告注明，提示醫(yī)生勿用內(nèi)酰胺類藥物。ESBL主要在肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌中出現(xiàn)，然后又在假單胞菌、不動桿菌、流感嗜血桿菌和奈瑟菌中發(fā)現(xiàn)131617。當(dāng)懷疑產(chǎn)ESBL或經(jīng)驗用藥治療失敗時，應(yīng)考慮ESBL產(chǎn)生，避免使用除頭霉菌素、卡巴培能以外的其它頭孢菌素18。AmpC酶的耐藥機制：AmpC酶是由染色體介導(dǎo)的內(nèi)酰胺酶，屬于Bush分類1組（C類），在自然狀態(tài)下細菌產(chǎn)生此種酶的量很少，但某些細菌如陰溝腸桿菌、弗氏枸櫞酸桿菌等在內(nèi)酰胺類抗生素（尤其是頭孢西叮、亞胺配能和克拉維酸）的作用下可大量誘導(dǎo)AmpC酶的產(chǎn)生，而且其調(diào)控基因的突變率很高，突變后將使酶持續(xù)大量產(chǎn)生，導(dǎo)致細菌對除碳青酶烯類之外的所有內(nèi)酰胺類抗生素耐藥。AmpC酶的誘導(dǎo)機制很復(fù)雜，共涉及四個連續(xù)基因，即ampC、ampR、ampD和ampG，并與細菌細胞壁肽聚糖的循環(huán)合成有關(guān)。近年來此耐藥基因已開始向質(zhì)粒擴散，給臨床帶來更嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。近年也有少數(shù)質(zhì)粒介導(dǎo)的AmpC酶在不同國家被發(fā)現(xiàn)。AmpC酶屬于Class C類酶3又稱頭孢菌素酶，它是Bush1類內(nèi)酰胺酶的典型代表，能水解青霉素類，一代、二代和三代頭孢菌素類和單環(huán)類，不被克拉維酸抑制，體外試驗尚能誘導(dǎo)細菌產(chǎn)AmpC酶19，舒巴坦和他唑巴坦的抑制效果非常有限20，但硼酸類化合物和氯唑西林體外有較好的抑制作用。AmpC酶可分為誘導(dǎo)型，去阻遏持續(xù)高產(chǎn)型和質(zhì)粒型。絕大多數(shù)革蘭陰性桿菌都具有產(chǎn)生AmpC酶的能力，通常情況產(chǎn)酶量很少，在臨床上并不形成耐藥，但一旦細菌阻遏AmpC酶產(chǎn)生的基因發(fā)生突變，細菌就可持續(xù)高產(chǎn)AmpC酶，出現(xiàn)對絕大多數(shù)內(nèi)酰胺抗生素的耐藥。此外還應(yīng)注意到在傳統(tǒng)認為只產(chǎn)AmpC酶的腸桿菌屬細菌中，ESBL可能并不少見，細菌一旦同時具有高產(chǎn)AmpC酶及產(chǎn)ESBL的能力，其耐藥性將極其嚴(yán)重。誘導(dǎo)型AmpC酶：當(dāng)細菌未接觸有誘導(dǎo)力的內(nèi)酰胺類抗生素時，染色體的ampC基因被基因阻遏子抑制，產(chǎn)酶處于基線水平。當(dāng)使用有誘導(dǎo)力的抗生素治療時，產(chǎn)生了暫時的去阻遏現(xiàn)象。AmpC基因自由表達，使得細菌暫時產(chǎn)生過量的內(nèi)酰胺酶。一旦去除抗生素，大多數(shù)情況下產(chǎn)酶水平水逐漸恢復(fù)到基線水平。臨床應(yīng)用內(nèi)酰胺類抗生素阻斷了細菌細胞壁五肽交朕橋連接，引起肽聚糖合成紊亂，產(chǎn)生大量肽聚糖片斷，當(dāng)革蘭陰性菌周質(zhì)間隙或胞漿中肽聚糖片段的量超過AmpD蛋白循環(huán)利用能力時，感受器或跨膜轉(zhuǎn)運系統(tǒng)AmpG蛋白可傳遞或攝取肽聚肽聚糖片段的刺激信號，使AmpR蛋白形成激活子，激活ampC基因轉(zhuǎn)錄及ampR基因自我轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)細菌產(chǎn)生AmpC酶。大腸埃希菌的AmpC酶低水平表達，它缺少ampR基因而不能誘導(dǎo)產(chǎn)酶21。去阻遏持續(xù)高產(chǎn)AmpC酶：在產(chǎn)誘導(dǎo)型AmpC酶的革蘭陰性菌中，可發(fā)生較高頻率的調(diào)節(jié)基因自發(fā)突變，調(diào)節(jié)基因的作用受到抑制22，AmpD調(diào)節(jié)基因突變產(chǎn)生有缺陷的AmpD蛋白，使菌株去阻遏持續(xù)高產(chǎn)AmpC酶，亦可產(chǎn)生高誘導(dǎo)型或溫度敏感型AmpC酶23。質(zhì)粒型AmpC酶：20世紀(jì)80年代以前，AmpC酶多數(shù)報道為染色體型，20世紀(jì)80年代后有許多文獻證實大量使用三代頭孢菌素與AmpC酶的產(chǎn)生有密切關(guān)系。質(zhì)粒型AmpC酶的出現(xiàn)與頭霉菌素（如頭孢西丁和頭孢替坦），加內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合抗生素使用量增多產(chǎn)生的選擇壓力有一定的關(guān)系，從分子大小、結(jié)構(gòu)、等電點、生化特性等非常類似于染色體酶，這種酶較超廣譜內(nèi)酰胺酶有更廣泛的耐藥譜，又不能酶抑制劑類破壞24、25。1988年，Papanicolaou等首次在肺炎