我國急性肺血栓栓塞癥診斷治療.doc

中國急性肺血栓栓塞癥診斷治療專家共識 2009 急性肺血栓栓塞癥(acute pulmonary thromboembolism，APTE)已成為我國常見心血管疾病1，在美國也是公認(rèn)三大致死性心血管疾病之一2, 主要是因?yàn)樯铎o脈血栓形成（Deep venous thrombosis, DVT）的高發(fā)病率。美國參議院已把每年3月作為DVT的警示月。但鑒于臨床實(shí)踐中仍存在誤診、漏診或者診斷不及時(shí)，以及治療，特別是溶栓和抗凝治療不規(guī)范等問題，尤其對于我國心血管內(nèi)科醫(yī)師更缺乏有指導(dǎo)意義的臨床規(guī)范性文件，中華內(nèi)科雜志邀請國內(nèi)本領(lǐng)域?qū)＜腋鶕?jù)國際最新急性肺血栓栓塞癥診斷和治療指南，結(jié)合我國專家臨床經(jīng)驗(yàn)和國內(nèi)部分文獻(xiàn)，起草我國急性肺栓塞臨床診治專家共識。該共識旨在規(guī)范我國急性肺血栓栓塞癥的診斷流程和治療策略，提高我國急性肺血栓栓塞癥的診治水平，改善患者預(yù)后。專用術(shù)語與定義肺栓塞(pulmonary embolism，PE)是內(nèi)源性或外源性栓子阻塞肺動脈引起肺循環(huán)障礙的臨床和病理生理綜合征，包括肺血栓栓塞癥、脂肪栓塞綜合征、羊水栓塞、空氣栓塞、腫瘤栓塞等。肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism，PTE)是指來自靜脈系統(tǒng)或右心的血栓阻塞肺動脈或其分支所致疾病，以肺循環(huán)和呼吸功能障礙為主要臨床表現(xiàn)和病理生理特征，占肺栓塞的絕大多數(shù)，是最常見的肺栓塞類型，通常所稱的PE即指PTE。肺梗死(pulmonary infarction，PI)定義為肺栓塞后，如果其支配區(qū)域的肺組織因血流受阻或中斷而發(fā)生壞死。大塊肺栓塞(massive pulmonary embolism)是指肺栓塞2個(gè)肺葉或以上，或小于2個(gè)肺葉伴血壓下降(體循環(huán)收縮壓90 mm Hg，或下降超過40 mm Hg/5分鐘)。次大塊肺栓塞(submassive pulmonary embolism)是指肺栓塞導(dǎo)致右室功能減退。深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)是引起PTE的主要血栓來源，DVT多發(fā)于下肢或者骨盆深靜脈，脫落后隨血流循環(huán)進(jìn)入肺動脈及其分支，PTE常為DVT的合并癥。靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)由于PTE與DVT在發(fā)病機(jī)制上存在相互關(guān)聯(lián)，是同一種疾病病程中兩個(gè)不同階段的不同臨床表現(xiàn)，因此統(tǒng)稱為VTE。經(jīng)濟(jì)艙綜合征(economy class syndrome，ECS)是指由于長時(shí)間空中飛行，靜坐在狹窄而活動受限的空間內(nèi)，雙下肢靜脈回流減慢、血流淤滯，從而發(fā)生DVT和(或)PTE，又稱為機(jī)艙性血栓形成。長時(shí)間坐車(火車、汽車、馬車等)旅行也可以引起DVT和(或)PTE，所以廣義的ECS又稱為旅行者血栓形成(travelersthrombosis)。流行病學(xué) 普通人群中靜脈血栓發(fā)病率是1-3/1000，主要表現(xiàn)為下肢深靜脈血栓形成和肺栓塞，有少數(shù)患者可發(fā)生于上肢深靜脈，視網(wǎng)膜，腦竇，肝靜脈或者腸系膜靜脈。下肢深靜脈血栓首次發(fā)生后，除了有很高的病死率之外，也可以導(dǎo)致存活患者持續(xù)存在嚴(yán)重慢性并發(fā)癥：靜脈瓣功能不全和慢性肺動脈高壓，發(fā)生率可以高達(dá)20%。最新研究表明，全球每年確診的肺栓塞和深靜脈血栓形成患者約數(shù)百萬人。美國致死性和非致死癥狀性VTE發(fā)生例數(shù)每年超過90萬，其中約29.64萬例死亡，其余非致死性VTE包括37.64萬例DVT和23.71萬例PTE；在致死性病例中，約60%的患者被漏診，只有7%的患者得到及時(shí)與正確的診斷和治療3。我國目前缺乏肺栓塞準(zhǔn)確的流行病學(xué)資料，但隨著臨床醫(yī)師診斷意識的不斷提高，肺栓塞已成為一種公認(rèn)的常見心血管疾病。危險(xiǎn)因素 VTE危險(xiǎn)因素包括易栓傾向和獲得性危險(xiǎn)因素。易栓傾向除factor V leiden等導(dǎo)致易栓癥外（見表1），還發(fā)現(xiàn)ADRB2和LPL基因多態(tài)性與VTE獨(dú)立相關(guān)4，非裔美國人VTE死亡率高于白人也提示遺傳因素是重要的危險(xiǎn)因素。研究還發(fā)現(xiàn)肺栓塞死亡率隨著年齡增加而增加；肺栓塞發(fā)病率無明顯性別差異5；另外肥胖患者VTE發(fā)病率為正常人群的23倍；腫瘤患者VTE發(fā)病率為非腫瘤人群的5倍等，提示獲得性危險(xiǎn)因素在VTE發(fā)病機(jī)制中起重要作用（見表2）。表1.VTE相關(guān)的遺傳性易栓傾向 factor V leiden導(dǎo)致蛋白C活化抵抗 凝血酶原20210A基因突變 抗凝血酶III缺乏 蛋白C缺乏 蛋白S缺乏表2.VTE常見獲得性危險(xiǎn)因素 高齡 動脈疾病包括頸動脈和冠狀動脈病變 肥胖 真性紅細(xì)胞增多癥 管狀石膏固定患肢 VTE病史 近期手術(shù)史、創(chuàng)傷或活動受限如中風(fēng) 急性感染 抗磷脂抗體綜合癥 長時(shí)間旅行 腫瘤 妊娠、口服避孕藥或激素替代治療 起搏器植入、ICD植入和中心靜脈置管病理生理學(xué) 肺血栓栓塞癥一旦發(fā)生，肺動脈管腔阻塞，血流減少或中斷，可導(dǎo)致不同程度的血流動力學(xué)和呼吸功能改變。輕者幾無任何癥狀，重者可導(dǎo)致肺血管阻力突然增加，肺動脈壓升高，心輸出量下降，嚴(yán)重時(shí)因冠狀動脈和腦動脈供血不足，導(dǎo)致暈厥甚至死亡。1.血流動力學(xué)改變：肺血栓栓塞可導(dǎo)致肺循環(huán)阻力增加，肺動脈壓升高。肺血管床面積減少25%30%時(shí)肺動脈平均壓輕度升高，肺血管床面積減少30%40%時(shí)肺動脈平均壓可達(dá)30 mm Hg以上，右室平均壓可升高；肺血管床面積減少40%50%時(shí)肺動脈平均壓可達(dá)40 mm Hg，右室充盈壓升高，心指數(shù)下降；肺血管床面積減少50%70%可出現(xiàn)持續(xù)性肺動脈高壓；肺血管床面積減少85%可導(dǎo)致猝死6。2.右心功能不全：肺血管床阻塞范圍和基礎(chǔ)心肺功能狀態(tài)是右心功能不全是否發(fā)生的最重要因素。肺血管床阻塞范圍越大則肺動脈壓升高越明顯。5-羥色胺等縮血管物質(zhì)分泌增多、缺氧及反射性肺動脈收縮會導(dǎo)致肺血管阻力及肺動脈壓力進(jìn)一步升高，最終發(fā)生右心功能不全7。右室超負(fù)荷可導(dǎo)致腦鈉肽、N末端腦鈉肽前體及肌鈣蛋白等血清標(biāo)記物升高，預(yù)示患者預(yù)后較差。3.心室間相互作用：肺動脈壓迅速升高會導(dǎo)致右室后負(fù)荷突然增加，引起右室擴(kuò)張、室壁張力增加和功能紊亂。右室擴(kuò)張會引起室間隔左移，導(dǎo)致左室舒張末期容積減少和充盈減少，進(jìn)而心排血量減少，體循環(huán)血壓下降，冠狀動脈供血減少及心肌缺血。大塊肺栓塞引起右室壁張力增加導(dǎo)致右冠狀動脈供血減少，右室心肌氧耗增多，可導(dǎo)致心肌缺血，心肌梗死，心源性休克甚至死亡。4.呼吸功能：肺栓塞還可導(dǎo)致氣道阻力增加、相對性肺泡低通氣、肺泡無效腔增大以及肺內(nèi)分流等呼吸功能改變，引起低氧血癥和低CO2血癥等病理生理改變。臨床表現(xiàn) 1.癥狀：80%以上的肺栓塞患者沒有任何癥狀而易被臨床忽略。有癥狀的患者其癥狀也缺乏特異性，主要取決于栓子的大小、數(shù)量、栓塞的部位及患者是否存在心、肺等器官的基礎(chǔ)疾病7,8。較小栓子可能無任何臨床癥狀。較大栓子可引起呼吸困難、紫紺、昏厥、猝死等。有時(shí)昏厥可能是APTE的唯一或首發(fā)癥狀。當(dāng)肺栓塞引起肺梗死時(shí)，臨床上可出現(xiàn)“肺梗死三聯(lián)征”，表現(xiàn)為：胸痛，為胸膜炎性胸痛或心絞痛樣疼痛；咯血；呼吸困難。合并感染時(shí)伴咳嗽、咳痰、高熱等癥狀。由于低氧血癥及右心功能不全，可出現(xiàn)缺氧表現(xiàn)，如煩躁不安、頭暈、胸悶、心悸等。因上述癥狀缺乏臨床特異性，給診斷帶來一定困難，應(yīng)與心絞痛、腦卒中及肺炎等疾病相鑒別。2.體征：主要是呼吸系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)體征，特別是呼吸頻率增加(超過20次/分)、心率加快(超過90次/分)、血壓下降及發(fā)紺8。頸靜脈充盈或異常搏動提示右心負(fù)荷增加；下肢靜脈檢查發(fā)現(xiàn)一側(cè)大腿或小腿周徑較對側(cè)增加超過1cm，或下肢靜脈曲張，應(yīng)高度懷疑肺血栓栓塞癥。其他呼吸系統(tǒng)體征有肺部聽診濕啰音及哮鳴音，胸腔積液陽性等。肺動脈瓣區(qū)可出現(xiàn)第2心音亢進(jìn)或分裂，三尖瓣區(qū)可聞及收縮期雜音。APTE致急性右心負(fù)荷加重，可出現(xiàn)肝臟增大、肝頸靜脈反流征和下肢水腫等右心衰竭的體征。3.肺栓塞臨床綜合征急性肺栓塞可分為三類綜合征，有助于估計(jì)預(yù)后和指導(dǎo)治療方案的制定(見表3)。其中大塊肺栓塞易導(dǎo)致心源性休克和多器官功能衰竭。腎功能不全、肝功能不全和精神緊張是常見臨床表現(xiàn)，是需要緊急處理的急癥。表3.急性肺栓塞綜合征分類分類 臨床表 現(xiàn)治 療大塊肺栓塞收縮壓90 mm Hg或組織灌注差或多器官功能衰竭左或右或雙側(cè)肺動脈栓子溶栓治療或肺動脈血栓摘除術(shù)或腔靜脈濾器植入抗凝治療次大塊肺栓塞血流動力學(xué)穩(wěn)定但合并中重度右室功能不全或擴(kuò)張抗凝治療溶栓或肺動脈血栓摘除術(shù)或腔靜脈濾器植入（有爭議）輕中度肺栓塞血流動力學(xué)穩(wěn)定 右室大小和功能正常抗凝治療 實(shí)驗(yàn)室檢查 1動脈血?dú)夥治觯菏窃\斷APTE的篩選性指標(biāo)。應(yīng)以患者就診時(shí)臥位、未吸氧、首次動脈血?dú)夥治龅臏y量值為準(zhǔn)，特點(diǎn)為低氧血癥、低碳酸血癥、肺泡動脈血氧分壓差P(A-a)O2增大及呼吸性堿中毒。因?yàn)閯用}血氧分壓隨年齡的增長而下降，所以血氧分壓的正常預(yù)計(jì)值應(yīng)按照公式PaO2(mm Hg)=106 0.14 年齡(歲)進(jìn)行計(jì)算。值得注意的是，血?dú)夥治龅臋z測指標(biāo)不具有特異性，據(jù)統(tǒng)計(jì)，約20%確診為APTE的患者血?dú)夥治鼋Y(jié)果正常。2.血漿D-二聚體：是交聯(lián)纖維蛋白在纖溶系統(tǒng)作用下產(chǎn)生的可溶性降解產(chǎn)物。在血栓栓塞時(shí)，因血栓纖維蛋白溶解使其血中濃度升高。血漿D-二聚體對APTE診斷的敏感度達(dá)92%100%，但其特異度較低，僅為40%43%，手術(shù)、外傷和急性心肌梗死時(shí)D-二聚體也可增高。血漿D-二聚體測定的主要價(jià)值在于能排除APTE9。低度可疑的APTE患者首選用ELISA法定量測定血漿D-二聚體，若低于500g/L可排除APTE；高度可疑APTE的患者此檢查意義不大，因?yàn)閷τ谠擃惢颊?，無論血漿D-二聚體檢測結(jié)果如何，都不能排除APTE，均需進(jìn)行肺動脈造影等手段進(jìn)行評價(jià)。另外，D-二聚體也是幫助我們判斷是否發(fā)生DVT復(fù)發(fā)，以及溶栓療效的生化標(biāo)記物。3.心電圖：對APTE的診斷無特異性。心電圖早期常常表現(xiàn)為胸前導(dǎo)聯(lián)V1V4及肢體導(dǎo)聯(lián)、aVF的ST段壓低和T波倒置，部分病例可出現(xiàn)SQT(即導(dǎo)聯(lián)S波加深，導(dǎo)聯(lián)出現(xiàn)Q/q波及T波倒置)，這是由于急性肺動脈堵塞、肺動脈高壓、右心負(fù)荷增加、右心擴(kuò)張引起。應(yīng)注意與非ST段抬高的急性冠脈綜合征進(jìn)行鑒別，并觀察心電圖的動態(tài)改變。4.超聲心動圖：在提示診斷、預(yù)后評估及除外其他心血管疾患方面有重要價(jià)值10。超聲心動圖可提供APTE的直接征象和間接征象。直接征象能看到肺動脈近端或右心腔血栓，但陽性率低，如同時(shí)患者臨床表現(xiàn)符合PTE，可明確診斷。間接征象多是右心負(fù)荷過重的表現(xiàn)，如右心室壁局部運(yùn)動幅度下降，右心室和(或)右心房擴(kuò)大，三尖瓣反流速度增快以及室間隔左移運(yùn)動異常，肺動脈干增寬等。5.胸部X線平片：肺動脈栓塞如果引起肺動脈高壓或肺梗死，X線平片可出現(xiàn)肺缺血征象如肺紋理稀疏、纖細(xì)，肺動脈段突出或瘤樣擴(kuò)張，右下肺動脈干增寬或伴截?cái)嗾?，右心室擴(kuò)大征。也可出現(xiàn)肺野局部浸潤陰影；尖端指向肺門的楔形陰影；盤狀肺不張；患側(cè)膈肌抬高；少量胸腔積液；胸膜增厚粘連等。6.CT肺動脈造影：CT具有無創(chuàng)、掃描速度快、圖像清晰、較經(jīng)濟(jì)的特點(diǎn)，可直觀判斷肺動脈栓塞累及的部位及范圍，肺動脈栓塞的程度及形態(tài)。PTE的直接征象為肺動脈內(nèi)低密度充盈缺損，部分或完全包圍在不透光的血流之內(nèi)(軌道征)，或者呈完全充盈缺損，遠(yuǎn)端血管不顯影；間接征象包括肺野楔形條帶狀的高密度區(qū)或盤狀肺不張，中心肺動脈擴(kuò)張及遠(yuǎn)端血管分布減少或消失等11。CT肺動脈造影是診斷PTE的重要無創(chuàng)檢查技術(shù)，敏感性為90%，特異性為78%100%。其局限性主要在于對亞段及以遠(yuǎn)端肺動脈內(nèi)血栓的敏感性較差。需注意鑒別肺動脈原位腫瘤與肺血栓栓塞的CT表現(xiàn)。在臨床應(yīng)用中，CT肺動脈造影應(yīng)結(jié)合患者臨床可能性評分進(jìn)行判斷。低危患者如果CT結(jié)果正常，即可排除PTE；對臨床評分為高危的患者，CT肺動脈造影結(jié)果陰性并不能除外單發(fā)的亞段肺栓塞。如CT顯示段或段以上血栓，能確診PTE，但對可疑亞段或以遠(yuǎn)血栓，則需進(jìn)一步結(jié)合下肢靜脈超聲、肺通氣灌注掃描或肺動脈造影等檢查明確診斷。7.放射性核素肺通氣灌注掃描：典型征象是與通氣顯像不匹配的肺段分布灌注缺損。其診斷肺栓塞的敏感性為92%，特異性為87%，且不受肺動脈直徑的影響，尤其在診斷亞段以下肺動脈血栓栓塞中具有特殊意義。但任何引起肺血流或通氣受損的因素如肺部炎癥、肺部腫瘤、慢性阻塞性肺疾病等均可造成局部通氣血流失調(diào)，因此單憑此項(xiàng)檢查可能造成誤診，部分有基礎(chǔ)心肺疾病的患者和老年患者由于不耐受等因素也使其臨床應(yīng)用受限。此檢查可同時(shí)行雙下肢靜脈顯像，與胸部X線平片、CT肺動脈造影相結(jié)合，可大大提高診斷的特異度和敏感度12。8.磁共振肺動脈造影(MRPA)：在單次屏氣下(20秒內(nèi))完成MRPA掃描，可確保肺動脈內(nèi)較高信號強(qiáng)度，直接顯示肺動脈內(nèi)栓子及PTE所致的低灌注區(qū)。該法對肺段以上肺動脈內(nèi)血栓診斷的敏感度和特異度均高，適用于碘造影劑過敏者13。但目前大多數(shù)專家和文獻(xiàn)并不推薦此法在肺栓塞常規(guī)診斷中使用。9.肺動脈造影：是診斷肺栓塞的“金標(biāo)準(zhǔn)”，其敏感性為98%，特異性為95%98%，PTE的直接征象有肺動脈內(nèi)造影劑充盈缺損，伴或不伴軌道征的血流阻斷；間接征象有肺動脈造影劑流動緩慢，局部低灌注，靜脈回流延遲，在其他檢查難以肯定診斷時(shí)，如無禁忌證，應(yīng)果斷進(jìn)行造影檢查14。造影往往會給臨床帶來更直觀的印象從而更好指導(dǎo)治療。10.下肢深靜脈檢查：肺血栓栓塞癥和深靜脈血栓形成為靜脈血栓栓塞癥的不同臨床表現(xiàn)形式，90%PTE患者栓子來源于下肢DVT，70%PTE患者合并DVT15。由于PTE和DVT關(guān)系密切，且下肢靜脈超聲操作簡便易行，因此下肢靜脈超聲在PTE診斷中的價(jià)值應(yīng)引起臨床醫(yī)師重視，對懷疑PTE患者應(yīng)檢測有無下肢DVT形成。除常規(guī)下肢靜脈超聲外，對可疑患者推薦行加壓靜脈超聲成像(compression venous ultrasonography, CUS)檢查，即通過探頭壓迫觀察等技術(shù)診斷下肢靜脈血栓形成，靜脈不能被壓陷或靜脈腔內(nèi)無血流信號為DVT的特定征象。CUS診斷近端血栓的敏感性為90%，特異性為95%16。急性肺栓塞診斷流程 Dutch研究采用臨床診斷評價(jià)評分表對臨床疑診肺栓塞患者進(jìn)行分層(見表4)，該評價(jià)表具有便捷、準(zhǔn)確的特點(diǎn)17。其中低度可疑組中僅有5%患者最終診斷為肺栓塞。表4. 臨床診斷評價(jià)評分表 4分為高度可疑，4分為低度可疑 分值 DVT癥狀或體征 3 PE較其它診斷可能性大 3 心率100次/分 1.5 4周內(nèi)制動或接受外科手術(shù) 1.5 既往有DVT或PE病史 1.5 咯血 1 6月內(nèi)接受抗腫瘤治療或腫瘤轉(zhuǎn)移1急性肺栓塞的診斷流程見圖1。 圖1.急性肺栓塞的診斷流程急性肺栓塞治療 急性肺栓塞需根據(jù)病情嚴(yán)重程度制定相應(yīng)的治療方案，因此必須迅速準(zhǔn)確地對患者進(jìn)行危險(xiǎn)度分層，為制定相應(yīng)的治療策略提供重要依據(jù)(見圖2)。危險(xiǎn)度分層主要根據(jù)臨床表現(xiàn)、右室功能不全征象、心臟血清標(biāo)記物(腦鈉肽、N末端腦鈉肽前體、肌鈣蛋白)進(jìn)行評價(jià)(表5，表6)18。表5.急性肺栓塞危險(xiǎn)分層的常用指標(biāo) 危險(xiǎn)分層指標(biāo)臨床表現(xiàn)休克低血壓(收縮壓15%)+溶栓或肺動脈血栓摘除術(shù)-+中危(3%15%)-+住院治療-+低危(1%)-早期出院或門診治療圖2.基于危險(xiǎn)度分層制定急性肺栓塞治療策略。1.一般治療：對高度疑診或者確診的APTE患者，應(yīng)密切監(jiān)測患者的生命體征，對有焦慮和驚恐癥狀的患者應(yīng)適當(dāng)使用鎮(zhèn)靜劑，胸痛者予止痛藥治療。對合并下肢深靜脈血栓形成的患者應(yīng)絕對臥床至抗凝治療達(dá)到一定強(qiáng)度(保持國際標(biāo)準(zhǔn)化比值在2.0左右)方可，保持大便通暢，避免用力。并應(yīng)用抗生素控制下肢血栓性靜脈炎和預(yù)防肺栓塞并發(fā)感染。動態(tài)監(jiān)測心電圖、動脈血?dú)夥治觥?.呼吸循環(huán)支持治療：對有低氧血癥的患者，采用鼻導(dǎo)管或面罩吸氧。當(dāng)合并呼吸衰竭時(shí)，可使用經(jīng)鼻面罩無創(chuàng)性機(jī)械通氣或經(jīng)氣管插管行機(jī)械通氣。確診后盡可能避免其它有創(chuàng)檢查手段，以免在抗凝或溶栓治療過程中出現(xiàn)局部大出血。應(yīng)用機(jī)械通氣中應(yīng)盡量減少正壓通氣對循環(huán)系統(tǒng)的不良影響。對右心功能不全、心排血量下降但血壓尚正常的患者，可給予具有一定肺血管擴(kuò)張作用和正性肌力作用的藥物，如多巴胺或多巴酚丁胺；若出現(xiàn)血壓下降，可增大劑量或使用其他血管加壓藥物，如去甲腎上腺素等。血管活性藥物在靜脈注射負(fù)荷量后(多巴胺35mg，去甲腎上腺素1mg)，持續(xù)靜脈滴注維持19。對于液體負(fù)荷療法需謹(jǐn)慎，因?yàn)檫^多的液體負(fù)荷可能會加重右心室擴(kuò)張進(jìn)而影響心排血量20。3. 抗凝治療：高度疑診或確診APTE的患者應(yīng)立即給予抗凝治療21。1) 普通肝素：首先給予負(fù)荷劑量20005000IU或按80 IU/kg靜脈注射，繼之以18 IU/kg/h持續(xù)靜脈滴注。抗凝必須充分，否則將嚴(yán)重影響療效，導(dǎo)致血栓復(fù)發(fā)率明顯增高。在開始治療最初24小時(shí)內(nèi)需每4小時(shí)測定活化的部分凝血活酶時(shí)間(APTT) 1次，并根據(jù)該測定值調(diào)整普通肝素的劑量(表7)，每次調(diào)整劑量后3小時(shí)測定APTT，使APTT盡快達(dá)到并維持于正常值的1.52.5倍。治療達(dá)到穩(wěn)定水平后，改為每日測定APTT1次。由于應(yīng)用普通肝素可能會引起血小板減少癥(heparin-induced thrombocytopenia，HIT)，故在使用普通肝素的第35日必須復(fù)查血小板計(jì)數(shù)。若較長時(shí)間使用普通肝素，應(yīng)在第710日和14日復(fù)查。而普通肝素治療2周后較少出現(xiàn)血小板減少癥。若患者出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)迅速或持續(xù)降低超過50%，或血小板計(jì)數(shù)小于100109/L，應(yīng)立即停用普通肝素，一般停用10日內(nèi)血小板數(shù)量開始逐漸恢復(fù)。表7. 根據(jù)APTT調(diào)整普通肝素劑量的方法APTT 普通肝素調(diào)整劑量35秒(90秒(3倍正常對照值)停藥1小時(shí)，然后靜脈滴注劑量減少3 IU/kg/h2) 低分子量肝素：所有低分子量肝素均應(yīng)按照體重給藥（如100 IU/kg/次或1mg/kg/次，皮下注射，每日12次）方法用藥。對有嚴(yán)重腎功能不全的患者在初始抗凝時(shí)使用普通肝素是更好的選擇(肌酐清除率180 mm Hg，舒張壓 110 mm Hg)；(7)近期曾行心肺復(fù)蘇；(8)血小板計(jì)數(shù)低于100109/L；(9)妊娠；(10)細(xì)菌性心內(nèi)膜炎；(11)嚴(yán)重肝腎功能不全；(12)糖尿病出血性視網(wǎng)膜病變；(13)出血性疾??；(14)動脈瘤；(15)左心房血栓；(16)年齡75歲。3. 臨床常用溶栓藥物及用法我國臨床上常用的溶栓藥物有尿激酶(UK)和重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)兩種。1）尿激酶：1997-1999年國內(nèi)有22家醫(yī)院參加的“急性肺栓塞尿激酶溶栓、栓復(fù)欣抗凝治療多中心臨床試驗(yàn)”，其方案是UK 20000 IU/kg/2h靜脈滴注，共治療101例，總有效率為86.1%，無大出血發(fā)生，初步證明該方案安全、有效和簡便易行31。2008年歐洲心臟病協(xié)會推薦方法為18：負(fù)荷量4400 IU/kg，靜脈注射10 min，隨后以4400 IU/kg/h持續(xù)靜脈滴注1224 h；或者可考慮2h溶栓方案：300萬IU持續(xù)靜脈滴注2h。本專家共識建議我國尿激酶治療急性大塊肺栓塞的用法為: UK 20000 IU/kg/2h靜脈滴注。2）rt-PA：2003年法國Conte等人公布了rt-PA治療急性肺栓塞合并休克的臨床研究結(jié)果32，共入選21例血流動力學(xué)不穩(wěn)定合并休克的大塊肺栓塞患者，按0.6 mg/kg給予rt-PA靜脈注射15分鐘，結(jié)果住院期間患者死亡率僅為23.8%；而國際肺栓塞注冊登記協(xié)作研究中類似患者的死亡率高達(dá)58.3%。并且僅有5例發(fā)生輕微出血并發(fā)癥。該研究證實(shí)rt-PA溶栓治療血流動力學(xué)不穩(wěn)定的急性大塊肺栓塞療效顯著并且耐受性較好。1992年意大利Dalla-Volta等人開展一項(xiàng)rt-PA溶栓治療與肝素抗凝治療急性肺栓塞的比較研究33，入選20例肺血管床阻塞超過30%，發(fā)病時(shí)間10天內(nèi)的急性肺栓塞患者，rt-PA組患者給予靜推10 mg，90mg靜脈注射2小時(shí)，然后給予肝素抗凝。結(jié)果與常規(guī)肝素抗凝治療相比，rt-PA能夠更快更明顯改善肺栓塞患者的血流動力學(xué)和肺動脈造影結(jié)果，但相應(yīng)出血并發(fā)癥發(fā)生率增加。2002年德國Konstantinides等人公布了rt-PA治療次大塊肺栓塞的臨床研究結(jié)果34，入選256例血流動力學(xué)穩(wěn)定的次大塊肺栓塞患者，其中118例患者接受rt-PA治療，用藥方法為靜推10mg，90mg靜脈注射2小時(shí)，結(jié)果表明rt-PA能夠改善血流動力學(xué)穩(wěn)定的急性肺栓塞臨床病程，降低病情惡化事件的發(fā)生率。國內(nèi)目前缺乏嚴(yán)格設(shè)計(jì)的rt-PA溶栓治療急性肺栓塞的臨床資料，大多數(shù)醫(yī)院采用的方案是rt-PA50-100mg持續(xù)靜脈滴注，無需負(fù)荷量。50mg和100mg哪個(gè)劑量更適合于國人，目前沒有嚴(yán)格設(shè)計(jì)的臨床研究定論。需要進(jìn)一步研究。本專家共識推薦rt-PA用法：50100 mg持續(xù)靜脈滴注2h。3）尿激酶與rt-PA比較：國外已開展多項(xiàng)臨床研究比較不同溶栓藥物的療效和安全性。1992年法國Meyer等人開展了rt-PA與尿激酶治療急性大塊肺栓塞的比較研究27，結(jié)果表明使用100 mg rt-PA輸注兩個(gè)小時(shí)和輸注尿激酶4400 IU/kg/12h或24h相比，rt-PA能夠更快的改善肺動脈造影和血流動力學(xué)指標(biāo)，治療12小時(shí)后兩種藥物的療效相當(dāng)。另外，有兩個(gè)臨床試驗(yàn)比較了2h內(nèi)輸注100 mg rt-PA和15分鐘輸注0.6 mg/kg rt-PA35,36，結(jié)果均顯示15分鐘輸注方案與2h輸注方案相比，血流動力學(xué)指標(biāo)改善速度要略快于后者，另外出血事件的發(fā)生率也略高于后者，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過導(dǎo)管直接在肺動脈內(nèi)輸注rt-PA溶栓(劑量較靜脈輸注方法少)和體靜脈輸注溶栓相比優(yōu)勢并不明顯37。本專家共識：盡管尿激酶和rt-PA兩種溶栓藥物12小時(shí)療效相當(dāng)，但rt-PA能夠更快發(fā)揮作用，降低早期死亡率，減少血栓在肺動脈內(nèi)停留時(shí)間而造成的肺動脈內(nèi)皮損傷，以及減少血栓附著在靜脈瓣上的時(shí)間，從理論上講可以降低遠(yuǎn)期慢性血栓栓塞性肺高壓及下肢深靜脈瓣功能不全后遺癥的發(fā)生危險(xiǎn)，因此推薦首選rt-PA方案。4. 溶栓時(shí)間窗肺組織氧供豐富，有肺動靜脈、支氣管動靜脈、肺泡內(nèi)換氣三重氧供，因此肺梗死的發(fā)生率低，即使發(fā)生也相對比較輕。肺栓塞溶栓治療的目的不完全是保護(hù)肺組織，更主要是盡早溶解血栓疏通血管，減輕血管內(nèi)皮損傷，降低慢性血栓栓塞性肺高壓的發(fā)生危險(xiǎn)。因此在APTE起病48小時(shí)內(nèi)即開始行溶栓治療能夠取得最大的療效，但對于那些有癥狀的APTE患者在614天內(nèi)行溶栓治療仍有一定作用。5. 溶栓治療過程中注意事項(xiàng)1)溶栓前應(yīng)常規(guī)檢查：血常規(guī)，血型，活化的部分凝血活酶時(shí)間(APTT)，肝、腎功能，動脈血?dú)?，超聲心動圖，胸片，心電圖等作為基線資料，用以與溶栓后資料作對比以判斷溶栓療效。2) 備血，向家屬交待病情，簽署知情同意書。3) 使用尿激酶溶栓期間勿同時(shí)使用肝素，rt-PA溶栓時(shí)是否停用肝素?zé)o特殊要求，一般也不使用。4) 溶栓使用rt-PA時(shí)，可在第一小時(shí)內(nèi)泵入50 mg觀察有無不良反應(yīng)，如無則序貫在第二小時(shí)內(nèi)泵入另外50 mg。應(yīng)在溶栓開始后每30分鐘做一次心電圖，復(fù)查動脈血?dú)猓瑖?yán)密觀察患者的生命體征。5) 溶栓治療結(jié)束后，應(yīng)每24h測定APTT，當(dāng)其水平低于基線值的2倍(或80秒)時(shí)，開始規(guī)范的肝素治療。常規(guī)使用肝素或低分子量肝素治療。使用低分子量肝素時(shí)，劑量一般按體重給予，皮下注射，每日兩次，且不需監(jiān)測APTT。普通肝素多主張靜脈滴注，有起效快，停藥后作用消失也快的優(yōu)點(diǎn)，這對擬行溶栓或手術(shù)治療的患者十分重要。普通肝素治療先予20005000IU或按80 IU/kg靜脈注射，繼以18 IU/kg/h維持。根據(jù)APTT調(diào)整肝素劑量，APTT的目標(biāo)范圍為基線對照值的1.52.5倍。6) 溶栓結(jié)束后24h除觀察生命體征外，通常需行核素肺灌注掃描或肺動脈造影或CT肺動脈造影等復(fù)查，以觀察溶栓的療效。7)使用普通肝素或低分子量肝素后，可給予口服抗凝藥，最常用的是華法林。華法林與肝素并用通常在35d以上，直到國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)達(dá)2.03.0即可停用肝素。有些基因突變的患者，華法林S-對映體代謝減慢，對小劑量華法林極為敏感。INR過高應(yīng)減少或停服華法林，可按以下公式推算減藥后的INR值：(INR下降 = 0.4 + (3.1 華法林劑量減少的%)，必要時(shí)可應(yīng)用維生素K予以糾正。對危急的INR延長患者，人體重組a因子濃縮劑迅速地防止或逆轉(zhuǎn)出血?？鼓龝r(shí)限前文已做介紹。6. 溶栓療效觀察指標(biāo)1) 癥狀減輕，特別是呼吸困難好轉(zhuǎn)。2) 呼吸頻率和心率減慢，血壓升高，脈壓增寬。3) 動脈血?dú)夥治鍪綪aO2上升，PaCO2回升，PH下降，合并代謝性酸中毒者PH上升。4) 心電圖提示急性右室擴(kuò)張表現(xiàn)(如不完全性右束支傳導(dǎo)阻滯或完全性右束支傳導(dǎo)阻滯、V1 S波挫折，V1V3 S波挫折粗頓消失等)好轉(zhuǎn)，胸前導(dǎo)聯(lián)T波倒置加深，也可直立或不變。5) 胸部X線平片顯示的肺紋理減少或稀疏區(qū)變多、肺血分布不均改善。6) 超聲心動圖表現(xiàn)如室間隔左移減輕、右房右室內(nèi)徑縮小、右室運(yùn)動功能改善、肺動脈收縮壓下降、三尖瓣反流減輕等38。7. 療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1) 治愈：指呼吸困難等癥狀消失，放射性核素肺通氣灌注掃描、CT肺動脈造影或?qū)Ч芊蝿用}造影顯示缺損肺段數(shù)完全消失。2) 顯效：指呼吸困難等癥狀明顯減輕，放射性核素肺通氣灌注掃描、CT肺動脈造影或?qū)Ч芊蝿用}造影顯示缺損肺段數(shù)減少79個(gè)或缺損肺面積縮小75%。3) 好轉(zhuǎn)：指呼吸困難等癥狀較前減輕，放射性核素肺通氣灌注掃描、CT肺動脈造影或?qū)Ч芊蝿用}造影顯示缺損肺段數(shù)減少16個(gè)或缺損肺面積縮小50%。4) 無效：指呼吸困難等癥狀無明顯變化，放射性核素肺通氣灌注掃描、CT肺動脈造影或?qū)Ч芊蝿用}造影顯示缺損肺段數(shù)無明顯變化。5) 惡化：呼吸困難等癥狀加重，放射性核素肺通氣灌注掃描、CT肺動脈造影或?qū)Ч芊蝿用}造影顯示缺損肺段數(shù)較前增加。6) 死亡。特殊情況治療1. 大塊肺栓塞溶栓治療策略對于大塊肺栓塞，醫(yī)院必須制定書面治療方案和治療措施，就像ST段抬高型急性心肌梗死一樣，必須嚴(yán)