免疫性疾病(幼年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)PPT課件

幼年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 中國醫(yī)大附屬盛京醫(yī)院 1 概述 自身免疫性反應(yīng)是由于不同病原誘導(dǎo)的宿主異常免疫反應(yīng) 將自身組織和細(xì)胞作為靶向 如果此種反應(yīng)非常強(qiáng)烈 引起組織嚴(yán)重和持久的結(jié)構(gòu)和功能破壞 出現(xiàn)臨床癥狀 則稱為自身免疫性疾病 風(fēng)濕性疾病是一組病因不明的自身免疫性疾病 因其主要累及不同臟器的結(jié)締組織和膠原纖維 故曾被稱為結(jié)締組織病和膠原性疾病 其發(fā)病機(jī)制有著共同的規(guī)律 感染原刺激具有遺傳學(xué)背景 多基因遺傳 的個(gè)體 發(fā)生異常的自身免疫反應(yīng) 2 幼年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是以慢性關(guān)節(jié)炎為特征的兒童疾病 在國外的發(fā)病率約為113 10萬 JRA不同于成人類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 它比成人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有更多 更突出的全身癥狀 但多數(shù)患兒預(yù)后良好 僅約20 患兒可能留下關(guān)節(jié)永久損害及嚴(yán)重殘疾 3 JRA在 歲以內(nèi)相對罕見 其他各年齡組均可發(fā)生 但各種類型又有其相對集中的年齡 類風(fēng)濕因子 RF 陽性多關(guān)節(jié)炎和少關(guān)節(jié)炎 型多發(fā)生于年長兒 歲 RF陰性多關(guān)節(jié)炎和全身型可發(fā)生在任何年齡 少關(guān)節(jié)炎 型多發(fā)生在 歲以內(nèi) 8歲男孩的少關(guān)節(jié)炎可能是幼年強(qiáng)直性脊柱炎 JAS 早期表現(xiàn) 4 各亞型間性別比例也不盡相同 多關(guān)節(jié)兩型與少關(guān)節(jié) 型患兒中以女性居多 少關(guān)節(jié) 型 或JAS早期 以男孩為主 而全身型JRA患兒男女比例較為接近 5 病因與發(fā)病機(jī)理 JRA病因不清 與感染誘發(fā)易感人群產(chǎn)生異常的免疫反應(yīng)有關(guān) 一 感染因素病毒感染 肺炎支原體 沙眼衣原體 細(xì)菌感染誘發(fā)有關(guān) 二 遺傳因素遺傳特性決定了個(gè)體在一定條件下是否發(fā)生異常免疫反應(yīng)及反應(yīng)類型 程度 特別是人類白細(xì)胞抗原 HLA 如少關(guān)節(jié) 型HLA B27陽性率達(dá)75 HLA A2與兒童早期發(fā)作的JRA有關(guān) 6 三 免疫因素部分患兒血清和關(guān)節(jié)滑膜液中存在自身抗體 關(guān)節(jié)滑膜液中有IgG包涵體和類風(fēng)濕因子吞噬細(xì)胞 血清免疫球蛋白上升 外周血CD4 T細(xì)胞克隆擴(kuò)增 炎癥性細(xì)胞因子明顯增高等 四 其他因素寒冷 潮濕 疲勞 營養(yǎng)不良 外傷 精神因素均可能與發(fā)病有關(guān) 病因與發(fā)病機(jī)理 7 病理 早期病變關(guān)節(jié)呈非特異性水腫 充血 纖維蛋白滲出 淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤 反復(fù)發(fā)作后滑膜組織壞死 或纖維組織增厚呈絨毛狀向關(guān)節(jié)腔突起 附著于軟骨上并向軟骨延伸形成血管翳 從而破壞關(guān)節(jié)軟骨 反復(fù) 連續(xù)的炎癥侵蝕關(guān)節(jié)軟骨 致關(guān)節(jié)面粘連融合 并被纖維性或骨性結(jié)締組織所代替 導(dǎo)致關(guān)節(jié)僵直 變形 受累關(guān)節(jié)周圍可以發(fā)生肌腱炎 肌炎 骨質(zhì)疏松 骨膜炎 8 淋巴結(jié)呈非特異性濾泡增生和生發(fā)中心增多 胸膜 心包膜及腹膜可見纖維性漿膜炎 皮疹部位毛細(xì)血管有炎癥細(xì)胞浸潤 皮下小結(jié)中心為壞死組織 纖維素和免疫復(fù)合物以及增生的纖維細(xì)胞 肉芽腫 眼部病變可見虹膜睫狀體炎及肉芽腫樣浸潤 病理 9 臨床表現(xiàn) 一 全身型幼年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 systemiconsetjuvenilerheumatoidarthritis Sys JRA 又稱急性發(fā)作型 Still型 約占JRA患兒的20 發(fā)熱是全身型的突出特征 每日1 2次體溫升高 達(dá)39 40 每天體溫可降至正?；蚪咏?患兒發(fā)熱時(shí)表現(xiàn)出重病容 熱退后玩耍如常 發(fā)熱可續(xù)數(shù)周 甚至數(shù)月 10 皮疹是Sys JRA另一特征 約95 患兒發(fā)生 一般在高熱時(shí)出現(xiàn) 熱退后消失 不留痕跡 皮疹多呈淡紅色斑點(diǎn) 或環(huán)形紅斑 見于身體任何部位包括手腳心 偶在皮膚抓傷后出現(xiàn)搔癢 關(guān)節(jié)表現(xiàn)可以是典型的關(guān)節(jié)炎 或只有關(guān)節(jié)痛 全身癥狀突出時(shí)關(guān)節(jié)癥狀常被忽視 一般在高熱時(shí)疼痛更加明顯 而熱退時(shí)關(guān)節(jié)癥狀隨之改善 11 多數(shù)患兒心包炎和胸膜炎病變輕微 肝 脾 淋巴結(jié)常有不同程度腫大 類似惡性疾病 其他 彌漫性血管內(nèi)凝血綜合征是全身型JRA潛在的致死性并發(fā)癥 可發(fā)生嚴(yán)重腹痛 可能是腸系膜淋巴結(jié)病變或腹膜炎引起的癥狀 中樞神經(jīng)病變可表現(xiàn)為驚厥 行為異常 有時(shí)也見腦電圖異常 肺部病變以間質(zhì)改變?yōu)橹?12 二 類風(fēng)濕因子陰性多關(guān)節(jié)型JRA seronegativepolyarticularjuvenilerheumatoidarthritis 女孩多見 約25 30 JRA患兒在發(fā)病的幾個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)多關(guān)節(jié)炎 5個(gè)以上 而無明顯全身性表現(xiàn) 且RF檢測陰性 病變關(guān)節(jié)除脊柱關(guān)節(jié)外幾乎所有的關(guān)節(jié)均可受累 手足掌的小關(guān)節(jié) 頸椎 髖關(guān)節(jié)受累也不少見 關(guān)節(jié)癥狀多表現(xiàn)為腫脹 疼痛 發(fā)熱 觸痛 活動障礙 晨僵 病變關(guān)節(jié)一般不發(fā)紅 關(guān)節(jié)腔內(nèi)可有大量滲出 明顯骨膜炎癥將使關(guān)節(jié)癥狀非常突出 13 本型關(guān)節(jié)外表現(xiàn)沒有全身型JRA突出 但在疾病活動期也可有低熱 全身不適 激惹 生長滯緩 輕度貧血及很少見的類風(fēng)濕結(jié)節(jié) 活動性關(guān)節(jié)炎可持續(xù)數(shù)月 數(shù)年 也可在幾乎完全緩解后再發(fā) 80 90 的患兒最終緩解或僅存留輕微慢性病變 很少造成永久的損傷 14 三 類風(fēng)濕因子陽性多關(guān)節(jié)型JRA seropositivepolyarticularjuvenilerheumatoidarthritis 女孩多見 只有約10 JRA表現(xiàn)為多關(guān)節(jié)炎伴類風(fēng)濕因子 RF 陽性 多數(shù)人在疾病活動時(shí)RF呈高效價(jià)陽性結(jié)果 RF陽性患兒年齡多在 歲以上 關(guān)節(jié)病變形式與RF陰性型多關(guān)節(jié)炎及成人類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎類似 本型至少有50 左右的患兒發(fā)生嚴(yán)重關(guān)節(jié)炎 出現(xiàn)關(guān)節(jié)破壞 本型容易發(fā)現(xiàn)皮下類風(fēng)濕結(jié)節(jié) 少數(shù)還發(fā)生類風(fēng)濕性血管炎 本型患兒HLA類型與成人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有很大程度一致性 如HLA DR4陽性率均增高 全身癥狀可見低熱 不適 體重下降 生長延遲等 15 四 少關(guān)節(jié)型JRA pauciarticularjuvenilerheumatoidarthritis JRA患兒中有40 50 左右在病初6個(gè)月內(nèi)甚至整個(gè)病程中僅限于一個(gè)或很少幾個(gè) 個(gè) 關(guān)節(jié)受累 且通常發(fā)生大關(guān)節(jié)病變 呈不對稱分布 就關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)而言少關(guān)節(jié)型與多關(guān)節(jié)型并無差別 組織學(xué)改變均以滑膜炎癥為基礎(chǔ) 臨床上少關(guān)節(jié)型可進(jìn)一步分為二型 16 1 少關(guān)節(jié) 型JRA本型以小女孩多見 約占JRA患兒的25 30 以膝 踝 肘大關(guān)節(jié)病變多見 手指小關(guān)節(jié)病變常以不對稱形式出現(xiàn) 髖關(guān)節(jié)受累少見 不會發(fā)生骶髂關(guān)節(jié)炎 關(guān)節(jié)炎持續(xù)時(shí)間雖長 但程度一般較輕 其中的80 患兒在整個(gè)病程中只有 個(gè)關(guān)節(jié)受累 且關(guān)節(jié)功能始終良好 受累關(guān)節(jié)周圍的骨組織受刺激后過度增生 導(dǎo)致雙腿長度不等而呈跛行 若不注意給予理療可能因關(guān)節(jié)周圍組織攣縮 發(fā)生屈曲障礙 17 本型全身癥狀極少 主要并發(fā)癥為慢性虹膜睫狀體炎 虹膜炎常隱匿起病 早期用裂隙燈檢查才能診斷 病變可以累及一只或雙眼 若未及時(shí)控制病情將發(fā)生前房疤痕 繼發(fā)性青光眼 白內(nèi)障 導(dǎo)致嚴(yán)重視力障礙或失明 因此應(yīng)強(qiáng)調(diào)定期眼科隨訪 雖慢性虹膜睫狀體炎后果嚴(yán)重 但大多數(shù)少關(guān)節(jié)型JRA患兒預(yù)后良好 18 2 少關(guān)節(jié) 型JRA本型男孩居多 年齡常大于 歲 約占JRA總數(shù)的15 該型常有髖 膝 踝等大關(guān)節(jié)受累 易出現(xiàn)髖關(guān)節(jié)癥狀 肌腱附著處病變 HLA B27抗原陽性及陽性家族史 隨著病變的發(fā)展 部分患兒將累及脊柱 發(fā)生強(qiáng)直性脊柱炎 而另一些患兒可能僅累及周圍關(guān)節(jié) 因此國內(nèi)學(xué)者建議將以下肢關(guān)節(jié)病變?yōu)橹?HLA B27陽性及陽性家族史 伴腰骶部疼痛 但無骶髖關(guān)節(jié)炎證據(jù)的少關(guān)節(jié) 型患兒先擬診為強(qiáng)直性脊柱炎早期 以利于人們提高警惕 防止漏診 除強(qiáng)直性脊柱炎外 炎癥性腸病 inflammatoryboweldisease Reiter病等早期均可以出現(xiàn)少關(guān)節(jié) 型的臨床表現(xiàn) 19 近年采用核磁共振 MRI 技術(shù)能更為敏感地早期診斷骶髖關(guān)節(jié)炎 結(jié)合病史 HLA鑒定 腰骶疼痛 肌腱附著處炎癥 家族史及MRI檢查可以對強(qiáng)直性脊柱炎早期與少關(guān)節(jié)型JRA進(jìn)行早期鑒別診斷 少關(guān)節(jié) 型JRA中部分患兒發(fā)生有自限的急性虹膜睫狀體炎 但很少發(fā)生永久性視力損害 少關(guān)節(jié)型病變?nèi)舨粚儆趶?qiáng)直性脊柱炎 Reiter氏病 炎癥性腸病的早期表現(xiàn)則很少伴有其它全身癥狀 20 21 輔助檢查 炎癥反應(yīng)的證據(jù)血沉增快 急性期反應(yīng)物 CRP IL 1和IL 6等 增高 自身抗體類風(fēng)濕因子 RF 陽性時(shí)提示嚴(yán)重關(guān)節(jié)病變及有類風(fēng)濕結(jié)節(jié) 陰性時(shí)仍有75 患兒能檢出隱匿型RF 抗核抗體 ANA RF陰性多關(guān)節(jié)型JRA中約25 患兒ANA陽性 RF陽性多關(guān)節(jié)型JRA近75 患兒ANA陽性 少關(guān)節(jié) 型中約50 患兒ANA陽性 而少關(guān)節(jié) 型及全身型JRA患兒ANA極少陽性 一般而言 陽性以女孩居多 ANA可能與少關(guān)節(jié)型JRA患兒發(fā)生慢性虹膜睫狀體炎有關(guān) 22 其他檢查血常規(guī)常見輕 中度貧血 外周血白細(xì)胞總數(shù)和中性粒細(xì)胞增高 可伴類白血病反應(yīng) 線檢查疾病早期X線僅顯示關(guān)節(jié)骨質(zhì)疏松 周圍軟組織腫脹 關(guān)節(jié)附近呈現(xiàn)骨膜炎 晚期才能見到關(guān)節(jié)骨破壞 當(dāng)關(guān)節(jié)嚴(yán)重破壞時(shí)鄰近骨組織也可能發(fā)生侵蝕 尤其是RF陽性病例 以手腕關(guān)節(jié)多見 胸部X線還可顯示全身型JRA患兒有胸膜炎或心包炎所致心影擴(kuò)大 以及風(fēng)濕性肺病變 23 關(guān)節(jié)液分析和滑膜組織學(xué)可以鑒別化膿性關(guān)節(jié)炎 結(jié)核性關(guān)節(jié)炎及其它少見病如類肉瘤病 滑膜腫瘤等 骨同位素掃描 超聲波圖像及MRI對診斷關(guān)節(jié)病變均有幫助 骨掃描有助于鑒別感染或惡性腫瘤 超聲波可以發(fā)現(xiàn)兒童關(guān)節(jié)炎時(shí)關(guān)節(jié)腔滲出和滑膜增厚 MRI能比普通X線檢查更敏感地發(fā)現(xiàn)較輕的軟骨破壞 早期骶髂關(guān)節(jié)炎和骨侵蝕 24 診斷與鑒別診斷 JRA本身是一個(gè)除外診斷 要確診JRA至少需要觀察6周以上 尤其是關(guān)節(jié)炎癥狀應(yīng)有慢性 持續(xù)性的特征 以少關(guān)節(jié)炎為表現(xiàn)的患兒應(yīng)注意除外化膿性關(guān)節(jié)炎 結(jié)核性關(guān)節(jié)炎 骨髓炎 萊姆氏關(guān)節(jié)炎 全身癥狀多的JRA患兒應(yīng)注意與系統(tǒng)性紅斑狼瘡 風(fēng)濕熱 傳染性單核細(xì)胞增多癥及白血病 敗血癥等疾病鑒別 25 診斷與鑒別診斷 有腰 骶部疼痛者要注意考慮兒童強(qiáng)直性脊柱炎 炎癥性腸病 Reiter綜合征等病 個(gè)別JRA患兒有嚴(yán)重的肺部病變時(shí)應(yīng)注意與各型兒童細(xì)菌性 病毒性肺炎鑒別 26 治療 治療目的 保存關(guān)節(jié)功能和盡可能減輕關(guān)節(jié)外癥狀 對患兒及其家長進(jìn)行心理支持 告訴其本病的慢性特征 讓患兒及其家長樹立戰(zhàn)勝疾病的信心 保證患兒正常的生長發(fā)育 27 一般治療 不主張過多的臥床休息 鼓勵(lì)患兒適當(dāng)活動 盡可能象正常兒童一樣生活 采用醫(yī)療體育 理療等減輕關(guān)節(jié)強(qiáng)直和軟組織攣縮 為減少運(yùn)動功能障礙 可于夜間入睡時(shí)以夾板固定受累關(guān)節(jié)于功能位 28 眼科治療要與眼科醫(yī)師一道聯(lián)合治療JRA患兒虹膜睫狀體炎 對JRA患兒 尤其是少關(guān)節(jié) 型患兒應(yīng)每季度作一次裂隙燈檢查 局部使用皮質(zhì)激素和阿托品可以有效控制眼部的炎癥 局部用藥無效時(shí)也可以采用全身用藥或局部注射皮質(zhì)激素 29 藥物治療 水楊酸制劑水楊酸制劑以腸溶阿司匹林 ASP 為代表 推薦劑量為每日60 90mg kg 分3 4次服 約1 4周內(nèi)見效 病情緩解后使用劑量為10 30mg kg 維持療程可達(dá)數(shù)月 副作用包括肝毒性和嚴(yán)重胃腸道反應(yīng) 呼吸性堿中毒和代謝性酸中毒 賴氨匹林和精氨匹林是ASP新型制劑 療效同ASP 副作用較少 30 非甾體抗炎藥 NSAID 許多解熱鎮(zhèn)痛藥均有抗炎 抗風(fēng)濕作用 鑒于它們在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與甾體類藥物 如腎上腺皮質(zhì)激素 不同 因此這類藥物被統(tǒng)稱為非甾體類抗炎藥 ASP也屬NSAID范疇 現(xiàn)在還沒有確切證據(jù)表明有另外那一種NSAID類藥比ASP更有效 萘普生 每日10 15mg Kg 分2次 布洛芬 每日50mg kg 分2 3次 甲苯吡咯酸 Tolmetin 每日20 30mg kg 分3 4次 但這類藥物決不能合用 共同的副作用為出血 胃腸道反應(yīng) 肝功能損害 31 甲氨喋呤 Methotrexate MTX 近年認(rèn)為MTX可以作為JRA患兒聯(lián)合治療的首選藥物 是抗葉酸制劑 其機(jī)理可能與抑制葉酸代謝 抗體合成 白三烯生成及抑制IL 1活性等作用有關(guān) 主張?jiān)缙谑褂?以及用于NSAID治療無效的全身型或RF陽性JRA MTX起效時(shí)間約3 12周 病情緩解后仍需維持一段時(shí)間 MTX副作用包括不同程度胃腸道反應(yīng) 一過性轉(zhuǎn)氨酶升高 胃炎和口腔潰瘍 消化性潰瘍 貧血和粒細(xì)胞減少等 MTX治療JRA的推薦劑量為每周10mg m2 良好監(jiān)測下可增加劑量至30mg m2 周 長期使用可能會發(fā)生淋巴細(xì)胞增殖性疾病 如B細(xì)胞淋巴瘤 EB病毒感染等 32 羥基氯喹 Hydroxycloroquine 臨床觀察發(fā)現(xiàn)部分類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患兒用抗瘧藥氯喹治療有效 但一直因擔(dān)心其致視網(wǎng)膜不可逆損傷而特別慎用于兒童 而羥基氯喹則比普通氯喹副作用少得多 有人觀察使用羥氯喹 年以上未見眼部疾患發(fā)生 羥基氯喹劑量為每日5 7mg kg 33 腎上腺皮質(zhì)激素 Corticosteroid 皮質(zhì)激素可以減輕JRA關(guān)節(jié)炎癥狀 但不能阻止關(guān)節(jié)破壞 長期使用副作用較大 一旦停藥將會嚴(yán)重復(fù)發(fā) 由于JRA的慢性病程常致皮質(zhì)激素應(yīng)用數(shù)月 數(shù)年 其帶來的嚴(yán)重副反應(yīng)將難以避免 因而除非其它藥物宣告無效 一般避免使用激素治療 本藥用藥指征 NSAID或其他治療無效的全身型JRA 虹膜睫狀體炎局部治療失敗者 34 激素用量 潑尼松每日1 2mg kg 危重病例可用甲基潑尼松龍沖擊 每日5mg kg 連用3天 以后每日2 5mg kg 連用3天 后改為潑尼松1mg kg口服 35 免疫抑制劑 immunosuppressives 研究表明環(huán)磷酰胺 CTX 治療成人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有效 國內(nèi)也有CTX治療JRA的經(jīng)驗(yàn) 但仍缺乏大系列 嚴(yán)格對照的資料 一般不主張?jiān)诎Y狀輕 無生命危險(xiǎn)的JRA患兒中應(yīng)用免疫抑制劑 有用環(huán)胞霉素A 硫唑嘌呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的報(bào)告 但其有效性與安全性均需慎重評價(jià) 36 柳氮磺胺吡啶初用劑量10mg kg d 最大量為30 50mg kg d 約4周見效 可