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第三十五章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物 Adrenocorticosteroids 1 2 糖皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素促皮質(zhì)激素及皮質(zhì)激素抑制藥 內(nèi)容提要 3 教學(xué)基本要求 掌握 糖皮質(zhì)激素類藥物的藥理作用及作用機(jī)制 臨床應(yīng)用 不良反應(yīng)及應(yīng)用注意事項(xiàng) 熟悉 腎上腺素皮質(zhì)激素的分類 體內(nèi)過程 了解 皮質(zhì)激素的構(gòu)效關(guān)系和作用原理 4 第一節(jié)糖皮質(zhì)激素 5 第一節(jié)糖皮質(zhì)激素 構(gòu)效關(guān)系 1 共同的有C3的酮基 C20的羰基 4 5的雙鍵 C17的羥基 鹽皮質(zhì)素C17位上無羥基 2 C11上為酮基的屬前體物 經(jīng)肝還原轉(zhuǎn)化才具活性 3 C1 2為雙鍵時(shí) 抗炎及對(duì)糖代作用強(qiáng) 4 C9引入F C6引入 CH3 抗炎強(qiáng) H2O Nacl代謝弱 由此獲得了多種新型藥物 6 第一節(jié)糖皮質(zhì)激素 7 第一節(jié)糖皮質(zhì)激素 體內(nèi)過程 80 與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)球蛋白結(jié)合 10 與白蛋白結(jié)合 雌激素肝 腎功能 時(shí) 游離 易致不良反應(yīng) 肝代謝 腎排泄可的松和潑尼松需在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化為氫 考和潑尼松龍后才能發(fā)揮作用 嚴(yán)重肝病時(shí)只宜用經(jīng)轉(zhuǎn)化后的如氫 考或潑尼松龍 與酶誘導(dǎo)劑合用時(shí)需加大GCS用量 8 第一節(jié)糖皮質(zhì)激素 調(diào)節(jié)作用方式 直接調(diào)節(jié)功能蛋白表達(dá) 如脂皮素 1 細(xì)胞因子 NO 環(huán)氧酶 2 允許作用 除自身調(diào)節(jié)外 同時(shí)具有調(diào)節(jié)其他神經(jīng)遞質(zhì)或激素的作用 如兒茶酚 AT 快速作用 如GCS對(duì)ACTH的負(fù)反饋 對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的電生理效應(yīng)只需數(shù)秒或數(shù)分鐘時(shí)間 9 第一節(jié)糖皮質(zhì)激素 生理作用 1 糖代加速 糖原異生降低外周組織對(duì)G S的攝取和利用2 蛋代促進(jìn)皮膚 肌肉 骨骼 淋巴腺蛋白質(zhì)分解抑制合成影響生長發(fā)育 傷口愈合 負(fù)氮平衡 血糖 10 第一節(jié)糖皮質(zhì)激素 3 脂代促進(jìn)分解 抑制合成血中游離脂肪酸增加 膽固醇含量增加脂肪重新分布 4 水 鹽代謝長期大量用可致水鈉潴留抗VD的作用 降低鈣的吸收 促進(jìn)排泄導(dǎo)致低鈣 低磷 脫鈣 11 第一節(jié)糖皮質(zhì)激素 藥理作用 1 抗炎作用非特異性 強(qiáng) 各種原因所致炎癥反應(yīng)均有效 1 早期 抑制滲出 緩解癥狀 改善全身狀況 2 后期 抑制毛細(xì)血管和纖維母細(xì)胞增生 延緩肉芽組織的形成 減輕后遺癥 抑制炎癥體征的同時(shí) 也降低機(jī)體防御功能 12 第一節(jié)糖皮質(zhì)激素 機(jī)制 抑制炎癥細(xì)胞功能 抑制白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的滲出和游走 抑制炎癥相關(guān)細(xì)胞因子 TNE 表達(dá)及生物效應(yīng) 抑制黏附分子及某些趨化因子的表達(dá) 抑制炎癥細(xì)胞向炎癥部位的游走和聚集 促進(jìn)炎癥細(xì)胞的凋亡 13 第一節(jié)糖皮質(zhì)激素 2 抑制炎癥介質(zhì)合成和釋放 誘導(dǎo)產(chǎn)生脂皮素 為抑制性蛋白 抑制磷酯酶A2活性 花生四烯酸生成 PG 白三烯類炎性介質(zhì)合成同時(shí)還可抑制磷酯酶A2 環(huán)氧酶 2和誘生型NO合酶的表達(dá) 相關(guān)介質(zhì)的產(chǎn)生 3 抑制炎癥效應(yīng) 穩(wěn)定溶酶體膜 釋放 血管對(duì)兒茶酚的敏感性 張力 通透性 抑制NOS活性 NO生成 14 第一節(jié)糖皮質(zhì)激素 作用復(fù)雜 認(rèn)為與以下因素有關(guān) 1 血管通透性 2 穩(wěn)定溶酶體膜 3 炎癥過程中的酶系統(tǒng) 4 N 單核C 巨噬C的聚集 5 磷酯酶A2的活性 15 第一節(jié)糖皮質(zhì)激素 作用復(fù)雜 認(rèn)為與以下因素有關(guān) 6 阻塞膜孔 7 DNA合成 8 細(xì)胞因子的產(chǎn)生與釋放 9 誘導(dǎo)ACE降解緩激肽 10 NOS活性 NO生成 16 第一節(jié)糖皮質(zhì)激素 2 抗免疫作用作用于免疫過程中多個(gè)環(huán)節(jié) 小劑量抑制細(xì)胞免疫 大劑量干擾體液免疫 17 第一節(jié)糖皮質(zhì)激素 2 抗免疫作用特點(diǎn) 抑制巨噬細(xì)胞處理 吞噬抗原 抑制免疫母細(xì)胞的增殖和分裂 抑制B細(xì)胞轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞 破壞參與免疫反應(yīng)的淋巴細(xì)胞 并使淋巴細(xì)胞移行至血管外 血液中LC 18 2020 2 4 19 第一節(jié)糖皮質(zhì)激素 3 抗休克抗毒作用為炎癥的一種全身性表現(xiàn) 機(jī)制 心血管對(duì)兒茶酚的敏感性 心肌收縮力 血管對(duì)某些縮血管物質(zhì)的敏感性 改善微循環(huán) 穩(wěn)定溶酶體膜 心肌抑制因子的形成 機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力 不能中和毒素 內(nèi)毒素對(duì)機(jī)體的損害 20 第一節(jié)糖皮質(zhì)激素 4 其他功能系統(tǒng)的作用血液系統(tǒng)RBCHb pt 纖維蛋白原的濃度N 但功能 L M E 21 第一節(jié)糖皮質(zhì)激素 4 其他功能系統(tǒng)的作用心血管系統(tǒng)兒茶酚 AT 敏感性 AS神經(jīng)系統(tǒng)興奮性 焦慮 抑郁 躁狂 致癲癇閾值 誘導(dǎo)發(fā)作 22 第一節(jié)糖皮質(zhì)激素 消化系統(tǒng) 胃酸 胃蛋白酶分泌誘發(fā)或加重潰瘍骨骼 肌肉系統(tǒng)抑制成骨細(xì)胞 破骨細(xì)胞數(shù)量 且功能 Ca2 的吸收 抑制蛋白質(zhì)合成 促進(jìn)分解 生長發(fā)育生長遲緩等 23 第一節(jié)糖皮質(zhì)激素 臨床應(yīng)用 1 替代療法垂體功能減退 腎上腺次全術(shù)后等 腎上腺皮質(zhì)功能不全 24 第一節(jié)糖皮質(zhì)激素 臨床應(yīng)用 2 嚴(yán)重急性感染伴有明顯毒血癥狀者 如中毒性菌痢 中毒性肺炎 重癥傷寒 敗血癥等 先用足量有效的抗菌藥 后用激素 帶狀皰疹等一般病毒感染不用 但對(duì)嚴(yán)重肝炎 乙腦 流行性腮腺炎 麻疹 為了緩解癥狀 可考慮應(yīng)用 25 第一節(jié)糖皮質(zhì)激素 3 防止某些炎癥的后遺癥結(jié)腦 腦炎 心包炎 風(fēng)濕性辦膜病 睪丸炎 損傷性關(guān)節(jié)炎 燒傷后瘢痕攣縮 各種非特異性眼炎等 可局部用藥 26 第一節(jié)糖皮質(zhì)激素 4 自身免疫性疾病 器官移植排斥反應(yīng)和過敏性疾病1 自身免疫性疾病只緩解癥狀 采取綜合療法 2 器官移植排斥反應(yīng)3 過敏性疾病一般采用抗組胺藥和擬腎上腺素藥 對(duì)危重病例或其他藥物無效時(shí)作為輔助治療 27 第一節(jié)糖皮質(zhì)激素 5 休克早 短 大量突擊應(yīng)用 1 中毒性 足量有效抗菌藥合用 2 過敏性 首選Adr 3 低血容量 補(bǔ)液 補(bǔ)血 糾正電介質(zhì)紊亂效果不佳時(shí) 4 心源性 針對(duì)病因治療 28 第一節(jié)糖皮質(zhì)激素 6 血液病兒童急淋 對(duì)非淋效果差 再障 粒C減少癥 pt減少癥 過敏性紫癜 易復(fù)發(fā) 29 第一節(jié)糖皮質(zhì)激素 7 局部應(yīng)用接觸性皮炎 濕疹 肛門瘙癢 牛皮癬等 肌肉韌帶或關(guān)節(jié)損傷 可局部注射 眼科 呼吸道也可局部應(yīng)用 30 第一節(jié)糖皮質(zhì)激素 用法和用量 1 大劑量沖擊療法 2 一般劑量長期療法 3 小劑量替代療法 31 第一節(jié)糖皮質(zhì)激素 不良反應(yīng) 長期大劑量應(yīng)用引起的不良反應(yīng) 醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn) 消化系統(tǒng)并發(fā)癥 誘發(fā)或加重感染 誘發(fā)感染 體內(nèi)潛在病灶擴(kuò)散 如TB 心血管系統(tǒng)并發(fā)癥 骨質(zhì)疏松 肌肉萎縮 傷口愈合遲緩等 癲癇或精神病史者禁用或慎用 32 第一節(jié)糖皮質(zhì)激素 禁忌證 活動(dòng)性潰瘍 胃腸吻合術(shù)后 角膜潰瘍 高血壓 糖尿病 孕婦 精神病 癲癇病 創(chuàng)傷修復(fù)期 骨折 皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥 抗菌藥不能控制的感染等 33 第一節(jié)糖皮質(zhì)激素 停藥反應(yīng)醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全 腺垂體分泌功能要3 5個(gè)月才恢復(fù)腎上腺對(duì)ACTH起反應(yīng)需6 9個(gè)月 長者要1 2年才能恢復(fù) 個(gè)體差異大停藥后1年內(nèi)遇到應(yīng)激情況時(shí)應(yīng)及時(shí)給予足量GCS 反跳現(xiàn)象 34 第二節(jié)鹽皮質(zhì)激素 醛固酮去氧皮質(zhì)酮對(duì)維持正常的水 電解質(zhì)代謝起重要作用 臨床上常與氫化可的松等合用治