浙江省規(guī)陪考試培訓(xùn)《循證醫(yī)學(xué)與臨床科研》.ppt

住院醫(yī)師規(guī)范化培訓(xùn) 臨床科研設(shè)計與循證醫(yī)學(xué) 溫州醫(yī)科大學(xué)環(huán)境與公共衛(wèi)生學(xué)院預(yù)防醫(yī)學(xué)系楊新軍 1 主要內(nèi)容醫(yī)學(xué)科研設(shè)計基礎(chǔ)知識科研選題原則科研設(shè)計的基本內(nèi)容和原則醫(yī)學(xué)科研常用方法觀察性研究分析性研究實驗性研究臨床科研方法診斷性研究治療性研究預(yù)后研究循證醫(yī)學(xué) 2 研究對象的特殊性研究方法的困難性研究內(nèi)容的復(fù)雜性 1 醫(yī)學(xué)科研的特點 3 4 2 醫(yī)學(xué)科研倫理道德的基本原則 自愿參加原則對參加者無害的原則匿名和保密原則普遍性道德行為準(zhǔn)則特殊道德行為準(zhǔn)則 5 3 倫理審查的內(nèi)容 風(fēng)險 預(yù)期受益分析知情同意受試者選擇安全措施關(guān)于數(shù)據(jù)收集 存儲和分析的研究計劃研究設(shè)計 方法其他相關(guān)識別信息 6 一 臨床科研選題與立題的原則和方法 一 科研選題的原則 1 創(chuàng)新性2 科學(xué)性3 可行性4 效益性 經(jīng)濟效益 社會效益 5 需要性 7 二 選擇與確定臨床科研課題 1 選擇科研課題前要清楚回答的問題 研究什么 為什么要進行這項研究 前人做的如何 有什么成果或問題 國內(nèi)外 你打算怎樣進行研究 創(chuàng)新性與可行性 能否達到預(yù)期假設(shè)的目的 研究結(jié)果的價值有多大 成果推廣的范圍和程度 8 2 選題和立題的步驟 第一步 對擬研究的重點疾病的有關(guān)病因與發(fā)病因素是否清楚 以研究某重點疾病為例 第二步 對擬研究的疾病有關(guān)早期的正確診斷是否滿意 第三步 是否有有效的預(yù)防和治療措施 第四步 預(yù)后及其影響因素是否清楚 9 疾病負擔(dān)重的研究項目 發(fā)病的病因或危險因素 不清楚 選題與立題研究 早期 準(zhǔn)確診斷 有效的 特異性的預(yù)防 有效 安全的治療 衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)研究 改善預(yù)后 提高生活質(zhì)量 缺乏 缺乏 缺乏 缺乏 缺乏 10 三 立題研究的重要條件 1 充分地掌握研究課題的最新 最佳信息 2 研究的問題要明確具體 3 研究的設(shè)計方案和方法要科學(xué)可行 5 要考慮研究對象的來源和數(shù)量要求 4 干預(yù)措施應(yīng)有科學(xué)性和創(chuàng)新性 6 研究的可行性報告 7 要預(yù)測研究的效果和效益 8 倫理問題 9 經(jīng)濟支持 11 四 立題研究的評價標(biāo)準(zhǔn) 1 研究的課題是否屬于國家或地區(qū)確定的影響人群健康的重要問題 2 研究課題要解決的重點問題是否確切 3 是否掌握了研究課題所涉及的最新研究信息 4 研究課題是否具有創(chuàng)新性 5 研究課題執(zhí)行時的可行性如何 6 預(yù)期效果的估價 7 醫(yī)德如何 12 五 課題的來源 1 國家級課題 國家醫(yī)學(xué)科技攻關(guān)項目高科技研究發(fā)展計劃國家自然科學(xué)基金國家教委博士點基金 2 部 省級科研課題基金 衛(wèi)生部醫(yī)學(xué)科研基金青年科學(xué)基金省科委 衛(wèi)生廳科研課題基金 3 委托課題 4 自選課題 13 一 科研設(shè)計基本內(nèi)容 確定科研目的和假設(shè) 確定研究設(shè)計方案 確定研究因素 確定研究對象 確定效應(yīng)指標(biāo) 確定資料分析方法 經(jīng)費預(yù)算 研究預(yù)期結(jié)果 質(zhì)量控制 二 科研設(shè)計的基本內(nèi)容和原則 14 二 臨床科研設(shè)計的原則和方法 隨機化原則對照原則盲法原則重復(fù)原則 15 隨機化 randomization 是臨床科研的重要方法和基本原則之一 能最有效地控制誤差 1 隨機化的形式 隨機抽樣 randomsampling 隨機分組 randomallocation 2 隨機化方法 簡單隨機 系統(tǒng)隨機 分層隨機 整群隨機 1 隨機化原則 16 2 對照原則 1 設(shè)立對照組的意義 通過對照去鑒別處理因素與非處理因素的差異消除或減少實驗誤差科學(xué)地評價藥物療效或措施效果確定治療的毒副反應(yīng)的正確方法 處理因素 非處理因素 非處理因素 處理組 對照組 處理效應(yīng) 非處理效應(yīng) 非處理效應(yīng) 17 2 對照的類型 1 按照對照的選擇方法分 同期隨機對照 concurrentrandomizedcontrol 非隨機同期對照 non randomizedconcurrentcontrol 2 按照對照的性質(zhì)分 有效對照 標(biāo)準(zhǔn)對照 standardcontrol 安慰劑對照 placebocontrol 空白對照 blankcontrol 3 按照研究設(shè)計類型分 自身對照 selfcontrol 歷史性對照 historicalcontrol 交叉設(shè)計對照 cross overdesigncontrol 18 3 盲法原則 單盲 singleblind 雙盲 doubleblind 三盲 tripleblind 盲法 研究對象 試驗執(zhí)行者和資料分析者中的一個 兩個或三個都不知曉實驗分組和接受處理措施情況 19 4 重復(fù)原則 重復(fù) replication 是指在相同實驗條件下進行多次研究或多次觀察 提高試驗的可靠性 廣義的重復(fù)包括 整個試驗的重復(fù)用多個試驗單位進行重復(fù)同一試驗單位的重復(fù)觀察 20 流行病學(xué)研究方法 觀察法 實驗法 數(shù)理法 描述流行病學(xué) 分析流行病學(xué) 實驗流行病學(xué) 理論流行病學(xué) 現(xiàn)況調(diào)查疾病監(jiān)測生態(tài)學(xué)研究 病例對照研究隊列研究 現(xiàn)場試驗臨床試驗 數(shù)學(xué)模型方法論 三 醫(yī)學(xué)科研的研究方法 流行病學(xué)研究方法 一次研究 21 流行病研究方法 二次研究 系統(tǒng)綜述Meta分析 定量綜述 臨床經(jīng)濟學(xué)評價 22 一 誤差 error 和偏倚 bias 誤差 error 是指研究的測得值和真實值之間的偏離 包括隨機誤差和系統(tǒng)誤差兩類 隨機誤差 randomerror 是由抽樣而產(chǎn)生的誤差 可影響研究的精確性 一般可通過統(tǒng)計學(xué)方法予以估計或評價 系統(tǒng)誤差 systematicerror 又稱偏倚 bias 發(fā)生在研究的設(shè)計 實施 分析 推斷等各階段 可影響研究的有效性 23 偏倚指的是研究設(shè)計 實施 分析和推斷過程中存在的各種對暴露因素與疾病關(guān)系的錯誤估計 它系統(tǒng)地歪曲了暴露因素與疾病間的真實聯(lián)系 偏倚是一種系統(tǒng)誤差 它與隨機誤差不同 即使樣本增加至無窮大 系統(tǒng)誤差仍維持原樣 圖1 偏倚的定義 24 圖1 25 偏倚的種類 選擇偏倚 selectionbias 信息偏倚 informationbias 混雜偏倚 confoundingbias 混雜因素 既與所研究疾病有關(guān)又與研究的暴露因素有關(guān)的因素 9種 5種 26 二 樣本含量估計 2 檢驗效能 1 為第二類錯誤概率 即不拒絕實際上不成立的H0 值常是不知道的 但我們可以規(guī)定1 值 常取值1 0 91 的意義 當(dāng)H1為真時 假設(shè)檢驗?zāi)馨?水準(zhǔn)發(fā)現(xiàn)它的能力 也叫把握度 1 越大需要樣本量越大 四個重要參數(shù) 1 檢驗水準(zhǔn) 第一類錯誤概率 即拒絕了實際上成立的H0 越小 需要的樣本量越大 雙側(cè)檢驗比單側(cè)檢驗需要的多 27 4 觀察指標(biāo)的總變異度 即變量的標(biāo)準(zhǔn)差 指標(biāo)的變異度越大 抽樣誤差越大 需要的樣本量越多 1 和 需要根據(jù)專業(yè)要求 研究者自己規(guī)定 或 可根據(jù)資料或預(yù)實驗用樣本標(biāo)準(zhǔn)差或率來估計 3 實驗的精度 即允許誤差 值可根據(jù)預(yù)實驗或前人的研究結(jié)果確定 1 2或 1 2 越小 需要的樣本量越多 28 三 調(diào)查表設(shè)計 調(diào)查表的設(shè)計 是調(diào)查目的的具體體現(xiàn) 是調(diào)查研究工作中最關(guān)鍵的也是最難的一環(huán) 29 1 說明部分 主要說明調(diào)查的目的 意義 調(diào)查結(jié)果的利用 調(diào)查內(nèi)容的保密及對調(diào)查對象的感謝 2 調(diào)查項目 a 基本信息b 人口學(xué)特征c 研究項目 3 核查項目 與調(diào)查目的無關(guān) 是用于調(diào)查質(zhì)量控制的 4 填寫指導(dǎo) 1 調(diào)查表的內(nèi)容 30 1 封閉式問題 對每一個問題給出備選答案 讓被調(diào)查者按所給答案選擇 優(yōu)點 易于回答 資料匯總簡單 可以定量分析 2 開放式問題 對問題答案不加任何限制 被調(diào)查者自由回答 適用于事先難以確定回答范圍或答案很多的 及預(yù)調(diào)查等 2 問題的形式 31 四 現(xiàn)況調(diào)查 crosssectionalstudy 也稱橫斷面調(diào)查 現(xiàn)患調(diào)查 1 目的和用途 描述疾病或健康狀態(tài)的分布 提供病因線索考核防治措施的效果了解人群健康水平用于疾病監(jiān)測 32 一種患病率的調(diào)查 一般不能反映發(fā)病情況提供的是病因線索 2 特點 3 類型 普查抽樣調(diào)查 33 簡單隨機抽樣系統(tǒng)抽樣分層抽樣整群抽樣分級抽樣 隨機化抽樣方法 34 4 樣本含量估計 決定現(xiàn)況研究 抽樣調(diào)查 的樣本大小的因素 主要包括 預(yù)期現(xiàn)患率 P 調(diào)查精確性 即允許誤差 顯著性水準(zhǔn) 一類錯誤概率 35 5 常見偏倚及控制 無應(yīng)答偏倚回憶偏倚和報告偏倚測量偏倚調(diào)查員偏倚觀察者偏倚 36 五 病例 對照研究Case controlstudy 37 調(diào)查方向 收集回顧性資料 病例 對照 暴露 疾病 人數(shù) 比較 a c d b a a c b b d 病例對照研究原理示意圖 1 基本原理 38 病例組 患有所研究疾病的人群對照組 未患有所研究疾病的人群暴露 指曾經(jīng)接觸過某種研究因素或具備某種特征 如吸煙 接觸粉塵 肥胖 39 2 基本特點 屬于觀察法 不施加干預(yù)設(shè)立對照疾病與暴露的因果順序是由果到因只能判斷暴露與疾病是否有關(guān)聯(lián)及關(guān)聯(lián)程度 不能作因果關(guān)系的最終結(jié)論 40 3 病例對照研究的用途 探索疾病的可疑危險因素在疾病病因不明時 可以廣泛地篩選機體內(nèi)外環(huán)境因素中的可疑危險因素 檢驗病因假說經(jīng)過描述性研究或探索性病例對照研究 初步產(chǎn)生了病因假說后 可以應(yīng)用設(shè)計精良的病例對照研究加以檢驗 提供進一步研究的線索 41 4 病例對照研究的類型 按照研究目的劃分 探索性病例對照研究 用途1 檢驗性病例對照研究 用途2 按照匹配設(shè)計劃分 1 配比 matching 對照組在某些因素或特性上與病例組保持相同 目的是進行兩組比較時排除匹配因素的干擾 是一種限制手段 如匹配年齡 性別等 2 非配比 在設(shè)計所規(guī)定的病例和對照人群中 分別抽取一定量的對象 對照數(shù)量 病例組 42 5 常見偏倚及其防止 選擇偏倚入院率偏倚現(xiàn)患偏倚信息偏倚回憶偏倚調(diào)查偏倚混雜偏倚 選擇偏倚的控制從多個醫(yī)院或人群中選擇病例選擇新發(fā)病例信息偏倚的控制采用病人作為對照調(diào)查員培訓(xùn)混雜偏倚的控制分層分析多因素分析 43 6 病例對照研究方法的優(yōu)缺點 優(yōu)點適用于罕見病的研究 對于慢性病可以較快地評估危險因素 省時 省力 省人力 既可檢驗較明確的病因假設(shè) 又可探索不明確的因素 44 不適用于暴露比例很低的因素 因為需要樣本量太大 難以避免選擇偏性 難以避免回憶偏性 混雜的影響較難控制 暴露與疾病的時間先后 有時難以判斷 局限性 45 六 隊列研究 Cohortstudy 46 特定人群范圍內(nèi)的研究對象 暴露狀況 研究開始 前瞻性收集結(jié)局事件發(fā)生的資料 暴露組 非暴露組 病人 非病人 病人 非病人 隊列研究的結(jié)構(gòu)模式圖 1 基本原理 47 2 特點 屬于觀察法 不施加干預(yù)設(shè)立對照由因到果 前瞻性確證暴露與疾病的因果關(guān)系 能計算發(fā)病率 48 3 研究類型 前瞻性隊列研究歷史性隊列研究雙向性隊列研究 49 時間順序 過去 現(xiàn)在 將來 歷史性隊列 雙向性隊列 前瞻性隊列 回顧性收集已有的歷史資料 回顧性收集已有的歷史資料 繼續(xù)前瞻性收集資料 前瞻性收集資料 隊列研究類型示意圖 50 4 選擇隊列研究方法的指征 1 有明確的研究目的和檢驗假設(shè) 2 所研究疾病的發(fā)病率或死亡率一般不應(yīng)低于5 3 要有把握獲得觀察人群的暴露資料 4 要有確定發(fā)病或死亡等結(jié)局的簡便而可靠的手段 5 要有足夠數(shù)量的觀察人群 6 要有足夠的人力 物力和財力 51 5 隊列研究中的偏倚及其防止 常見的偏倚選擇性偏倚 selectionbias 失訪偏倚 losttofollow up 信息偏倚 informationbias 混雜偏倚 confoundingbias 52 6 隊列研究的優(yōu)缺點 1 可以直接獲得暴露組與非暴露組的發(fā)病率或死亡率 因而可以直接估計相對危險度 2 由于原因發(fā)生在前 結(jié)局發(fā)生在后 故檢驗病因假說的能力較強 可證實病因聯(lián)系 因 果 3 有助于了解疾病的自然史并且可以獲得一種暴露與多種疾病結(jié)局的關(guān)系 一因 多果 4 所收集的資料完整可靠 不存在回憶偏倚 優(yōu)點 53 1 不適用于發(fā)病率很低的疾病的研究 因為需要的對象數(shù)量太大 2 容易有失訪偏性 3 費時 費力 費錢 后勤工作艱巨 4 相對來說 研究的設(shè)計要求更嚴(yán)密 資料的收集和分析也增加了一定的難度 缺點 局限性 根據(jù)實驗對象不同 可以分為 動物實驗臨床試驗社區(qū)干預(yù)試驗 七 實驗性研究 治療性研究 54 臨床試驗 Clinicaltrial 藥物 手術(shù) 55 現(xiàn)場試驗 Fieldtrial 研究對象 未患病者 隨機分組 試驗組 對照組 干預(yù)組 隨訪 隨訪 預(yù)防措施健康教育 56 1 實驗設(shè)計的基本原則 對照 安慰劑 空白 標(biāo)準(zhǔn) 相互對照等隨機 隨機抽樣 隨機分組盲法 單盲 雙盲 三盲重復(fù) 一個實驗多次重復(fù)均衡 組間可比性 隨機分組應(yīng)符合的原則 1 醫(yī)生和患者不能事先知道或決定患者將分配到哪一組接受治療 2 醫(yī)生和患者都不能從上一個患者已經(jīng)進入的組別推測下一個患者將分配到哪一組 57 2 實驗設(shè)計的基本要素 隨機化原則實驗動物的選擇 注意動物的種類 品系及個體的年齡 性別 體重 窩別 營養(yǎng)狀況等病例的選擇 正確的診斷 疾病的分期及病情的程度 選擇依從性好 失訪率低 有代表性的患者作受試對象 受試對象 處理因素 實驗效應(yīng) 1 受試對象 materials 58 2 處理因素 treatmentfactor 處理因素 即實驗對象在實驗過程中所接受的一種藥物 一個治療方案 單因素 或多種藥物 多個治療方案等 多因素 根據(jù)一個實驗因素的不同數(shù)量等級或不同狀態(tài)又分為單水平或多水平 一種藥物一個劑量組 單因素單水平三種藥物3個劑量組 多因素多水平的組合 59 確定處理因素時注意事項 1 抓住主要因素一個實驗要解決的主要問題2 正確區(qū)分處理因素和非處理因素 混雜因素 盡量使某些非處理因素在實驗各組中一致3 處理因素應(yīng)當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)化即整個實驗過程中處理因素應(yīng)該始終如一 保持不變 60 3 實驗效應(yīng) experimentaleffect 即實驗結(jié)果 測量指標(biāo)的要求 1 選用客觀性較強的指標(biāo)2 選用精確性較好的指標(biāo)3 選用靈敏度較高的指標(biāo)4 選用特異性較高的指標(biāo)盡量判斷終點效應(yīng) endeffect 61 3 隨機對照試驗的優(yōu)缺點 優(yōu)點 設(shè)立同期對照組隨機化分組有嚴(yán)格的診斷 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)盲法的使用 缺點 由于試驗對象的高度選擇性 對結(jié)果的外推受到限制由于研究設(shè)計嚴(yán)格 病人入選有標(biāo)準(zhǔn)并須書寫知情同意書 所以試驗有一定難度可能出現(xiàn)醫(yī)德問題 對照組和試驗組處理不對等 62 四 臨床科研診斷試驗的評價 一 評價方法 就是將待評價的篩檢 診斷試驗與 金標(biāo)準(zhǔn) 試驗方法進行同步盲法比較 判斷該方法對疾病 診斷 的真實性和價值 63 二 評價基本步驟 過程 確定 金標(biāo)準(zhǔn) GoldStandard 金標(biāo)準(zhǔn) 當(dāng)前臨床醫(yī)學(xué)界公認的診斷疾病的最可靠的方法 64 2 選擇受試對象 選擇的原則 有代表性 受試對象應(yīng)能代表篩檢試驗可能應(yīng)用的目標(biāo)人群 病例組 包括各種臨床類型的病例對照組 用金標(biāo)準(zhǔn)證實沒有目標(biāo)疾病的其他病例正常人一般不宜納入對照組 65 3 樣本含量的估計 所需參數(shù) 待評價診斷試驗的靈敏度 Se 待評價診斷試驗的特異度 Sp 檢驗水準(zhǔn) 允許誤差 一般定在0 05 0 1 當(dāng)待評價試驗的靈敏度和特異度均接近50 時 計算公式 病例組樣本含量 p Se 對照組樣本含量 p Sp 66 4 確定截斷值 cut offvalue 即需要確定試驗陽性與陰性的標(biāo)準(zhǔn) 也就是某項指標(biāo)的正常值 67 非病人 病人 A B C 病人與非病人的某項觀察值分布 68 診斷 篩檢試驗的評價 69 三 評價指標(biāo) 1 真實性 validity 效度或準(zhǔn)確性 accuracy 指測量值與實際值相符合的程度 1 靈敏度 sensitivity Se 真陽性率 實際有病而按該篩檢 診斷試驗的標(biāo)準(zhǔn)被正確地判為有病的百分比 反映診斷試驗發(fā)現(xiàn)病人的能力 70 2 特異度 specificity Sp 真陰性率 指實際無病而按篩檢 診斷試驗被正確地判為無病的百分比 71 3 假陰性率 falsenegativerate 漏診率 指實際有病但根據(jù)診斷試驗被判為非病人的概率 1 靈敏度 72 4 假陽性率 falsepositiverate 誤診率 指實際無病但根據(jù)診斷試驗被判為有病的概率 1 特異度 73 5 正確指數(shù) 約登指數(shù) Youden sindex 正確指數(shù) 靈敏度 特異度 1 指數(shù)越大 真實性越高 74 6 似然比 likelihoodratio LR 即病人中出現(xiàn)某種試驗結(jié)果的概率與非病人中出現(xiàn)相應(yīng)結(jié)果的概率之比 LR越大 LR越小 診斷價值越大 75 7 診斷試驗的準(zhǔn)確性 DiagnosticOddsRatios DOR 76 2 可靠性 reliability 也稱信度 精確度 precision 或可重復(fù)性 repeatability 指在相同條件下同一試驗對相同人群重復(fù)試驗 獲得相同結(jié)果的穩(wěn)定程度 1 變異系數(shù) coefficientofvariance CV 77 2 一致率 agreement consistencyrate 又稱符合率 是診斷試驗判定的結(jié)果與標(biāo)準(zhǔn)診斷的結(jié)果相同的人數(shù)占總受檢人數(shù)的比例 78 調(diào)整一致率 79 3 診斷試驗的一致性分析 Kappa分析 Kappa分析是評價不同地點或不同操作者對同一試驗結(jié)果一致性的指標(biāo) 分析機遇因素對一致性的影響 Kappa值的取值范圍 1 1之間 觀察一致率完全由機遇所致 80 Kappa值的計算 四格表資料的Kappa分析 81 MSA 組間均方 MSe 組內(nèi)均方 n為重復(fù)測量次數(shù) 取值范圍 0 1之間 0表示不可信 1表示完全可信 4 定量指標(biāo)的一致性分析 組內(nèi)相關(guān)系數(shù) ICC 82 3 預(yù)測值 predictivevalue PV 用診斷試驗的陽性和陰性結(jié)果 估計受檢者患病和不患病可能的大小 陽性預(yù)測值 positivepredictivevalue PV 也稱診斷價值 83 五 循證醫(yī)學(xué) Evidence BasedMedicine EBM 84 臨床醫(yī)師的挑戰(zhàn) 總結(jié)臨床實踐經(jīng)驗臨床流行病 臨床科研設(shè)計 測量與評價 應(yīng)用臨床實踐經(jīng)驗循證醫(yī)學(xué) 85 一 循證醫(yī)學(xué)概念 著名的臨床流行病學(xué)家DavidL Sackett教授2000年的定義 慎重 準(zhǔn)確和明智地應(yīng)用當(dāng)前所能獲得的最佳的研究依據(jù) 同時結(jié)合臨床醫(yī)生的個人專業(yè)技能和多年的臨床經(jīng)驗 考慮患者的權(quán)利 價值和期望 將三者完美地結(jié)合以制定出患者的治療措施 循證醫(yī)學(xué) EBM 遵循證據(jù)的醫(yī)學(xué) 其核心思想是醫(yī)療決策的制定應(yīng)基于當(dāng)前最佳的科學(xué)研究成果 EBM 最好的研究證據(jù) 醫(yī)師的臨床實踐 患者的期望 86 二 什么是最好的證據(jù) 證據(jù)質(zhì)量分級的標(biāo)準(zhǔn)和方法 不斷發(fā)展與完善 牛津大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心的證據(jù)分級標(biāo)準(zhǔn)G