原發(fā)性血小板增多癥答疑解惑(第一版)

高板解惑V1.0前 言原發(fā)性血小板增多癥，當(dāng)從醫(yī)生口中聽到這個診斷的時候，我相信絕大部分病友是充滿疑惑的。這是什么病？危險嗎？能治好嗎？怎么治？一大堆的問題涌上來。雖然我是醫(yī)生，但對于內(nèi)科教材上只有不到一頁篇幅，年發(fā)病率大概只有十萬分之一的疾病，幾乎是沒有認(rèn)識的。罕見血液病，對于絕大多數(shù)非血液?？漆t(yī)生來說，屬于上課的時候老師不講，備考的時候自己不看（因為不考），工作中幾乎不會遇見的情況。所以當(dāng)我得知母親診斷為原發(fā)性血小板增多癥（按病友們的口頭禪，以下簡稱“高板”）時，完全是一頭霧水的。與大部分病友相似，我對這個疾病的認(rèn)識也經(jīng)歷了迷茫、痛苦、焦慮，然后自己通過各種途徑去學(xué)習(xí)關(guān)于疾病的診斷、治療、預(yù)后、并發(fā)癥防治等信息。直到對這個病有一個清晰完整的了解后，才對疾病有了理性的認(rèn)識。進(jìn)入QQ的各個高板討論群，看到很多病友討論關(guān)于這個病的種種，部分有一定醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)的病友或者久病成醫(yī)的朋友，對高板有一個較為正確的認(rèn)識。而大部分病友，都處在迷茫中，充滿了擔(dān)憂，對高板有一些錯誤的認(rèn)識，甚至病急亂投醫(yī)。作為醫(yī)生，更作為高板患者的兒子，對此深感心痛，總希望能給大家一點小小的幫助，偶爾在網(wǎng)上和一些病友交流，也與幾個病友建立了長期的聯(lián)系。但仍然深感這種方式的不足，有限的精力難以一一回答病友們的問題，于是有了寫一本高板知識小冊子的想法。把這個想法發(fā)布在群里，沒想到收到了大家熱烈的回應(yīng)。原本想著大量的資料都已經(jīng)看過，國內(nèi)外關(guān)于高板的知識都已經(jīng)了解，半個月就能整理出來的。但下筆后才發(fā)現(xiàn)很多問題要清晰、準(zhǔn)確、通俗的表述好并非易事，不少數(shù)據(jù)需要精確考證，因此又重新翻看各種國內(nèi)外資料，逐一整理、做筆記，加上平時工作繁忙吧（其實是深受拖延癥的毒害，呵呵），進(jìn)展緩慢，不知不覺已經(jīng)2個多月才勉強完成。可能使部分病友等著急了，在此表示歉意。另外一點說明，本資料僅為根據(jù)專業(yè)文獻(xiàn)整理后，個人理解基礎(chǔ)上的說明和建議，疾病的治療請病友們根據(jù)自己的實際情況作出選擇，如有疑問，請及時聯(lián)系專業(yè)的血液科醫(yī)生，本人對疾病發(fā)展過程中出現(xiàn)的風(fēng)險概不負(fù)責(zé)。對于任何不同觀點，歡迎和我交流，但不接受無端指責(zé)。第一次寫此類科普，經(jīng)驗不足，難以在專業(yè)術(shù)語和通俗易懂間做出生動的表述，望大家理解，加之水平有限，如有紕漏錯誤，更請大家不吝指出。感謝QQ網(wǎng)友檸檬、唐唐我倆的、自由飛翔、好運平安、情深深、琴、香茗、莉莉、綠野仙蹤、Ibelievess等朋友的提出的問題，更感謝板姨（似乎大部分時候是板姨父在線）給出的寶貴建議。如果覺得本書對病友們多少有點幫助，也請您幫我推薦給身邊的病友。最后，祝大家身體健康！2016年5月31日凌晨 于北京目 錄前 言1基礎(chǔ)篇 正確認(rèn)識血液和高板5血液包含哪些成分？5血液中各種細(xì)胞是從哪來的？6如何讀懂血常規(guī)化驗單？7什么是骨髓增殖性腫瘤？8什么是血小板增多癥？分為哪幾類？有什么區(qū)別？8如何正確診斷原發(fā)性血小板增多癥？需要哪些檢查？9原發(fā)性血小板增多癥有哪些癥狀？10基因突變對原發(fā)性血小板增多癥的影響？10如何解讀基因檢測報告？11原發(fā)性血小板增多癥患者，血小板控制在什么范圍比較安全？11為什么原發(fā)性血小板增多癥患者既容易出血，又容易形成血栓？12原發(fā)性血小板增多癥常見的并發(fā)癥有哪些？12如何預(yù)防并發(fā)癥？13原發(fā)性血小板增多癥可以轉(zhuǎn)化成哪些疾??？幾率是多少？13有沒有辦法阻止原發(fā)性血小板增多癥疾病的轉(zhuǎn)化？13高板為什么會伴有肝臟、脾臟腫大，如何治療？13原發(fā)性血小板增多癥的患者為什么不能行脾切除手術(shù)？14有的醫(yī)生說原發(fā)性血小板增多癥患者只能活15年，對嗎？14原發(fā)性血小板增多癥會遺傳給下一代嗎？14原發(fā)性血小板增多癥與環(huán)境污染有關(guān)嗎？15群里唯獨沒有西藏的病友，這和西藏的高原環(huán)境有關(guān)系嗎？15治療篇 藥物特性和個性化治療方案18原發(fā)性血小板增多癥能不能徹底治愈？18常用的治療原發(fā)性血小板增多癥的方法有哪些？18羥基脲如何使用？18羥基脲有哪些不良反應(yīng)？如何應(yīng)對不良反應(yīng)？19為什么羥基脲說明書上沒有寫明可以用來治療高板？20除羥基脲外，常用的化療藥物有哪些？各有何特點？20阿那格雷如何使用？20阿那格雷常見的不良反應(yīng)有哪些？如何處理？21干擾素如何使用？21干擾素的常見不良反應(yīng)有哪些？如何處理？22不同類型的干擾素有什么區(qū)別？22如何正確使用抗凝藥物？22各種降低血小板的藥物可以同時使用嗎？23更換降低血小板的藥物時應(yīng)注意什么？23如何針對自己的情況，選擇最優(yōu)化的治療方案？23中醫(yī)在治療原發(fā)性高板中的作用？24食療對原發(fā)性血小板增多癥患者有效嗎？25在整個治療原發(fā)性血小板增多癥過程中需要注意哪些問題？25怎樣看待不同醫(yī)生給出的不同的治療方案？25高板患者的紅細(xì)胞，血紅蛋白偏低有什么危害？怎么治療？26板高患者有時白細(xì)胞較高或很高，有什么危害？怎么辦？27慢性粒細(xì)胞白血病怎么治療？27骨髓纖維化怎么治療？27為什么很多藥品國內(nèi)都沒有，而且價格昂貴？28進(jìn)階篇 特殊情況的處理29原發(fā)性血小板增多癥患者能否接受手術(shù)治療？術(shù)前要注意什么？29原發(fā)性血小板增多患者怎樣安全的生下寶寶？29兒童患有原發(fā)性血小板增多癥后怎樣治療？30處理老年人的原發(fā)性血小板增多癥要特別注意什么？30原發(fā)性血小板增多癥出現(xiàn)急性栓塞、出血后如何正確緊急處理？30長期服用羥基脲導(dǎo)致指甲變黑，甚至手足潰爛怎么辦？30參 考 文 獻(xiàn)31后 記33基礎(chǔ)篇 正確認(rèn)識血液和高板 血液包含哪些成分？血液由血漿和血細(xì)胞兩大部分組成，血漿的體積占血液的一半以上，血漿里除了有大量的水分以外，還有各種蛋白質(zhì)（包括白蛋白、球蛋白、蛋白原等）、鹽分（鈉、鈣、鉀、鎂等）、激素、凝血因子、代謝廢物等等。血細(xì)胞包括紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板三大類。紅細(xì)胞形狀像個厚厚的盤子，它的體積最小，但數(shù)量最多，是血液中最主要的成分。負(fù)責(zé)運輸氧氣和各類營養(yǎng)物質(zhì)到各個器官、然后把各個器官產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物運走（每一個紅細(xì)胞就相當(dāng)于一輛卡車，將胃腸道吸收的營養(yǎng)、肺部的氧氣運送到需要的地方，并帶走那里的垃圾）。紅細(xì)胞中有一種重要的成分，叫血紅蛋白，是專門運送氧氣的。血紅蛋白的高低，一定程度上可以反應(yīng)紅細(xì)胞的質(zhì)量。紅細(xì)胞的平均壽命是120天，也就是說每天人體有不到1%的紅細(xì)胞更新。白細(xì)胞又可以細(xì)分為中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等不同種類。一般體積比較大，總數(shù)較少，大部分時候是球形，但可以變?yōu)楦鞣N不規(guī)則形狀。不管哪種白細(xì)胞，它最主要的作用都是消滅體內(nèi)對人體有害的物質(zhì)，保衛(wèi)機體健康。白細(xì)胞相當(dāng)于身體的警察、軍隊和城管，平時沒事時就在到處巡邏。不同類型的白細(xì)胞的功能不同，有的負(fù)責(zé)識別壞人，有的負(fù)責(zé)消滅病毒，有的負(fù)責(zé)消滅細(xì)菌；不同白細(xì)胞消滅壞人的方式也不同，有的是把壞蛋吃進(jìn)自己肚子里然后殺死，有的是與敵人同歸于盡，有的是分泌抗體毒死敵人。另外，人體的脾臟等器官中還儲存著大量白細(xì)胞，相當(dāng)于一個兵營，一旦大量異物入侵，外周血中的白細(xì)胞不夠用，就會從脾臟中派出大量備用的白細(xì)胞加入戰(zhàn)斗。這就是紅細(xì)胞、血小板的變化都比較緩慢，而白細(xì)胞可以突然成倍升高的原因。血小板為球形或不規(guī)則形，體積最小，數(shù)量多于白細(xì)胞而小于紅細(xì)胞。血小板最主要的作用就是參與止血。血小板就相當(dāng)于管道工，水管不破的時候基本沒事，一旦發(fā)生出血，他們就手挽手的用身體堵住破口，修補血管。脾臟中也儲存著一定數(shù)量的血小板，血小板的生存周期大約7-14天，也就是說每天大約有1/10的血小板更新，這個速度可比紅細(xì)胞快得多。圖中紅色的就是紅細(xì)胞、黃色的是白細(xì)胞、藍(lán)色的是血小板。 血液中各種細(xì)胞是從哪來的？骨髓中有一種細(xì)胞叫做造血干細(xì)胞，它有分化為血液中各種細(xì)胞的能力，可以說血液中的紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板都是它的徒子徒孫。干細(xì)胞接受不同細(xì)胞因子的刺激，會往不同的方向分化，正常情況下，干細(xì)胞分化為各種細(xì)胞的比例都是相對穩(wěn)定的。一旦這種比例失調(diào)并出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)的情況，就會導(dǎo)致各種血液疾病。造血干細(xì)胞分化為原始巨核細(xì)胞后，進(jìn)一步變?yōu)槌墒炀藓思?xì)胞，從成熟巨核細(xì)胞上脫落下來的小碎片就是血小板，因此血小板嚴(yán)格來說不是完整的細(xì)胞，它沒有細(xì)胞核，僅僅是一種細(xì)胞碎片。每一個巨核細(xì)胞平均可以產(chǎn)生2000塊細(xì)胞碎片，也就是2000個血小板，正常人體有大約1200億個血小板。如果脫落小碎片的巨核細(xì)胞生成太多，就會導(dǎo)致形成血小板增高。 如何讀懂血常規(guī)化驗單？血常規(guī)是醫(yī)院最常進(jìn)行的血化驗檢查，從血常規(guī)中我們能清楚的了解血液中各種細(xì)胞的數(shù)量、比例、大小等信息。上圖是血常規(guī)包括的一些檢查項目，綠色方框內(nèi)是各類白細(xì)胞的數(shù)量，藍(lán)色方框是與其對應(yīng)的各類白細(xì)胞占白細(xì)胞總數(shù)的百分比。例如：（1白細(xì)胞數(shù)）（2中性粒細(xì)胞%）=（7中性粒細(xì)胞數(shù)），即6.567.8%=4.4。其它項以此類推。紅框中12是每升血液中紅細(xì)胞的數(shù)量，13是紅細(xì)胞中血紅蛋白的含量，代表了紅細(xì)胞運輸氧氣的能力，這兩個也是血常規(guī)的重要指標(biāo)。紫色的方框是關(guān)于血小板的常規(guī)數(shù)值：19血小板總數(shù)是衡量血小板高低的指標(biāo)，正常值為100-300109/L（為了表述方便，以后都省略109/L這個單位，相信大家都懂的），正常人血小板每天有6%10%的波動，劇烈運動和飽餐后升高，月經(jīng)期偏低，晚期妊娠偏高，新生兒3個月后才達(dá)正常人水平。20平均血小板體積是指每個血小板的平均體積，單位為費升，1費升=1立方微米=十億分之一升。21血小板比容（也叫血小板壓積）是指所有血小板體積（=19血小板總數(shù)20平均血小板體積）在血液中所占體積的百分比。比容高最常見于血小板數(shù)量增多，也可能是由于單個血小板體積增大。反之亦然。22血小板分布寬度，表示各個血小板體積大小的差異。健康的血小板往往大小均勻，病態(tài)的血小板容易大小不一。 什么是骨髓增殖性腫瘤？腫瘤，最簡單的理解就是細(xì)胞過度增殖的意思。健康的細(xì)胞就像一個正常人，細(xì)胞有新陳代謝，人有生老病死。正常細(xì)胞的分裂是有度的，比如皮膚割了個口子，表皮細(xì)胞會分裂，缺損修復(fù)后分裂就停止了。而腫瘤母細(xì)胞就像一個自己永遠(yuǎn)不死、還不停生孩子的壞蛋，它生孩子（分裂）速度越快，生下的孩子越壞（對周圍組織的破壞越強），腫瘤的惡性程度就越高。骨髓增殖性腫瘤是指骨髓中粒細(xì)胞、紅細(xì)胞、（產(chǎn)生血小板的）巨核細(xì)胞其中的一種或多種，出現(xiàn)了過度的增殖。所以骨髓增殖性腫瘤主要包括真性紅細(xì)胞增多癥（簡稱真紅/PV）、原發(fā)性血小板增多癥（簡稱高板/ET）、原發(fā)性骨髓纖維化（簡稱骨纖/MF）和慢性粒細(xì)胞白血?。ê喎Q慢粒/CML）四類。因為這四種疾病的病變進(jìn)程都相對緩慢，惡性程度都比較低，就算不進(jìn)行治療，短時間內(nèi)也不會危及生命。所以最初醫(yī)學(xué)界沒有將他們劃入腫瘤行列，而是叫做骨髓增殖性疾病，但隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，對這些疾病認(rèn)識的加深，發(fā)現(xiàn)它們確實屬于腫瘤。 什么是血小板增多癥？分為哪幾類？有什么區(qū)別？只要血小板計數(shù)超過了正常參考值，都叫做血小板增多癥。血小板增高可分為一過性，繼發(fā)性，原發(fā)性，遺傳性等等。慢性粒細(xì)胞白血病，真性紅細(xì)胞增多癥，急性化膿性感染，急性大出血，急性血管內(nèi)溶血和脾切除后等都可能引起血小板的增高。一過性血小板增多癥為短暫的血小板計數(shù)增高的反應(yīng)性現(xiàn)象，主要見于急性出血、急性感染、外科手術(shù)或其他創(chuàng)傷后的恢復(fù)期，一旦病原消除，血小板計數(shù)迅速恢復(fù)正常。急性出血后血小板升高，是機體對限制進(jìn)一步出血的一種生理性保護(hù)反應(yīng)，短期內(nèi)即可恢復(fù)正常。凡是其它疾病或原因?qū)е碌难“逶龈?，都屬于繼發(fā)性血小板增多癥。只要沒有其它刺激因素，巨核細(xì)胞自發(fā)性的增多，直接導(dǎo)致的血小板增多癥，才是原發(fā)性血小板增多癥（后文中我們講的高板，也都特指原發(fā)性）。遺傳性血小板增多癥非常罕見，在此也不做討論。原發(fā)性和繼發(fā)性的比較鑒別點原發(fā)性繼發(fā)性病因不明有病期持續(xù)性多為暫時性血小板計數(shù)常800109/L常600109/L脾腫大80%腫大無血小板形態(tài)功能常異常一般正常出血時間常延長正常白細(xì)胞計數(shù)增多一般正常血栓和出血常見少見 如何正確診斷原發(fā)性血小板增多癥？需要哪些檢查？高板在人群中每年發(fā)病率（0.62.5）/106，也就是說每年大概10萬個人中有1個發(fā)病，發(fā)病高峰年齡為5060歲，第二個發(fā)病高峰在30歲左右，無明顯性別差異，可發(fā)生在兒童，但不常見。因為高板發(fā)病率很低，容易與其它疾病混淆，所以正確的診斷就顯得更為重要，正確的診斷是后續(xù)有效治療的前提，據(jù)統(tǒng)計，即使在歐洲，某研究組織回顧分析1104例當(dāng)做高板治療的患者，只有891例嚴(yán)格符合WHO的診斷標(biāo)準(zhǔn)。也就是說，歐洲的診斷正確率只有80%左右。對高板的診斷，不同醫(yī)學(xué)組織間診斷標(biāo)準(zhǔn)存在一定的差異。美國血液學(xué)會（ASH）診斷標(biāo)準(zhǔn)：A1：血小板計數(shù)600109/L，持續(xù)至少兩個月。A2：獲得性的JAK2V617F點突變。B1：排除反應(yīng)性血小板增多癥，例如正常的炎癥指標(biāo)等。B2：無鐵缺乏的證據(jù)：骨髓中可染鐵或平均紅細(xì)胞容積（MCV）正常。B3：無真性紅細(xì)胞增多癥的證據(jù)：鐵儲備正常的情況下，紅細(xì)胞容積正常，紅細(xì)胞比積（HCT）正常（Hb185g/L男，165g/L女）。B4：無慢性白血病的證據(jù)：無Ph染色體或BCR/ABL融合基因。B5：無骨髓纖維化的證據(jù)：無膠原纖維化或2級的網(wǎng)狀纖維化（04級分級）。B6：無骨髓增生異常綜合征的證據(jù)：無明顯增生不良的現(xiàn)象，無MDS相關(guān)的細(xì)胞遺傳學(xué)異常。符合A1、A2和B3B6為JAK2V617F陽性的高板；符合A1和B1B6為JAK2V617F陰性的高板。2008年世界衛(wèi)生組織（WHO）的診斷標(biāo)準(zhǔn) 同時符合4項血小板450109/L；巨核細(xì)胞增生、體大、形態(tài)成熟，沒有或極少有粒系或紅系增生；不符合慢性粒細(xì)胞白血病、真性紅細(xì)胞增多癥、原發(fā)性骨髓纖維化、骨髓增生異常綜合征或其它髓系腫瘤的WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)； 證實存在JAK2V617F或其它克隆標(biāo)記或沒有反應(yīng)性骨髓纖維化的證據(jù)。從這兩個標(biāo)準(zhǔn)可以看出，原發(fā)性高板其實是一種排除性診斷。血小板增高，骨髓中有巨核細(xì)胞增生的證據(jù)是前提，但必須嚴(yán)格排除其它各種造血系統(tǒng)疾病。而要排除這些疾病，各項細(xì)胞學(xué)的檢查必不可少。外周血涂片是最常進(jìn)行的檢查，外周血中正常的血小板為圓形、橢圓形或不規(guī)則形，直徑25m。 胞質(zhì)淡藍(lán)色或淡紅色，中央含細(xì)小、分布均勻的嗜天青顆粒。在涂片中呈散在、小叢、成堆分布。高板血涂片最明顯的異常是顯著的血小板增多，血小板大小不等，可以是微小的、大的或巨大的，可見形狀怪異、偽足和胞質(zhì)無顆粒的血小板。除了外周血涂片中觀察到的表面現(xiàn)象，還必須深入觀察細(xì)胞的老巢（骨髓）中各類祖細(xì)胞的情況，因此骨髓活檢是準(zhǔn)確診斷所必須，骨髓活檢取出一小塊完整的骨髓組織（不同于骨髓穿刺，只能取到骨髓中的細(xì)胞），不但能看到骨髓中各類原始細(xì)胞的增生情況，也能看到骨髓中各種組織的比例和分布。高板骨髓活檢最顯著的異常是較大或特別巨大的巨核細(xì)胞明顯增多，在骨髓中呈松散的簇狀或散在分布，巨核細(xì)胞胞質(zhì)豐富，核分葉深、分葉多，核膜平滑。JAK2V617F等基因突變方面的檢查，只是作為診斷的參考指標(biāo)，只要其它標(biāo)準(zhǔn)符合，不管突變陰性或陽性，都可以診斷高板。 原發(fā)性血小板增多癥有哪些癥狀？很大一部分患者在發(fā)病初期都沒有特異性的癥狀，最初多因鼻、牙齦和胃腸道黏膜自發(fā)性出血或者常規(guī)體檢而發(fā)現(xiàn)。部分患者會有皮膚瘀斑和血尿，乏力、多汗、失眠、頭暈、頭痛、感覺異常、體重減輕等也較為常見。初診時約50%患者脾中度腫大，15%20%患者肝腫大。 基因突變對原發(fā)性血小板增多癥的影響？基因就像一部詳細(xì)記錄機體生物學(xué)特征的書，書上怎么寫，機體就怎樣工作，書上字符出現(xiàn)的錯誤就是基因突變。書上無關(guān)緊要字符的錯誤，或許不影響我們對書本意思的理解，同樣某些非關(guān)鍵基因的突變，也不會導(dǎo)致疾病；只有發(fā)生突變的基因正好影響了機體正常調(diào)控，才會導(dǎo)致疾病。由此可知，突變不一定導(dǎo)致腫瘤（書上的字符錯了不一定影響意思的表達(dá)），但腫瘤絕大多數(shù)都伴有基因的突變（意思表達(dá)錯誤多半是字符錯誤，可能是這錯了，也可能是那錯了，不同位置的錯誤就是不同類型的突變），例如某個控制細(xì)胞增殖的基因發(fā)生變異，本來有序分裂的細(xì)胞變成無限制的分裂，就會發(fā)生腫瘤。JAK基因是酪氨酸激酶活性蛋白家族之一，與細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的多種細(xì)胞因子受體相連，通過受體酪氨酸激酶激活后，JAK2基因參與調(diào)控細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路。JAK2介導(dǎo)的細(xì)胞因子信號參與調(diào)控細(xì)胞增殖、分化和抑制凋亡作用。最常見的JAK2基因突變在617位點苯丙氨酸替代纈氨酸形成JAK2 V617F突變。突變影響的祖細(xì)胞類型決定