第八章_非甾體抗炎藥.doc

第八章 非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs, NSAIDS）是一類具有抗炎作用和解熱、鎮(zhèn)痛作用藥物。臨床上用于治療膠原組織疾病，例如風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎等。此類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與皮質(zhì)激素類抗炎藥物不同，因此被稱為非甾體抗炎藥?？寡鬃饔脵C制與其在體內(nèi)抑制前列腺素(Prostaglandines, PGs)的生物合成有關(guān)。 已經(jīng)證明前列腺素是一類致熱物質(zhì)，其中前列腺素E2(PGE2)致熱作用最強。前列腺素本身致痛作用較弱，但能增強其他致痛物質(zhì)例如緩激肽、5-羥色胺等的致痛作用，使疼痛加重。另外，前列腺素也是一類炎癥介質(zhì)。非甾體抗炎藥通過抑制環(huán)氧合酶(Cyclo-oxygenase，COX)阻斷前列腺素的生物合成發(fā)揮消炎、解熱鎮(zhèn)痛作用。近年來發(fā)現(xiàn)環(huán)氧合酶有COX1和COX2兩種亞型，COX2是導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的酶，因此尋找高選擇性的COX2抑制劑可得到更安全的藥物。非甾體抗炎藥按化學(xué)結(jié)構(gòu)類型分為：水楊酸類、乙酰苯胺類、吡唑酮類、3，5-吡唑烷二酮類、芳基烷酸類、鄰氨基苯甲酸類、1，2-苯并噻嗪類等。一、 水楊酸類 阿司匹林（Aspirin）已在臨床應(yīng)用了100多年，為有效的解熱鎮(zhèn)痛藥，用于治療傷風(fēng)、感冒、頭痛、神經(jīng)痛、風(fēng)濕痛及類風(fēng)濕痛等。近年來經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林為不可逆的環(huán)氧合酶抑制劑。阿司匹林還能抑制血小板中血栓素A2(TXA2)的合成，阿司匹林現(xiàn)已用于心血管系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療。長期服用阿司匹林有時可導(dǎo)致胃腸道出血，這是由于抑制了前列腺素的合成，致使胃粘膜失去了前列腺素對它的保護(hù)作用，造成胃部血流減少，缺血而引起潰瘍。另外阿司匹林及水解產(chǎn)物水楊酸酸性較強對胃粘膜有刺激性，甚至引起胃出血。因此，對阿司匹林進(jìn)行一系列結(jié)構(gòu)修飾，利用水楊酸分子中的活性功能基羧基將其制成鹽、酰胺、酯類以降低羧酸對胃腸道的刺激性。如在臨床上應(yīng)用的有乙酰水楊酸鋁（Aluminum acetyl salicylate），乙酰水楊酸賴氨酸鹽-賴氨匹林（Aspirin-Lysine ），阿司匹林精氨酸鹽(Aspirin-Arginine)，雙水楊酯（Salsalate），貝諾酯（Benorilate）等。（一）阿司匹林（Aspirin）化學(xué)名：2-乙酰氧基苯甲酸，又名乙酰水楊酸 合成：以水楊酸為原料，在硫酸催化下用醋酐乙?；频?。 性質(zhì)：1阿司匹林為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無臭或微帶醋酸臭；味微酸；溶于乙醇、氯仿、乙醚，微溶于水，其水溶液顯酸性。 2穩(wěn)定性：阿司匹林在干燥空氣中穩(wěn)定，遇濕氣時分子中的酯鍵易被水解，生成水楊酸和醋酸。因此阿司匹林應(yīng)置于密閉容器中于干燥處保存。 3阿司匹林分子中有羧基，可溶于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液中，并同時被水解生成水楊酸鈉和醋酸鈉，加熱時水解更快，酸化后即析出白色水楊酸沉淀，并發(fā)生醋酸的臭味。4阿司匹林分子中無游離酚羥基，與三氯化鐵無顏色反應(yīng)；當(dāng)將阿司匹林加水煮沸后即被水解，生成的水楊酸與三氯化鐵反應(yīng)，呈紫堇色。 5由于合成阿司匹林時乙酰化反應(yīng)不完全，或在阿司匹林貯存時保管不當(dāng)，成品中含有過多的水楊酸雜質(zhì)，不僅對人體有毒性，且易被氧化生成一系列醌型有色物質(zhì)，中國藥典規(guī)定檢查游離水楊酸，采用與硫酸鐵反應(yīng)產(chǎn)生紫色進(jìn)行檢查。 6阿司匹林結(jié)構(gòu)中含羧基，為弱酸型藥物，在酸性條件下不易解離，口服后易被吸收。吸收后很快被酯酶水解生成水楊酸和醋酸，水楊酸具有解熱鎮(zhèn)痛作用為主要活性成分。用途：用于發(fā)熱、頭痛、神經(jīng)痛、風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等，還用于心機梗死、動脈血栓等的預(yù)防和治療。 （二）貝諾酯（Benorilate）化學(xué)名：4-羥基乙酰苯胺乙酰水楊酸酯，又名苯樂來。 阿司匹林（乙酰水楊酸）及對乙酰氨基酚均具有解熱鎮(zhèn)痛作用，阿司匹林為酸性藥物，對胃粘膜有刺激作用。為減小其副作用，使其與對乙酰氨基酚成酯，制成苯樂來。苯樂來為前體藥物，在體內(nèi)被水解為阿司匹林（乙酰水楊酸）及對乙酰氨基酚發(fā)揮藥效，減小了副作用。 二、 乙酰苯胺類 苯胺具有解熱鎮(zhèn)痛作用，但其毒性太大。將其乙?；玫揭阴１桨?，毒性仍很大，均不能供藥用。因發(fā)現(xiàn)他們在體內(nèi)均被代謝為毒性較小的對氨基酚，將酚羥基醚化得到非那西丁(Phenacetin)曾廣泛用作解熱鎮(zhèn)痛藥，后因發(fā)現(xiàn)其致癌作用而被淘汰。將對氨基酚乙酰化，得到對乙酰氨基酚，毒副作用較低，臨床用作解熱鎮(zhèn)痛藥，但無抗炎活性。 對乙酰氨基酚(Paracetamol)化學(xué)名：N-(4-羥基苯基)乙酰胺，又名撲熱息痛。性質(zhì)： 1 對乙酰氨基酚為白色結(jié)晶或粉末，在空氣中穩(wěn)定，水溶液在pH6時最穩(wěn)定，在酸性及堿性條件下被水解為對氨基酚，因分子結(jié)構(gòu)中有酚羥基和芳氨基，可被進(jìn)一步氧化變色，制備其制劑時應(yīng)予注意。2對乙酰氨基酚成品中可能含有少量的合成中間體對氨基酚，如果貯存不當(dāng)也會被水解生成對氨基酚。因此中國藥典規(guī)定要進(jìn)行檢查，可利用對氨基酚與亞硝基鐵氰化鈉試液反應(yīng)顯色進(jìn)行限量檢查，對氨基酚含量不得超過十萬分之五。 3對乙酰氨基酚結(jié)構(gòu)中有酚羥基，與三氯化鐵試液反應(yīng)，生成藍(lán)紫色配位化合物。用途：對乙酰氨基酚為解熱鎮(zhèn)痛藥，無抗炎活性。用于發(fā)熱、頭痛等。常用于復(fù)方感冒藥中。 三、 吡唑酮類 5-吡唑酮類藥物具有較明顯的解熱，鎮(zhèn)痛和一定的抗炎作用，曾是臨床上用于高熱、鎮(zhèn)痛的較常用藥物。由于該類藥物有的可引起白細(xì)胞減少及粒細(xì)胞缺乏癥等毒副作用，例如安替比林(Antipyrine)、氨基比林(Aminopyrine)已被淘汰。臨床上仍在使用的藥物主要是安乃近（Metamizole Sodium, Analgin），它解熱鎮(zhèn)痛作用迅速而強大，因其易溶于水，可制成注射液，對頑固性發(fā)熱有效，但仍可引起粒細(xì)胞缺乏癥,需慎用。 四、3，5-吡唑烷二酮類 3，5-吡唑烷二酮類首先在臨床上使用的藥物是保泰松（Phenylbutazone），它具有良好的消炎，鎮(zhèn)痛作用，但對胃腸道的毒性大，長期服用可損傷腎功能，對肝臟、心臟和神經(jīng)系統(tǒng)也有影響，還可引起再生障礙性貧血和粒細(xì)胞缺乏癥等。其體內(nèi)代謝產(chǎn)物羥布宗（Oxyphenbutazone）也具有消炎抗風(fēng)濕作用，且毒性較低，副作用較小。 五、芳基烷酸類包括芳基乙酸類和芳基丙酸類。 (一) 芳基乙酸類：5-羥色胺(3-(-羥基乙基)-5-羥基吲哚)是一種炎癥介質(zhì)。對吲哚乙酸衍生物進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)了吲哚乙酸類非甾體抗炎藥吲哚美辛(Indomethacin)具有良好的抗炎活性，但常有胃腸道等副反應(yīng)。對吲哚美辛進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，將吲哚環(huán)上的-N=用其電子等排體-CH=取代，得到茚衍生物，找到抗炎藥舒林酸(Sulindac)，副作用小于吲哚美辛。臨床上常用的還有苯乙酸衍生物雙氯芬酸鈉(Diclofenac Sodium)，依托度酸(Etodolac)與其他多數(shù)非甾體抗炎藥相比，對COX-2有更大的選擇性(COX2:COX-1活性比約為10)，胃腸道副作用小。芬布芬(Fenbufen) 具有羰基酸結(jié)構(gòu)，為前體藥物，在體內(nèi)生成聯(lián)苯乙酸發(fā)揮藥效。 1吲哚美辛(Indomethacin)化學(xué)名：1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚3-乙酸。又名消炎痛 性質(zhì)： （1）吲哚美辛為類白色或微黃色結(jié)晶性粉末，室溫下在空氣中穩(wěn)定。結(jié)構(gòu)中含酰胺鍵，其水溶液在pH2-8時較穩(wěn)定，遇強酸，強堿易被水解，生成對氯苯甲酸和5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚3-乙酸，其分解產(chǎn)物可進(jìn)一步氧化成有色物質(zhì)。吲哚美辛遇光也會逐漸分解，應(yīng)避光保存。 （2）吲哚美辛溶于稀氫氧化鈉液中，加重鉻酸鉀溶液加熱至沸，酰胺鍵被水解，再加硫酸加熱則顯紫色。吲哚美辛溶于稀氫氧化鈉液中，加亞硝酸鈉溶液，加熱至沸后放冷，加鹽酸顯綠色，放置后漸變黃色。用途：吲哚美辛為芳基乙酸類非甾體抗炎藥。用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等. 2舒林酸(Sulindac) 舒林酸為前藥，體外無活性，在體內(nèi)被代謝為甲硫化物發(fā)揮藥效。副作用比吲哚美辛小。3雙氯芬酸鈉(Diclofenac Sodium)化學(xué)名：2-（2，6-二氯苯基）氨基-苯乙酸鈉，又名雙氯滅痛。 雙氯芬酸鈉為苯乙酸衍生物，結(jié)構(gòu)中有氯原子，加碳酸鈉熾灼至炭化，進(jìn)行有機破壞后，加水煮沸過濾，濾液顯氯化物鑒別反應(yīng)。雙氯芬酸鈉為強環(huán)氧合酶抑制劑，具有消炎、解熱鎮(zhèn)痛作用。（二）芳基丙酸類在芳基乙酸的碳原子上引入甲基，為芳基丙酸類。引入甲基可增強消炎鎮(zhèn)痛作用并減小副作用。例如布洛芬(Ibuprofen)、萘普生(Naproxen)、酮洛芬(Ketoprofen)、非諾洛芬(Fenoprofen)、氟比洛芬(Flurbiprofen)等。芳基丙酸類藥物分子結(jié)構(gòu)含有一個手性碳原子，存在一對光學(xué)異構(gòu)體，一般，S(+)異構(gòu)體的活性強于R(-)異構(gòu)體。 1布洛芬(Ibuprofen)化學(xué)名：2-(4-異丁基苯基)丙酸，又名異丁苯丙酸 性質(zhì)： 1)布洛芬為白色結(jié)晶性粉末，幾乎不溶于水，分子結(jié)構(gòu)中有羧基，易溶于氫氧化鈉或碳酸鈉試液。 2)布洛芬分子結(jié)構(gòu)含有一個手性碳原子，存在一對光學(xué)異構(gòu)體，S(+)異構(gòu)體的活性強于R(-)異構(gòu)體。在體內(nèi)代謝過程中，部分R(-)異構(gòu)體轉(zhuǎn)變成S(+)異構(gòu)體。供藥用為其外消旋體。用途：芳基丙酸類非甾體抗炎藥。用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎等。 2萘普生(Naproxen)化學(xué)名：（+）-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸， 性質(zhì)：萘普生為萘丙酸衍生物，分子結(jié)構(gòu)含有一個手性碳原子，存在一對光學(xué)異構(gòu)體，以其S(+)異構(gòu)體供藥用。遇光可慢慢變色，應(yīng)避光保存。 用途：萘普生為非選擇性環(huán)氧合酶抑制劑。用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎等。六、鄰氨基苯甲酸類 為N-芳基鄰氨基苯甲酸類衍生物，均具有較強的消炎鎮(zhèn)痛作用，此類藥物也稱為滅酸類藥物。臨床上用于治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。常用的有甲芬那酸（Mefenamic Acid，R1R2CH3，R3H）、氯芬那酸（Chlofenamic Acid，R1R2H，R3Cl）、氟芬那酸（Flufenamic Acid，R1R2H，R3CF3）、甲氯芬酸（Meclofenamic Acid，R1R3Cl，R2CH3）、。此類藥物副作用較多，主要是胃腸道障礙如惡心、嘔吐、腹瀉、食欲不振等，亦能引起粒性白細(xì)胞缺乏癥，臨床上已漸少用。七、1，2-苯并噻嗪類1，2-苯并噻嗪類也稱為昔康類（Oxicams），是一類新型消炎鎮(zhèn)痛藥，半衰期較長。主要有吡羅昔康（Piroxicam）、美洛昔康（Meloxicam）、替諾昔康（Tenoxicam）等。美洛昔康對環(huán)氧化合酶-2選擇性較強，發(fā)生胃潰瘍的副作用較小。替諾昔康與吡羅昔康類似，為非選擇性環(huán)氧合酶抑制劑，半衰期較長（72小時）。 吡羅昔康（Piroxicam）化學(xué)名：4-羥基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物，又名炎痛喜康。性質(zhì)：吡羅昔康的分子結(jié)構(gòu)中含有烯醇羥基，溶于氯仿后，加三氯化鐵試液顯玫瑰紅色。用途：吡羅昔康為非選擇性環(huán)氧合酶抑制劑，半衰期較長（5060小時）。適用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)等。 復(fù)習(xí)測試題 見：仉文升、雷小平主編藥物應(yīng)試指南100107頁。復(fù)習(xí)題（平時作業(yè)）：1 簡述非甾體抗炎藥的作用機制。