氣道粘液高分泌的診治PPT參考課件.ppt

氣道粘液高分泌的診治 王永清常州市第一人民醫(yī)院蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院 1 主要內(nèi)容 2 主要內(nèi)容 3 年輕人慢性氣道高分泌 CMH 的流行病學(xué) HarmsenJ etal IntJTubercLungDis 2010 14 8 1052 8 4 氣道及氣道分泌的概念 UsmaniOS etal AnnalsofMedicine 2012 44 146 156 粘液在健康氣道上皮上形成雙層 由表面活性物質(zhì)分為凝膠和溶膠層 由杯狀細(xì)胞和粘膜下腺分泌的粘蛋白在粘液上賦予粘彈性 這有助于吸入顆粒和刺激物的粘膜纖毛清除 粘液水化由鹽 及水 通過上皮的通量調(diào)節(jié) 腺體也分泌水 從氣管支氣管微血管滲出的血漿蛋白浸泡粘膜下層并有助于粘液的形成 上述過程處于神經(jīng)和調(diào)節(jié)介質(zhì)的控制之下 5 FujisawaT etal AmJRespirCellMolBiol 2011 45 246 252 在正常氣道中 粘液生成的穩(wěn)態(tài)粘膜纖毛的正常清除和固有免疫功能是至關(guān)重要的 在炎癥氣道中 粘蛋白的過量產(chǎn)生可通過阻塞粘液纖毛的清除和空氣流而增加發(fā)病率和死亡率 迄今 已證實11個粘蛋白 MUC 基因 MUC1 2 3 4 5AC 5B 6 7 8 13和19 在肺中表達(dá) 有4種基因的蛋白產(chǎn)物可在呼吸道分泌物中測得 MUC2 MUC5AC MUC5B和MUC7 MUC5AC和MUC5B是氣道中最突出的粘蛋白 MUC5AC只在杯狀細(xì)胞中表達(dá)在正常情況下 MUC5B主要在粘液腺中表達(dá) 氣道上皮也表達(dá)MUC5B以及MUC5AC 尤其是在疾病狀態(tài)下 如慢性阻塞性肺病 COPD 和常見的間質(zhì)性肺炎 呼吸道分泌物中粘蛋白 在成人氣道中有4種類型經(jīng)組織學(xué)證實的酸性粘蛋白 2種類型的唾液粘蛋白和2種類型的硫酸粘蛋白 胎兒期細(xì)支氣管中僅含硫酸粘蛋白 2歲后轉(zhuǎn)變?yōu)槌扇祟愋徒】祪和?MUC5AC在氣道分泌物中占主 MUC5B也是成人及健康兒童呼吸道粘液凝膠層中的主要成分 RogersDF PediatrPulmonol 2003 36 178 188 6 纖毛和氣道表面液體對MCC清除吸入的環(huán)境刺激物起主要作用 ALJC調(diào)控細(xì)胞旁通透性 并防止環(huán)境因子對細(xì)胞旁的侵蝕 Serouscell 漿細(xì)胞 氣道上皮及MCC組成 中央氣道上皮 外周氣道上皮 與中央氣道上皮相比 無粘液層 上皮細(xì)胞扁平 纖毛稀疏 產(chǎn)粘液細(xì)胞為其他分泌細(xì)胞 如Clara細(xì)胞 替代 WannerA AmJMed 1979 67 477 氣道上皮及MCC組成 7 影響MCC清除功能的生理因素 VolskoTA RespirCare 2013 58 10 1669 78 8 氣道粘膜結(jié)構(gòu) 以中央氣道示例 HaEVS RogersDF Pharmacology 2016 97 84 100 9 正常氣管平滑肌張力由膽堿能控制 人類肺幾乎全部的傳出自主神經(jīng)纖維均起源于迷走神經(jīng)背核的副交感神經(jīng)的分支 迷走神經(jīng)的節(jié)后纖維走行至氣道平滑肌 粘膜下腺體 纖毛上皮細(xì)胞 中心氣道 節(jié)后纖維末梢釋放Ach 使平滑肌收縮 粘液分泌增加 纖毛擺動加速交感神經(jīng)對小氣道功能有作用 氣道自主控制機制 10 人氣道分泌細(xì)胞的神經(jīng)支配 NANC 非腎上腺素能非膽堿能SG 粘膜下腺體 1 2激動劑有相等的活性 LundgrenJD ShelhamerJH JAllergyClinImmunol 1990 85 2 399 417 11 一項基于普通人群的大規(guī)模研究顯示 氣道黏液高分泌發(fā)生率高達(dá)12 氣道粘液高分泌 AMH 中華結(jié)核和呼吸雜志 2011 4 34 243 245 Thorax1990 45 579 585 氣道黏液高分泌 airwaymucushypersecretion AMH 是指在多種致病因素下 導(dǎo)致杯狀細(xì)胞肥大和增生所致的分泌高反應(yīng)現(xiàn)象 產(chǎn)生大量黏液氣道黏液高分泌的主要表現(xiàn)為咳嗽 咳痰 12 上圖 粘液在健康氣道上皮上形成雙層 由表面活性物質(zhì) 虛線 分為凝膠和溶膠層 由杯狀細(xì)胞和粘膜下腺分泌的粘蛋白在粘液上賦予粘彈性 這有助于吸入顆粒和刺激物的粘膜纖毛清除 粘液水化由鹽 以及水 通過上皮的通量調(diào)節(jié) 腺體也分泌水 從氣管支氣管微血管滲出的血漿蛋白浸泡粘膜下層并有助于粘液的形成 上述過程處于神經(jīng)和調(diào)節(jié)介質(zhì)的控制之下 下圖 氣道炎癥 哮喘 慢性阻塞性肺病 COPD 和可能的囊性纖維化 CF 誘導(dǎo)與粘液分泌過多表型相關(guān)的變化 包括血漿滲出增加 在哮喘中比COPD或CF更顯著 杯狀細(xì)胞增生 通過從基底細(xì)胞分化 和相關(guān)增加的粘液的合成和分泌 和粘膜下腺肥大 伴隨增加的粘液產(chǎn)生 導(dǎo)致增加的腔粘液 和氣道阻塞 氣道粘液分泌和高分泌 DuncanFRogers RespirCare2007 52 9 1176 1193 13 20 40 的哮喘患者存在慢性氣道黏液高分泌 研究選取了1991年 1993年歐盟社區(qū)呼吸道健康調(diào)查中的856例哮喘患者的數(shù)據(jù) RobertodeMarco etal JAllergyClinImmunol2006 117 1249 56 咳嗽 包括氣道黏液高分泌和 或慢性咳嗽 14 主要內(nèi)容 15 伴氣道粘液高分泌的常見呼吸道疾病 DuncanFRogers RespirCare2007 52 9 1176 1193 16 KasperDL ed etal Harrison sPrinciplesofInternalMedicine 19thed McGrawHillEducation NewYork 2015 1673 哮喘的病理生理學(xué)機制 17 兒童哮喘的AMH粘液栓 MP 堵塞了小支氣管的大部分管腔 杯狀細(xì)胞 箭頭示 增多 E 上皮細(xì)胞 RogersDF PediatrPulmonol 2003 36 178 188MaxwellGM JAsthma 1985 22 3 131 7 粘液栓 是哮喘兒童氣道病生特點之一可見于小 大氣道可見于重癥哮喘可見于哮喘緩解期尚可見于塑形支氣管炎 包括CF 變應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病 TB及某些心臟病 粘液栓 MP AMH的重要標(biāo)志 兒童哮喘粘液栓 典型X線表現(xiàn) 18 粘液栓 逐漸演變?yōu)樾∪~不張及肺不張 MaxwellGM JAsthma 1985 22 3 131 7 19 病毒感染與氣道高分泌 RSV主要感染有纖毛的呼吸道上皮細(xì)胞 導(dǎo)致大量細(xì)胞因子和趨化因子釋放 并激活和募集炎癥細(xì)胞 啟動機體的天然免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答 引起呼吸道水腫 黏液高分泌和血管通透性增高 從而導(dǎo)致氣道狹窄和通氣功能障礙 RSV感染的病理特征為上皮細(xì)胞脫落 中性粒細(xì)胞性炎癥 黏液高分泌 氣道高反應(yīng)性 大氣道的黏液過度分泌可刺激集中分布的神經(jīng)受體 引起咳嗽 喘息 在細(xì)小氣道 黏液包裹破壞細(xì)胞碎片 纖維蛋白及炎癥細(xì)胞可形成黏液栓 阻塞氣道引起缺氧 進(jìn)而引起肺不張 呼吸窘迫等嚴(yán)重病變 出現(xiàn)呼吸困難 氣促 發(fā)紺等臨床表現(xiàn) 楊康康 董琳 丁潔 Thl7及IL一17在呼吸道合胞病毒感染氣道黏液高分泌的作用研究進(jìn)展 國際呼吸雜志 2016年7月第36卷第14 20 感染 削弱呼吸道防御功能 呼吸道長居菌群發(fā)揮致病作用 上皮損傷 PETERK JEFFERY RemodelinginAsthmaandChronicObstructiveLungDisease AMERICANJOURNALOFRESPIRATORYANDCRITICALCAREMEDICINEVOL1642001 病毒感染引起AMH的內(nèi)因 21 PETERK JEFFERY RemodelinginAsthmaandChronicObstructiveLungDisease AMERICANJOURNALOFRESPIRATORYANDCRITICALCAREMEDICINEVOL1642001 病毒感染引起AMH的外因 22 楊康康 董琳 丁潔 Thl7及IL 17在呼吸道合胞病毒感染氣道黏液高分泌的作用研究進(jìn)展 國際呼吸雜志 2016年7月第36卷第14 23 RSV導(dǎo)致纖毛細(xì)胞的破壞 A 培養(yǎng)物用胰蛋白酶處理144hpi 并進(jìn)行細(xì)胞離心涂片 將載玻片染色 微管蛋白以顯現(xiàn)感染后留在培養(yǎng)物中的纖毛細(xì)胞 B 通過在總共1 500個細(xì)胞中計數(shù) 微管蛋白陽性細(xì)胞 測定RSV或模擬感染后 n 3個供體 WD PBEC培養(yǎng)物中剩余的纖毛細(xì)胞的百分比 值為平均值 SEM P 0 01 C 用頂端洗滌144hpi進(jìn)行細(xì)胞離心染色 并對 微管蛋白染色以顯現(xiàn)分離的纖毛細(xì)胞 箭頭 R miVillenave etal PNAS March27 2012 vol 109 no 13 5040 5045 24 RSV誘導(dǎo)的粘液分泌增強和杯狀細(xì)胞增生 化生 R miVillenave etal PNAS March27 2012 vol 109 no 13 5040 5045 A 頂端洗滌的細(xì)胞離心144hpi 將載玻片染色以獲得MUC5AC 以顯現(xiàn)A2 BT2a和模擬感染后的粘液分泌 BT2感染 A2感染 未感染的培養(yǎng)物在粘液分泌方面 放大倍數(shù) 10 B 培養(yǎng)物用4 PFA vol vol 固定 并對MUC5AC 紅色 和RSVF蛋白 綠色 144hpi染色 在BT2a中比在A2感染的培養(yǎng)物中顯示更多數(shù)量的杯狀細(xì)胞 并且兩種感染的培養(yǎng)物比未感染的培養(yǎng)物具有明顯更高的杯狀細(xì)胞含量 放大率 60 C 每個條件的杯狀細(xì)胞增生的量化 值為平均值 SEM 表示來自三個供體的每個條件的五個不同視野中的杯狀細(xì)胞覆蓋的面積 每個條件被歸一化為模擬感染的值 25 鼻病毒 RhV 誘導(dǎo)AMH 在基線和感染后4天進(jìn)行支氣管活檢 活檢針對MUC5AC 棕色 染色 并用蘇木精 藍(lán)色 復(fù)染色 比例尺為550mm 代表性免疫組織化學(xué)圖像 正常受試者的在1 基線和2 第4天哮喘患者在3 基線和4 第4天 C A Hewson etal EurRespirJ2010 36 1425 1435 26 黏蛋白是一種糖蛋白 是氣道黏液中的主要成分 此外MP感染增加人的肺A549上皮細(xì)胞黏蛋白表達(dá) 上述結(jié)果暗示氣道MP感染增加黏液表達(dá) 有研究證實MP能使支氣管哮喘患者的體外培養(yǎng)的氣道上皮細(xì)胞表達(dá)MUC5AC基因和黏蛋白明顯增多 MP可激活TLR2受體 Toll樣受體2 誘導(dǎo)氣道上皮細(xì)胞表達(dá)黏蛋白 臨床發(fā)現(xiàn) RMPP患兒支氣管鏡下氣道內(nèi)粘液分泌物明顯增多 壅塞 可能是高熱持續(xù)和造成支氣管閉塞的原因 若不及時清除 易導(dǎo)致肺不張 支氣管閉塞等后遺癥 支原體 MP 感染誘導(dǎo)AMH HongWeiChu etal TheJournalofImmunology 2005 174 5713 5719 27 氣道粘液蛋白Alcian藍(lán) 高碘酸希夫染色的代表性顯微照片 與鹽水對照 A 相比 Mp感染 B 在感染后第3天增加氣道上皮粘蛋白 箭頭 原始放大率 400 HongWeiChu etal TheJournalofImmunology 2005 174 5713 5719 支原體 MP 感染誘導(dǎo)AMH 28 在不存在 A 或存在 B Mp的情況下孵育48小時的A549細(xì)胞中的粘蛋白MUC5AC蛋白免疫染色的代表性顯微照片 原始放大率 400 HongWeiChu etal TheJournalofImmunology 2005 174 5713 5719 支原體 MP 感染誘導(dǎo)AMH 29 PASup以劑量依賴性方式增加MUC5AC蛋白生產(chǎn) 銅綠假單胞菌 PA 感染誘導(dǎo)AMH 銅綠假單胞菌培養(yǎng)物上清液 PASup 對NCI H292細(xì)胞中粘蛋白MUC5AC蛋白生產(chǎn)的影響 K Kohri etal EurRespirJ2002 20 1263 1270 30 在NCI H292細(xì)胞中銅綠假單胞菌培養(yǎng)物上清液 PASup 和選擇性表皮生長因子受體 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑對MUC5AC信使核糖核酸 mRNA 表達(dá)的影響 PASup上調(diào)MUC5AC信使核糖核酸 mRNA 表達(dá) 并且選擇性EGFR酪氨酸激酶抑制劑 BIBX1522 抑制了MUC5AC信使核糖核酸 mRNA 表達(dá)上調(diào) K Kohri etal EurRespirJ2002 20 1263 1270 31 PACXR示右上肺薄霧狀陰影 兒童塑形支氣管炎 古老 罕見 相當(dāng)嚴(yán)重的AMH疾病 PB 古老 首位描述本病的是古希臘的Galen AD131 200 AngelosP MacArthurCJ InternJPediatrOtorhinolaryngoloExtra 2010 5 66 69 32 兒童塑形支氣管炎 古老 罕見 相當(dāng)嚴(yán)重的AMH疾病 BrownA etal AJR 1985 144 371 5 5歲 男 咳10天伴熱5天就診 有痰但均咽下 WBC16 9 109 L EOS0 CXR左肺不張 2次纖支鏡 左主支氣管及多個小支氣管內(nèi)黃褐色管型及碎片 痰培養(yǎng) HI 左圖A CXR 左肺完全不張B 纖支鏡左肺吸出的圓柱狀管型C 橫切面示管型呈薄層結(jié)構(gòu)D 支氣管造影 顯著的左全肺柱狀支氣管擴張 33 兒童復(fù)發(fā)性及慢性支氣管炎 常伴AMH 兒童復(fù)發(fā)性 慢性支氣管炎 1 反復(fù) 慢性支氣管炎氣道上皮受損嚴(yán)重 氣道的浸潤及炎癥以L 2 上皮細(xì)胞損傷程度與上皮表面及粘膜下的水腫及炎癥有關(guān)3 炎癥 水腫伴有MCC功能削弱及AMH GaillardD etal AJRCCM 1994 150 810 7 34 主要內(nèi)容 35 LundgrenJD ShelhamerJH JAllergyClinImmunol 1990 85 2 399 417 AMH基本機制 36 CMH是多種慢性氣道炎癥性疾病的重要病理生理特征之一 涉及到炎癥反應(yīng) 氧化應(yīng)激等病理生理反應(yīng)1 CMH一般的發(fā)生機制為2 文富強 中華結(jié)核和呼吸雜志 2015 38 10 1 7 文富強 申永春 中華結(jié)核和呼吸雜志 2011 34 4 243 245 CMH發(fā)生機制 37 CMH的發(fā)生尚與基因有關(guān) DijkstraAE etal PLoSOne 2014 9 4 e91621 一項納入多項高加索人群隊列研究的全基因組關(guān)聯(lián)分析 GWAS 顯示 位于3號染色體SATB1基因與CMH存在強烈相關(guān)性 STAB1基因表達(dá) rs6577641 P 4 25 10 6 OR 1 17 SATB1是一種在T細(xì)胞的分化和激活中調(diào)節(jié)相關(guān)基因表達(dá)起關(guān)鍵作用的核內(nèi)蛋白 是免疫系統(tǒng)中的關(guān)鍵參與者 38 氣道粘液高分泌特征 DuncanFRogers RespirCare2007 52 9 1176 1193 39 氣道結(jié)構(gòu)比較 黏液組成比較 NEnglJMed 2010Dec2 363 23 2233 47 不同疾病時的AMH比較 40 郭亞麗 臨床內(nèi)科雜志 2013 30 4 230 2 孫永昌 中國呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志 2014 13 4 325 9 哮喘 存在AMH的類型 41 A 哮喘病人肺內(nèi)支氣管分泌的黏液 箭頭所示 B 在哮喘病人的支氣管橫斷面可見管腔內(nèi)的杯狀細(xì)胞 箭頭 持續(xù)分泌的黏液栓 M 此點與COPD不同C COPD患者的肺內(nèi)支氣管分泌的膿性黏液栓 M D 肺囊性纖維化的病人黏液阻塞了細(xì)支氣管E 上皮 不同氣道疾病時的AMH DuncanFRogers RespirCare2007 52 9 1176 1193 42 不同氣道疾病時氣道粘液分泌 43 P 0 01 與對照組比較E 支氣管上皮 M 粘液 AM 粘液面積 AB 支氣管面積 MOR AM AB 對照組肺氣腫慢性支氣管炎慢性哮喘急性重癥哮喘n 4n 7n 6n 5n 3 DuncanFRogers RespirCare2007 52 9 1176 1193 哮喘時氣道炎癥主要由嗜酸粒細(xì)胞和Th2淋巴細(xì)胞引起細(xì)胞腔粘液 luminalmucus 增多MUC5AC和MUC5B粘蛋白含量增加 MUC2粘蛋白較少上皮受損導(dǎo)致纖毛細(xì)胞脫落 杯狀細(xì)胞明顯增生 粘膜下腺體肥厚 但黏液 漿液細(xì)胞比例無明顯增加 并有血漿滲出 DuncanFRogers RespirCare2007 52 9 1176 1193 哮喘時氣道粘液高分泌機制 44 哮喘與COPD相關(guān)AMH的特點比較 RogersDF ExpertOpinInvestigDrugs 2002 11 1 15 35 45 BruceK etal Chest 2014 146 2 496 507 氣道高分泌和分泌性氣道高反應(yīng)的異同 46 HenkeMO RatjenF PaediatrRespirRev 2007 8 24 29 強粘性痰 粘液滯留與反復(fù)感染間的惡性循環(huán) 47 CMH與支擴患者氣道炎癥及損傷程度密切相關(guān) 一項納入63例支擴及16例健康人群的病例對照研究顯示 痰液顏色深淺與支擴患者的肺部炎癥及肺損傷嚴(yán)重程度顯著相關(guān) 已成為支擴肺部炎癥和肺損傷的預(yù)測因子 氣道黏液高分泌已成為嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量的因素之一 GoeminnePC etal Respirology 2014 19 2 203 10 布羅迪改良評分 ModifiedBrodyscore 是一種用來來評估支氣管擴張 黏液栓 支氣管周圍增厚 軟組織異常 以及馬賽克灌注的量表 黏液狀 M 黏稠狀 MP 膿狀 P 布羅迪改良評分 48 氣道黏液高分泌 DuncanFRogers RespirCare2007 52 9 1176 1193 AMH 病理后果 49 CASA Q評分越低CMH越嚴(yán)重 目前關(guān)于CMH的評估工具有限 美國Crawford等設(shè)計了一種基于咳嗽 咳痰評估問卷 CASA Q 1CASA Q問卷包含咳嗽癥狀及影響 咳痰癥狀及影響等4個方面的內(nèi)容 CASA Q評分越低 氣道黏液高分泌越嚴(yán)重2 文富強 中華結(jié)核和呼吸雜志 2015 38 10 1 7 CrawfordB etal RespirMed 2008Nov 102 11 1545 55 CASA Q問卷內(nèi)容 50 文富強 中華結(jié)核和呼吸雜志 2015 38 10 1 7 目前仍缺乏直接定量評估慢性氣道炎癥性疾病患者CMH的方法 CMH評估 直接觀察氣道內(nèi)CMH則需要侵入性檢查手段 臨床上受到諸多限制 咳嗽的嚴(yán)重程度 痰量及痰液性質(zhì)是判斷及評估氣道黏液高分泌的指標(biāo) 這些指標(biāo)在氣道疾病的穩(wěn)定期和急性加重期有所不同 目前仍缺乏定量評估AMH的方法 51 主要內(nèi)容 52 一般觀點 GCS可抑制氣道小血管的血漿滲出 抑制杯狀細(xì)胞增生及MUC基因表達(dá)但 53 氣道粘液高分泌的治療選擇 HenkeMO RatjenF PaediatrRespirRev 2007 8 24 29 54 調(diào)節(jié)氣道高分泌藥物的作用點 55 文富強 中華結(jié)核和呼吸雜志 2015 38 10 1 7 注 標(biāo)紅藥物為不同祛痰劑的代表藥物 國內(nèi)外關(guān)于祛痰藥物治療匯總 56 不同國家藥典列出