青蒿素的歷史與發(fā)展.doc

青蒿素的歷史與發(fā)展作者： 鋒學(xué)院：機電工程學(xué)院專業(yè)：機械電子工程學(xué)號：手機：郵箱：摘要：瘧疾肆虐人間，全世界都在尋找對抗瘧疾的方法。中國也抓緊研制新藥。屠呦呦臨危受命，研制抗瘧新藥。通過對中國古籍的研究，古籍中所記載的青蒿讓屠呦呦找到了對抗瘧疾的曙光，通過多年研究，屠呦呦成功提取了青蒿素，挽救了大批人的性命。接著，屠呦呦繼續(xù)深入研究，成功研制出青蒿素類衍生藥物，大大提高了青蒿素的療效。屠呦呦也因此獲得了拉斯克-底巴克臨床醫(yī)學(xué)研究獎與諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。關(guān)鍵詞：屠呦呦；青蒿素；瘧疾；諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎中國科學(xué)家屠呦呦首獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，這不僅是屠呦呦教授的榮譽，更是所有參加青蒿素研究的科研人員的榮譽， 是全國中西醫(yī)藥工作者的集體榮譽，是偉大祖國、偉大人民的榮譽。青蒿素是在繼承發(fā)揚祖國醫(yī)藥學(xué)的基礎(chǔ)上，在中藥研究中充分運用傳統(tǒng)及現(xiàn)代科學(xué)、 理論、方法、手段，充分體現(xiàn)出“古為今用，洋為中用”的指導(dǎo)思想。從千百年來古人與瘧疾斗爭積累的寶貴經(jīng)驗中，從浩如煙海的經(jīng)典著作、民間驗方等偉大寶庫中，經(jīng)過不懈努力， 江里淘沙，沙里淘金，從千百個復(fù)方、單方、古方、驗方中找到治療瘧疾的有效物質(zhì)，并精制成治病救人的好藥青蒿素。成功研制出青蒿素說明這項研究的方向是正確的，科研思路是合理的，理論方法、手段是科學(xué)的。提高了中醫(yī)藥的科研水平、推動了中醫(yī)事業(yè)的健康發(fā)展，也推進(jìn)了中國醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)的發(fā)展，使中西醫(yī)藥結(jié)合，中醫(yī)藥現(xiàn)代化、科學(xué)化，有了空前大發(fā)展，起到了很好的示范和推進(jìn)作用。為中醫(yī)藥未來發(fā)展樹立了一個良好的榜樣。更為全世界幾億瘧疾患者研制出新一代安全、有效的創(chuàng)新藥，使防瘧抗瘧工作有了劃時代的進(jìn)展。一、中藥青蒿簡介青蒿為常用中藥，是一年生菊科植物黃花蒿的干燥地上部分。青蒿資源是中國具優(yōu)勢的藥材資源。中藥青蒿具清虛熱、除骨蒸、解暑熱、截瘧、退黃之功效，在中國有兩千多年的沿用歷史。中國現(xiàn)有最早的本草學(xué)專著 神 農(nóng) 本 草 經(jīng) 以草蒿為青蒿之別名，列為下品。中藥青蒿為傳統(tǒng)清熱解暑藥，其功用在歷代本草中均有記載。 如 圖 經(jīng) 本 草 載“青蒿，治骨蒸潮熱，古方多單用之”。關(guān)于青蒿抗瘧的記載，首見于一千多年前東晉葛洪所著肘后備急方。其后，本草、方書屢有記載。近代以來，中藥青蒿除以傳統(tǒng)飲片復(fù)方配伍應(yīng)用外，也有不少含有青蒿的中成藥面世。由于青蒿素的明星效應(yīng)，青蒿已成為一味著名中藥。二、抗瘧新藥問題亟待解決屠呦呦，1930 年生于浙江寧波，1955 年畢業(yè)于北京大學(xué)醫(yī)學(xué)院（現(xiàn)北大醫(yī)學(xué)部）藥學(xué)系后，進(jìn)入直屬衛(wèi)生部的中醫(yī)研究院（現(xiàn)中國中醫(yī)研究院），從事生藥、炮制入化學(xué)等中藥研究。1959年，她參加了衛(wèi)生部舉辦的“全國第三期西醫(yī)離職學(xué)習(xí)中醫(yī)班”，兩年半后，她成為中、西醫(yī)藥學(xué)兼通的醫(yī)藥化學(xué)工作者，為她日后研發(fā)抗瘧新藥青蒿素打下了基礎(chǔ)。1965年，越南戰(zhàn)爭爆發(fā)。美、越兩軍苦戰(zhàn)在亞洲熱帶雨林，瘧疾像是第三方，瘋狂襲擊交戰(zhàn)的雙方，萬千官兵逃過槍林彈雨，卻被瘧疾擊倒，即使活命者，也喪失了戰(zhàn)斗力。瘧疾病原瘧原蟲是一種真核生物。它潛于雌蚊體內(nèi)，雌蚊叮人時，它將長梭形孢子隨雌蚊口液注入人體。孢子進(jìn)入人體后隨血流前進(jìn)，首先侵入肝細(xì)胞，以肝細(xì)胞質(zhì)為營養(yǎng)，在肝細(xì)胞內(nèi)發(fā)育和裂體生殖，然后逸出壞死的肝細(xì)胞，鉆入紅血細(xì)胞，再在紅細(xì)胞內(nèi)繼續(xù)生長、裂殖。人體大量紅細(xì)胞破裂，加之裂殖子代謝物釋放到血液里，引起人體一系列生理反應(yīng)，高熱，寒戰(zhàn)，貧血，脾腫大，直至死亡。這是一種古老的疾病，蚊蟲肆虐處，總有它的魔影，當(dāng)年羅馬大軍將近一半的兵馬因瘧疾死在印度的雨林里。對付瘧疾，原有喹啉類藥物。此藥臨床實用于 1947 年，初期療效不錯。十幾年下來，一些瘧原蟲對該藥產(chǎn)生了強烈的抗藥性，而新藥又沒跟上，瘧疾重新稱霸于雨林。為戰(zhàn)勝瘧疾，美國投入巨額科研經(jīng)費，并動員西方各國制藥的力量，像研發(fā)戰(zhàn)爭武器那樣，為侵越部隊研制抗虐的新藥。相比之下，越南軍隊連一點喹啉類的藥物也沒有，戰(zhàn)爭摧毀了這個國家的經(jīng)濟，越南政府唯一的辦法，就是向中國政府緊急求援，懇求中方派出醫(yī)療隊，同時幫助解決抗瘧藥物。當(dāng)時中越的政治關(guān)系是“同志加兄弟”，1964 年，毛澤東主席對越方的求援作出批示，周恩來總理隨即下令，以軍工項目的名義緊急研制“抗美援越”的抗瘧新藥。中國軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院立即行動起來。該院科研人員中、西醫(yī)并進(jìn)，一是以現(xiàn)有喹啉類西藥為基礎(chǔ)，力求合成出新藥；二是研發(fā)中藥常山堿。兩年下來，兩條路皆為死胡同研發(fā)西藥是西方國家的強項，美英法德比瑞（士）所有大藥廠加起來開發(fā)不出有效的抗瘧西藥，基礎(chǔ)薄弱的中國想在西藥上有所建樹談何容易？再就是選材失誤，常山堿被發(fā)現(xiàn)毒性太大，不宜使用。越南戰(zhàn)場醫(yī)療搶救上頻頻告急，1967 年 5 月 23 日，周恩來總理再次就研發(fā)抗瘧新藥問題作出批示，并在軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院內(nèi)特設(shè)了一個“523 辦公室”，要求要調(diào)動全國的力量，大打一場研發(fā)抗瘧新藥的戰(zhàn)役。一時間，全國廣西、云南等七大省市的醫(yī)藥力量被動員起來，無數(shù)支小分隊深入山林、原野，采集各式各樣的中草藥。然而遺憾的是，中草藥試過 3200 種，仍沒有滿意的結(jié)果，“人海戰(zhàn)術(shù)”在科技研發(fā)上并非有用，科技研發(fā)更需要專業(yè)上的精英和天才。三、屠呦呦臨危受命1969 年 1 月，北京廣安門醫(yī)院一位參與抗瘧研究的針灸醫(yī)生，向“523 辦公室”負(fù)責(zé)人推薦說：“中醫(yī)研究院的屠呦呦是個兼通中西醫(yī)的人才，研發(fā)新藥應(yīng)當(dāng)去找她?！毖邪l(fā)目標(biāo)久攻不下，“523 辦公室”求賢若渴，正、副兩位主任立刻前往中醫(yī)研究院。“523 辦公室”兩位負(fù)責(zé)人查閱屠呦呦工作業(yè)績，發(fā)現(xiàn)屠呦呦大學(xué)畢業(yè)參加工作僅 3 年，就在防治血吸蟲的生藥學(xué)研究上創(chuàng)出兩項成果，被評為“社會主義建設(shè)積極分子” ，毅然決定起用屠呦呦。屠呦呦感謝黨對她的信任，又聽說這是毛主席、周總理批建的項目，從此一心撲在抗瘧的科研上。瘧疾對她來說并不陌生，小時候她曾感染過一次間日瘧，那是瘧疾中最輕的一種，但也把她折磨得夠嗆。當(dāng)時分配給屠呦呦的任務(wù)有兩個：一是尋找新藥；二是仍在中藥常山堿上做文章，想辦法去掉常山堿的毒性，解決服后嘔吐的問題。自接任務(wù)起，屠呦呦夜以繼日地工作，她從歷代醫(yī)籍本草中的有關(guān)方藥中，從各地地方藥志以及對許多老中醫(yī)的采訪中，收集匯總出包括內(nèi)服、外治、植物、動物和礦物等 2000 多個治瘧方藥，然后精選出 640 個， 編成 瘧疾單秘驗方集 ，送交 “523辦公室” 。然而瘧疾單秘驗方集并未引起有關(guān)部門的重視。屠呦呦等不到下文，只好自己去實踐。她從集子里篩選了一批方藥做鼠瘧的實驗，可惜試過一批又一批，效果都不行。其間她也研究過青蒿，這時她已摸到了成功的大門，不幸又失之交臂。古人在古籍中只說青蒿驅(qū)瘧有效，并未說明青蒿入藥的是哪一部位，根，葉，還是莖？更沒說哪個地區(qū)、哪個季節(jié)的青蒿最好用，加之她擇取青蒿的范圍也十分有限，只能是北京藥店的現(xiàn)貨，因此實驗中她看到的是療效不穩(wěn)，還有毒性。1971 年，越南戰(zhàn)爭進(jìn)入最殘酷階段，同時國內(nèi)南方地區(qū)也有抗瘧的巨大需求。是年年初，衛(wèi)生部、總后衛(wèi)生部和軍事醫(yī)學(xué)院等組織全國抗瘧隊伍在廣州召開抗瘧誓師大會。周恩來總理給會議發(fā)來電報，再次做出重要指示，要求加大研制抗瘧藥物的力度。全國抗瘧的高潮再次掀起。屠呦呦參加了這次大會。會后她的工作不僅得到有關(guān)部門的重視，而且允許她組建一個 4 人的科研小組，加大動物實驗的規(guī)模。四、青蒿素進(jìn)入屠呦呦視野這回屠呦呦重整研發(fā)的思路。她想，為何歷代名醫(yī)稱道的好藥，諸如青蒿，今日眾人試之卻無明顯的療效？她再次埋下頭去，重讀一本本中醫(yī)古籍。一天，當(dāng)她讀到東晉葛洪撰寫的肘后備急方時，其中一句話猛然提醒了屠呦呦青蒿一握，水一升漬，絞取汁盡服之屠呦呦當(dāng)即就想：浸泡、絞汁？干嘛不用水煎呢？是否害怕水煎的高溫或酶的作用，破壞了青蒿的療效？如此一想，屠呦呦就改用將溫度控制在 60C 的乙醚冷浸法處理青蒿，然后將提取物注入染有鼠瘧的小白鼠，發(fā)現(xiàn)對鼠瘧的抑制率一下子有了明顯的提高。這結(jié)果讓屠呦呦非常興奮，證明低溫提取是保障青蒿療效的一大關(guān)鍵。隨后她進(jìn)一步改用低沸點溶劑處理青蒿，得到的提取物療效更高更穩(wěn)。1971 年 10 月 4 日，即在廣州會議后屠呦呦提取到 191 號（即 191 次實驗）藥物樣品時，所做的動物實驗，驚人地顯示出 100%的抑制率。屠呦呦和她的科研組小組欣喜若狂。因為這意味著青蒿的提取物統(tǒng)統(tǒng)地殺死了鼠瘧原蟲，那它極可能也是人瘧原蟲的克星。藥物的實驗必須要反復(fù)而又多方面地予以重復(fù)。當(dāng)屠呦呦取來另一批青蒿生藥再做實驗時，不想療效卻銳減。屠呦呦不得不從生藥學(xué)的角度仔細(xì)地研究青蒿。歷經(jīng)反復(fù)實驗，最后屠呦呦和她的科研小組發(fā)現(xiàn)青蒿藥材含抗瘧活性的部分是在新鮮的葉片里，而非根、莖部位；最佳的采摘時節(jié)是青蒿即將開花的時刻。摸到這些規(guī)律后，屠呦呦方知過去人們?yōu)槭裁蠢显谇噍锏拈T前走彎路。隨后，屠呦呦又把青蒿提取物成功分離成中性和酸性兩大部分。后者毒性大，而且還沒有抗瘧的功能，屠呦呦除掉這一部分，由此也解決了中草藥含毒的副作用。在證實了中性部分是青蒿抗瘧的有效成分后，屠呦呦又做猴瘧的實驗，同樣取得了理想的效果。五、屠呦呦與青蒿素大獲成功1972 年 8 月，屠呦呦帶著她的抗瘧藥到達(dá)海南昌江是當(dāng)時的一大瘧區(qū)，當(dāng)?shù)匾阅X瘧為首的惡性瘧疾已成不治之癥，數(shù)日內(nèi)便能致人死亡。屠呦呦用她的青蒿提取物，60 天里對 30 例瘧疾患者做臨床觀察，其中既有本地人，也有外地人；既有間日瘧，也有惡性腦瘧。結(jié)果療效百分之百，用青蒿抗瘧的療法大獲成功。找到良藥之后，屠呦呦并未停止工作。上大學(xué)時她讀西醫(yī)藥專業(yè)，她認(rèn)為必須要用現(xiàn)代的科技方法，查明青蒿提取物中那種有效單體的化學(xué)結(jié)構(gòu)，那樣才能以化工的手段規(guī)模生產(chǎn)。同樣是在 1972 年，中科院生物物理所用當(dāng)時最先進(jìn)的“X衍射法”，幫助屠呦呦確定了其青蒿提取物的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)：C15H22O5。這個分子式中不含氮（N）元素，這讓屠呦呦和她的同事們欣喜若狂。因為這意味著其青蒿提取物是完全不同于喹啉類藥物的新藥，中國醫(yī)藥工作者從祖國的醫(yī)學(xué)寶庫中，不僅發(fā)掘出一種抗瘧的良藥，而且還是一個全新的抗瘧藥，這是中國人的發(fā)明和創(chuàng)造。屠呦呦和她的同事們將這種無色針狀的晶體，命名為青蒿素。六、青蒿素類衍生物的藥物研發(fā)1937年，屠呦呦科研組為確證青蒿素結(jié)構(gòu)中羰基的存在， 將青蒿素用硼氫化鈉還原后獲得了一個還原衍生物雙氫青蒿素。在1975年基本確定青蒿素的結(jié)構(gòu)后，為了進(jìn)一步探討青蒿素類化合物的抗瘧構(gòu)效關(guān)系，科研組制備了雙氫青蒿素的多種衍生物，特別對還原后又乙酰化的衍生物開展了較深入研究。初步構(gòu)效關(guān)系研究結(jié)果表明：過氧是主要抗瘧活性基團，在保留過氧的前提下，內(nèi)酯環(huán)的羰基還原成羥基可以明顯增效，在羥基上增加某些側(cè)鏈的衍生物抗瘧藥效比青蒿素高。1975年的全國抗瘧藥協(xié)作會議上屠呦呦科研組公開了青蒿素的初步構(gòu)效關(guān)系規(guī)律，促進(jìn)了全國范圍內(nèi)青蒿素衍生物的研究。中國科學(xué)院上海藥物 所、桂林制藥廠等單位開展了青蒿素衍生物研究，分別研制了蒿甲醚與青蒿琥酯。1986年中國實施 藥品管理法 以后，中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所申報中國第一個新藥青蒿素。1986年后，屠呦呦科研組放棄了青蒿素還原后又乙?；苌锏难芯?，深入研究雙氫青蒿素，歷經(jīng)年，1992年將雙氫青蒿素研發(fā)為一類新藥上市生產(chǎn)。七、屠呦呦與青蒿素遲來的榮譽2011 年 9 月 12 日, 美國阿爾伯特與瑪麗拉斯克基金會宣布, 藥物學(xué)家屠呦呦因在發(fā)現(xiàn)抗瘧新藥青蒿素中的關(guān)鍵作用而獲得拉斯克-底巴克臨床醫(yī)學(xué)研究獎。拉斯克獎在科學(xué)界享有很高的國際聲譽。自1942年設(shè)立以來，已有 80 位率先被授予拉斯克獎的學(xué)者繼后獲得了諾貝爾醫(yī)學(xué)與生理學(xué)獎。最近 20 年, 繼獲得拉斯克獎后再被授予諾貝爾獎的也有 28 人之多。所以, 拉斯克獎被稱為諾貝爾獎的風(fēng)向標(biāo)。拉斯克醫(yī)學(xué)獎的獲獎?wù)咭幌蛞悦绹藶橹?，寧波籍的屠呦呦是獲此殊榮的首位中國科學(xué)家。2015年屠呦呦獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，這份遲到的殊榮，給屠呦呦的人生添上了一抹濃重的夕陽紅，也讓中國的醫(yī)藥學(xué)在世界的醫(yī)藥史上留下了厚重的一筆。八、參考文獻(xiàn)1. 尚思能. 屠呦呦的青蒿素傳奇.中華英才2. 張文虎. 屠呦呦和青蒿素的發(fā)現(xiàn).工程研究，第四卷：