芳香化酶抑制劑治療乳腺癌成熱點.doc

芳香化酶抑制劑治療乳腺癌成熱點作者：佚名文章來源：中國腫瘤網(wǎng)點擊數(shù)： 51更新時間：2007-2-3 從最早的1896年國外專家首次報道，雙側(cè)卵巢切除可以使乳腺癌腫塊縮小，到后來的一系列內(nèi)分泌治療藥物，如目前仍為一線用藥的抗雌激素藥物他莫昔芬等證明，內(nèi)分泌治療始終是乳腺癌的一種重要治療手段。尤其值得一提的是，近年來，芳香化酶抑制劑正作為此項治療的一個新熱點越來越引起眾多專家學(xué)者的重視。 芳香化酶與乳腺癌 芳香化酶是雌激素合成中的限速酶，能催化雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素。它屬于細胞色素P450家族，廣泛存在于卵巢、胎盤、睪丸、腦、脂肪、骨等正常組織器官中，由芳香化酶轉(zhuǎn)化而來的雌激素不僅作用于生殖系統(tǒng)也與乳腺癌的發(fā)生有緊密地關(guān)聯(lián)。研究表明，在乳腺癌組織的基質(zhì)和間質(zhì)細胞中有芳香化酶的過表達。經(jīng)免疫細胞化學(xué)、芳香化酶活性等分析，約96%乳腺癌組織中有高于正常水平的芳香化酶表達。進一步研究證明：癌細胞局部表達芳香化酶能促進其本身的生長。以MCF-7乳腺癌細胞為例，在體外實驗中，芳香化酶的底物雄激素能加快腫瘤的生長，但若同時給予芳香化酶抑制劑，則腫瘤生長速度減慢。這可以作為一項芳香化酶抑制劑治療乳腺癌的直接理論依據(jù)。 芳香化酶抑制劑治療乳腺癌 芳香化酶抑制劑的作用機制是通過抑制腎上腺、肝、脂肪包括乳腺癌組織中的芳香化酶，阻止其利用雄烯二酮及睪酮產(chǎn)生雌激素，從而降低血中雌激素水平，抑制雌激素依賴性癌細胞生長。因為，人們近來發(fā)現(xiàn)，腎上腺和脂肪組織也可產(chǎn)生雌激素，且為絕經(jīng)后婦女外周血雌激素的主要來源，故可以此為機制將芳香化酶抑制劑作為絕經(jīng)后婦女，特別是雌激素依賴性乳腺癌患者內(nèi)分泌治療的又一方向。 事實上，早在上個世紀70年代，人們已將芳香化酶抑制劑臨床應(yīng)用于乳腺癌的治療中。在絕經(jīng)后婦女的乳腺癌內(nèi)分泌治療中，芳香化酶抑制劑有以下幾種藥物較多應(yīng)用： 一、非特異性芳香化酶抑制劑： 是以氨魯米特為代表的非特異性芳香化酶抑制劑。以往的研究已經(jīng)證實，氨魯米特在治療中與一線藥物他莫昔芬作用強度比較相似。在治療乳腺癌的應(yīng)用中，氨魯米特對絕經(jīng)后晚期乳腺癌有效率為30%，雌二醇相對結(jié)合力強者的有效率達50%60%，而雌二醇相對結(jié)合力弱者的有效率小于10%。但是，該藥因同時明顯抑制了腎上腺及其他類固醇類激素的合成，并通過負反饋刺激垂體后葉分泌促腎上腺皮質(zhì)激素，需要同時服用氫化可的松，所以僅作為絕經(jīng)后婦女乳腺癌內(nèi)分泌治療二線用藥。同時，它是一種非特異性芳香化酶抑制劑，副作用較大，不良反應(yīng)多，如服用者常有頭暈、惡心、皮疹等。甚至，國外有專家報道，應(yīng)用氨魯米特后，腫瘤中的芳香化酶含量反而升高；還有研究者發(fā)現(xiàn)，用氨魯米特處理細胞后，以劑量及時間依賴性方式增加一些細胞的芳香化酶活性，故現(xiàn)在較少在臨床上使用。 二、特異性芳香化酶抑制劑：以依西美坦、蘭他隆為代表的類固醇類芳香化酶抑制劑和以瑞寧得、來曲唑為代表的非類固醇類芳香化酶抑制劑是近年來研究較多的乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物。 類固醇類芳香化酶抑制劑：以依西美坦為例，它直接作用于芳香化酶的活性基團，不可逆地與芳香化酶的底物結(jié)合位點結(jié)合，引起芳香化酶的失活。因為作用機制不同，所以對其他芳香化酶抑制劑治療失敗的患者也可能有效。對于他莫昔芬和氨魯米特治療失敗的絕經(jīng)后婦女乳腺癌，應(yīng)用依西美坦25 mg口服，每天1次，有效率達25%29%，中位緩解期為11個月左右，故臨床推薦可作為二線或三線用藥。但是，這類藥物有反胃、疲乏等副作用。蘭他隆對雌二醇的生成有較強的抑制作用，可以降低血中雌二醇濃度超過60%，療效也較好。但是，它對于芳香化酶的抑制作用也是非完全特異的，同時兼有對腎上腺皮質(zhì)激素和醛固酮的合成具有抑制作用。蘭他隆250 mg肌注，每月1次，有效率與中位緩解期均與依西美坦相似，分別為22%和10個月。同時，它對復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌有顯著療效，特別是患者耐受性要明顯高于氨魯米特。而選擇性芳香化酶抑制劑，不影響體內(nèi)的黃體生成素、卵泡刺激素、促甲狀腺素，所以使用時不需加用氫化可的松。 非類固醇類芳香化酶抑制劑：非類固醇類芳香化酶抑制劑瑞寧得作用具有高度選擇性，不影響腎上腺皮質(zhì)激素的產(chǎn)生。近年來期臨床實驗證明，瑞寧得1 mg口服，每天1次，用于他莫昔芬耐藥的絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性乳腺癌，其有效率與孕酮相似，但生存期比孕酮治療組長，而且副作用小。目前，它已成為絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者應(yīng)用他莫昔芬失效后的二線用藥。北美協(xié)作組完成的一項隨機雙盲多中心研究，共353例絕經(jīng)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌一線治療，結(jié)果證明它作為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌一線治療效果優(yōu)于他莫昔芬。瑞寧得的主要不良反應(yīng)有惡心、頭痛、嗜睡等。來曲唑體內(nèi)活性強于氨魯米特150250倍，對絕經(jīng)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌，每日0.11mg能使患者血中雌二醇水平下降75%95%，且至今未發(fā)現(xiàn)會影響腎上腺類固醇類物質(zhì)。國外期臨床實驗得出結(jié)論，雌二醇相對結(jié)合力強的患者常會對他莫昔芬耐藥，而來曲唑則可對這部分絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者有較好的療效，它對他莫昔芬耐藥者有效率也為23.6%，中位緩解期為28個月，比氨魯米特的22個月長，可于他莫昔芬治療耐藥后作為替換用藥。因為，它具有高度選擇性，更有效、耐受性更好、副作用更小，療效不低于甚至高于他莫昔芬。同時，在他莫昔芬20 mg口服每日2次和來曲唑2.5 mg口服每日1次的國際期臨床實驗中，入選900例患者，作為晚期乳腺癌的一線藥的療效，來曲唑和他莫昔芬比較，口服他莫昔芬者的腫瘤進展時間為6個月，口服來曲唑者的腫瘤進展時間為9.4個月，來曲唑比他莫昔芬減少了30%的疾病進展可能。實驗證明，來曲唑作為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌一線用藥療效優(yōu)于他莫昔芬。另一項由16個國家55個研究中心參與的實驗也證實了，對300例雌二醇相對結(jié)合力強的局部晚期乳腺癌用來曲唑療效優(yōu)于他莫昔芬。所以，在2001年12月SanAntonio第24屆乳腺癌研究年會上，一些發(fā)達國家的學(xué)者已推薦來曲唑作為絕經(jīng)后晚期乳腺癌治療的一線用藥。 目前，歐美國家對芳香化酶抑制劑的臨床應(yīng)用，仍較多作為內(nèi)分泌治療的二線輔助用藥。但隨著來曲唑漸漸成為與他莫昔芬同樣的首選用藥后，甚至表現(xiàn)出了比后者更佳的前景，筆者相信此新熱點將會使芳香化酶抑制劑在乳腺癌的應(yīng)用中，具有更加廣闊的未來。 芳香化酶抑制劑的用藥策略 他莫昔芬作為長期以來乳腺癌的一線用藥，廣泛應(yīng)用于各期乳腺癌雌二醇相對結(jié)合力強者的內(nèi)分泌治療，但對有些患者，他莫昔芬的有效率低且易產(chǎn)生耐藥，甚至隨著用藥時間的延長，其有效率可能明顯下降。有資料表明，乳腺癌細胞對他莫昔芬的反應(yīng)，隨時間推移，即25年左右而變化。在最終無效后，他莫昔芬反而會產(chǎn)生雌激素樣作用，故易引起子宮內(nèi)膜增生，增加了子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率。 早期，人們發(fā)現(xiàn)他莫昔芬耐藥與雌二醇受體丟失、結(jié)構(gòu)變異及他莫昔芬代謝變化有關(guān)。近年來，人們又發(fā)現(xiàn)雌二醇受體后調(diào)節(jié)作用異常也是其耐藥產(chǎn)生的重要機制之一。由于芳香化酶抑制劑的作用機制與雌激素受體抑制劑不同，故而人們考慮將二者聯(lián)合使用或者序貫使用，對他莫昔芬輔助治療復(fù)發(fā)或者不能耐受的患者采取這種方法，可以提高療效，但也有臨床前實驗表明療效并無明顯提高。此外，一項為期5年的臨床研究，正在比較瑞得寧和他莫昔芬聯(lián)合或單獨用藥的療效；另一研究在比較他莫昔芬連續(xù)用藥5年和他莫昔芬用藥23年后改用瑞得寧或依西美坦的效果；同樣地，人們也在觀察來曲唑和瑞得寧單獨用藥或先后用藥的療效。 展望 腫瘤組