BRCA1突變與基因組不穩(wěn)定性相關(guān).doc

抑癌基因BRCA1 突變與基因組不穩(wěn)定性相關(guān) 在由抑癌基因BRCA1 蛋白缺失而引起的乳腺癌和卵巢癌案例中，“覺醒”的重復(fù)DNA序列結(jié)構(gòu)凝聚在染色體區(qū)域可能會導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定-見P179頁文。 Ashok R.Venkitaraman 在九十年代中期， 研究者在研究中發(fā)現(xiàn)抑癌基因BRCA1的失活可使婦女對乳腺癌和卵巢癌極度易感。這一發(fā)現(xiàn)引發(fā)了一場研究BRCA1基因抑癌作用的熱潮。其中一些著眼于這種蛋白修復(fù)DNA損傷的能力，其他則著眼于BRCA1對細(xì)胞周期檢查點、轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞增殖的調(diào)控，但直到現(xiàn)在，就這些不同的功能如何預(yù)防乳腺癌和卵巢癌尚無統(tǒng)一的理論。在本期的179頁，Verma與他的同事們（Zhu 等人）發(fā)表了一篇報告，稱取得了一項可能引發(fā)該方面研究突破的研究結(jié)果抑癌基因BRCA1 蛋白質(zhì)抑癌作用的基礎(chǔ)，可能是由于該蛋白具有可以維持明顯的染色體區(qū)段，同時將與之相關(guān)的蛋白質(zhì)保持在凝聚狀態(tài)（即結(jié)構(gòu)異染色質(zhì)）的生物活性。這些染色體的著絲粒被一種由重復(fù)基因片段構(gòu)成的被稱為衛(wèi)星重復(fù)序列(satillite DNA)(Fig. 1a)夾在中間。這些序列（包括與之相關(guān)的蛋白質(zhì)）組成了一種被稱為近心異染色質(zhì)（pericentric heterochromatin）的結(jié)構(gòu)異染色質(zhì)。Zhu等人發(fā)現(xiàn)抑癌基因BRCA1 的缺失改變了該類異染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)，使得這些平時不表達(dá)的染色體區(qū)域進(jìn)行轉(zhuǎn)錄表達(dá)。需要特別指出的是在這個過程中，衛(wèi)星重復(fù)序列的轉(zhuǎn)錄明顯增加。圖1: 抑癌基因BRCA1缺失，衛(wèi)星重復(fù)序列轉(zhuǎn)錄與基因組不穩(wěn)定性a) Zhu 等人展示了抑癌基因BRCA1 基因促進(jìn)泛素組蛋白組蛋白H2A（ubiquitinated（Ub）histone protein 組蛋白H2A）在近心異染色質(zhì)（pericentric heterochromatin）上的富集,但到目前為止這一過程的作用機理還不明確。b) 抑癌基因BRCA1的缺失觸發(fā)了強化過的衛(wèi)星重復(fù)序列轉(zhuǎn)錄，而這些片段正常情況下被核糖體環(huán)繞并且是不表達(dá)的;同時，與之相伴的是Ub組蛋白H2A在結(jié)構(gòu)異染色質(zhì)含量的減少。如果抑癌基因BRCA1 完全缺失那么將會誘發(fā)隨之而來的基因不穩(wěn)定。對抑癌基因BRCA1 基因發(fā)生突變而產(chǎn)生而對乳腺癌和卵巢癌易感的雜合子來說，這種抑制作用是否會發(fā)生還是未知的。作者進(jìn)一步指出，令人驚奇的是，這些平時不表達(dá)的衛(wèi)星重復(fù)序列的轉(zhuǎn)錄引起了部分抑癌基因BRCA1 基因缺失引起的癥狀例如在基因重組過程中，細(xì)胞在進(jìn)行DNA修復(fù)時出現(xiàn)了自發(fā)的DNA斷裂和缺陷(見參考文獻(xiàn) 2).此外，他們發(fā)現(xiàn)有絲分裂中染色體分離異常，這與先前所指出的結(jié)構(gòu)異染色質(zhì)分裂的情況相同(見參考文獻(xiàn) 3)。這些結(jié)果表明衛(wèi)星重復(fù)序列轉(zhuǎn)錄的脫抑制作用可能是部分抑癌基因BRCA1 基因缺失之后，導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定性的細(xì)胞病變的根本原因(Fig. 1b)。 蛋白含有一個環(huán)形域。這個環(huán)形域和環(huán)形域伴體蛋白BARD1（RING partner protein BARD1）組成異質(zhì)二聚體，以形成E3泛連接酶（E3 ubiquitin-ligase enzyme）；這種酶在自身的蛋白質(zhì)基質(zhì)上將縮氨酸連接到絡(luò)氨酸的殘基上。根據(jù)它的準(zhǔn)確性（例如，它發(fā)生的地方），泛素化一般會改變酶作用物的活性或它被分解的趨向。盡管抑癌基因BRCA1 泛素化（抑癌基因BRCA1 -dependent ubiquitination）的特征和機制還不明確，但是Zhu 等人1 指出正常的抑癌基因BRCA1 （非催化惰性態(tài)（not its catalytically inactive forms）能夠倒轉(zhuǎn)衛(wèi)星重復(fù)序列在缺失抑癌基因BRCA1 的細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄。所以至少抑癌基因BRCA1 的E3連接酶的活性對控制異染色質(zhì)是必須的。 通過觀察，作者發(fā)現(xiàn)了一條線索可以來解釋這個問題：結(jié)構(gòu)異染色質(zhì)在抑癌基因BRCA1 基因和泛蛋白化組蛋白H2A組蛋白（a ubiquitinated form of the histone protein 組蛋白H2A）中凝聚與轉(zhuǎn)錄調(diào)控有關(guān)。研究人員發(fā)現(xiàn)在結(jié)構(gòu)異染色質(zhì)中抑癌基因BRCA1 基因的缺失與組蛋白H2A泛蛋白水平的降低同時發(fā)生，并且這種缺陷可以被正常的抑癌基因BRCA1 基因修復(fù)，但非其催化惰性態(tài)。因此，抑癌基因BRCA1 基因似乎對泛蛋白化組蛋白H2A組蛋白（ubiquitinated 組蛋白H2A）的富集是必須的，但抑癌基因BRCA1 基因是否與生物體中組蛋白H2A泛素化和補充直接相關(guān)目前還不明確(Fig. 1).。 Zhu 等人 發(fā)現(xiàn)與一個簡單泛素部分混合的組蛋白H2A在一定程度上可以抑制衛(wèi)星重復(fù)序列在抑癌基因BRCA1 缺失后的轉(zhuǎn)錄，但這種混合蛋白是否必須優(yōu)先集中在異染色質(zhì)上才能產(chǎn)生抑制作用的問題還有待進(jìn)一步研究。組蛋白H2A泛蛋白同時也可以至少是部分的改善一些由抑癌基因BRCA1 缺失引起的細(xì)胞缺陷（例如生長停滯或同源重組缺陷）。這個發(fā)現(xiàn)支持衛(wèi)星重復(fù)序列脫抑制與這些畸形存在關(guān)聯(lián)。這些發(fā)現(xiàn)共同表明抑癌基因BRCA1 基因以一種未知的機理通過泛蛋白化組蛋白H2A組蛋白（a ubiquitinated form of the histone protein 組蛋白H2A）維持近心異染色質(zhì)（pericentric heterochromatin）。 一部分發(fā)現(xiàn)在相關(guān)領(lǐng)域是令人振奮的。例如，組蛋白H2A泛蛋白也出現(xiàn)在DNA鏈斷處并在此處被RNF8和RNF168蛋白調(diào)停，同時它也與抑癌基因BRCA1 對這些位置的補充有關(guān)。因此，組蛋白H2A泛蛋白似乎與抑癌基因BRCA1 基因獨立，盡管這種DNA鏈斷修復(fù)的本質(zhì)很可能與結(jié)構(gòu)異染色質(zhì)不同。一個相關(guān)的問題涉及到其他的泛素蛋白所說的靶組蛋白H2A（target 組蛋白H2A）。與基因沉默有關(guān)的Ring泛素連接蛋白的消耗減少了細(xì)胞內(nèi)泛素態(tài)組蛋白H2A的總量。然而令人驚奇的是，Zhu等人發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)泛素組蛋白H2A的在核酸中的富集沒有被這種損耗影響。這些事實表明只有小部分的可能帶有明顯泛素標(biāo)記組蛋白H2A調(diào)節(jié)抑癌基因BRCA1 在衛(wèi)星重復(fù)序列抑制的作用。很多證據(jù)暗示，抑癌基因BRCA1 在修復(fù)染色體重組中產(chǎn)生的DNA斷鏈：這個過程中的缺陷被認(rèn)為與染色體結(jié)構(gòu)畸形和抑癌基因BRCA1 缺陷細(xì)胞的高突變率有關(guān)。Zhu和他的同事的發(fā)現(xiàn)顛覆了我們對抑癌基因BRCA1 基因在染色體重組中的作用的理解。我們原本認(rèn)為它參與富集在DNA斷鏈處的蛋白復(fù)合體的合成和起作用（請參見ref 7和8）。事實上，Zhu等人認(rèn)為抑癌基因BRCA1 缺失所并發(fā)的衛(wèi)星重復(fù)序列的脫抑制足以解釋抑癌基因BRCA1 缺失細(xì)胞中染色體重組的缺陷。相似地，鑒于一項早期研究表明E3泛素連接酶（E3 ubiquitin-ligase）的活性與DNA斷鏈的修復(fù)無關(guān)。Zhu等人提出衛(wèi)星脫氧核糖核苷酸脫抑制（由于抑癌基因BRCA1 酶的活性）對這類損害的修復(fù)是必需的。目前還不清楚如何才能使這些發(fā)現(xiàn)歸于一致；還需要對衛(wèi)星重復(fù)序列在DNA修復(fù)過程中過度轉(zhuǎn)錄表達(dá)的現(xiàn)象進(jìn)行進(jìn)一步研究。尤其是，Zhu等人報告說衛(wèi)星重復(fù)序列脫抑制現(xiàn)象在缺乏抑癌基因BRCA1 基因的小鼠和人類腫瘤細(xì)胞中都有出現(xiàn)。這一現(xiàn)象是否以及如何使癌癥發(fā)生到目前還缺乏證據(jù)。抑癌基因BRCA1 基因的單基因突變足以提高癌癥發(fā)生概率，但這種雜合型是否也足以使衛(wèi)星重復(fù)序列脫抑制目前還不明確。由于衛(wèi)星重復(fù)序列的去抑制在很多人類癌變上皮細(xì)胞中都有被觀測到，它可能與大部分癌癥的晚期發(fā)展有關(guān)。放下仍存在的不確定性不談，僅討論抑癌基因BRCA1 基因的缺失和變異與衛(wèi)星重復(fù)序列轉(zhuǎn)錄的聯(lián)系， Zhu與他的同事的研究揭示了一條使人感興趣的抗癌新途徑。Ashok R.Venkitaraman 目前供職于MRC 腫瘤研究中心，Hutchison-MRC Research Centre，Hills Road，CambridgeCB2 OXZ ，UK電子郵箱：arv22hutchison-mrc。cam。ac。uk參考文獻(xiàn)Zhu,Q等 Nature 477,179-184（2011）Venkitaraman，A。R.Annu.Rev.Pathol.4,461-487(2009) Maison，C.&Almouzni，G。 Nature Rev.Mol.Cell Biol.5,296-304（2004）Higashi,M.,Inoue,S.&Ito,T.Exp.Cell Res.316,2707-2712(2010)Van Attikum,H.&Gasser,S.Trends Cell Biol.19,207-217(2009)Wang,H.等 Nature 431,873-878(2004)Zha