制劑工藝風險評估方案.doc

_制劑工藝風險評估方案1 目的通過對制劑室制劑配制工藝風險因素的風險評估，找出影響制劑成品質量的關鍵性工藝參數(shù)和其它關鍵因素，分析和評價實際配制中各種可能存在的風險因素，采取有效地措施控制減少或降低風險的發(fā)生，并通過風險評估確定制劑配制的工藝規(guī)程文件的制定、工藝驗證和其它驗證的內容和程度，以最大限度地降低風險。2 范圍本風險評估適用于制劑室制劑配制的工藝過程的風險評估。3 人員與職責生產(chǎn)部門負責起草風險評估方案和具體過程的風險評估；質量部門負責審核、批準風險評估方案，并根據(jù)評估結果出具風險評估報告。4 內容4.1 工藝參數(shù)在產(chǎn)品失效模式中影響程度分析配制中工藝參數(shù)在產(chǎn)品失效模式中影響程度不同，根據(jù)風險賦分表及等級評定標準對各要素進行風險分析，找出風險最高和較高的工藝參數(shù)要素進行全面、系統(tǒng)地風險分析、評估，制定有效的糾正預防措施以降低或避免風險的發(fā)生，保證藥品質量。4.2 風險評估等級劃分等級嚴重性（發(fā)生質量風險后對產(chǎn)品質量的影響程度）可能性（發(fā)生偏差或缺陷等風險的可能性）可檢測性（風險發(fā)生及有發(fā)生趨勢時發(fā)現(xiàn)的可能性）高對關鍵質量屬性有很大影響，必須嚴格控制才能保證質量，參數(shù)偏離范圍為關鍵性偏差。操作范圍接近于設計空間或注冊范圍，或參數(shù)范圍比較窄，參數(shù)本身較難控制。正常情況下也可能會偏離范圍。風險發(fā)生很久后才能被發(fā)現(xiàn)中對關鍵質量屬性可能有影響。不嚴格控制會出現(xiàn)重大偏差。操作范圍接近于設計空間或注冊范圍，或參數(shù)范圍比較寬，參數(shù)本身比較容易控制。異常情況下才會偏離范圍。風險發(fā)生后稍后才能被發(fā)現(xiàn)低對關鍵質量屬性影響很小，參數(shù)偏離范圍為小偏差或微小偏差。操作范圍遠比設計空間或注冊范圍窄，或參數(shù)范圍比較寬，緊急情況下才會偏離設計空間。風險發(fā)生及有發(fā)生趨勢時可以立即被發(fā)現(xiàn)4.3 風險嚴重度、概率、可預知性定義及賦分標準（1）嚴重度（S）：測定風險的潛在后果，主要針對可能危害產(chǎn)品質量、病患健康及數(shù)據(jù)完整性的影響。級別級別描述嚴重度評定標準賦分值第五級毀滅性致命產(chǎn)品質量缺陷，必須被召回5第四級嚴重關鍵性偏差4第三級中等非關鍵偏差3第二級微小一般偏差，小偏差2第一級無對產(chǎn)品無任何影響1（2）發(fā)生概率（P）：測定風險產(chǎn)生的可能性。根據(jù)積累的經(jīng)驗、工藝、操作復雜性知識或小組提供的其他目標數(shù)據(jù)，可獲得可能性的數(shù)據(jù)。級別級別描述概率評定標準賦分值第五級很高難控制，非常有可能發(fā)生5第四級高較難控制，很有可能發(fā)生4第三級中等可以控制，可能發(fā)生3第二級低容易控制，不太可能發(fā)生2第一級稀少很容易控制，發(fā)生的幾率極低，意外情況才可能發(fā)生1（3）可預知性（D）：在潛在風險造成危害前，檢測發(fā)現(xiàn)的可能性。級別級別描述賦分值第五級風險不容易被發(fā)現(xiàn)5第四級必須通過取樣等手段才能發(fā)現(xiàn)4第三級定期檢查可以發(fā)現(xiàn)3第二級能夠被很快被發(fā)現(xiàn)2第一級有報警，在線檢測，可以隨時發(fā)現(xiàn)14.4 綜合風險的等級評定4.4.1 RPN（風險優(yōu)先系數(shù)）計算，將各不同因素嚴重度、發(fā)生概率、可預知性相乘，即可獲得風險系數(shù)。（RPN=S*P*D）4.4.2 RPN（風險優(yōu)先系數(shù)）的數(shù)值處理（RPN的基于平均值的95%的置信區(qū)間為1524）（1） 當RPN=1524，風險中等，為非關鍵性風險，采取措施降低風險?？梢酝ㄟ^SOP等形式降低風險；（2） 當RPN24時；或當經(jīng)過風險評估RPN=1524時，并且S3，風險較高，為關鍵性風險，則必須采取措施降低風險；（3） 當RPN24時，必須采取措施將風險降低至24或當RPN=1524且S3第二級中當RPN=1524第一級低當RPN154.5 風險評估程序制劑配制工藝風險因素風險評估魚骨圖，見附圖1。制劑各劑型配制工藝流程圖，見附圖2、3、4、5、6、7。制劑配制工藝風險基本流程圖，見附圖8。制劑配制工藝風險的基本風險因素，見附表1。制劑配制工藝風險因素關聯(lián)度分析，見附表2。4.6 剩余風險分析在經(jīng)過風險分析和風險評價過程判斷出的產(chǎn)品所有的風險均應采取合理可行的措施降至可接受區(qū)，當風險被判斷為不可接受時，應采取CAPA有效降低風險，直至受益大于風險，則風險處于可接受區(qū)。 在可接受區(qū)，風險是很低的，但還應主動采取降低風險的控制措施。5 結果評價及建議經(jīng)過對制劑配制工藝風險因素的風險評估，以及相關資料、相關驗證結果的評審，認為：（1） 風險管理計劃已被適當?shù)貙嵤唬?） 綜合剩余風險是可接受的；（3） 制劑配制工藝風險因素各流程中存在的可能風險因素在相關驗證中進行了確認或驗證；（4） 已啟動動態(tài)風險管理程序，需每2年進行風險的再評估；（5） 全部剩余風險處于風險可接受準則的可接受范圍內，且收益超過風險。6 參考文件質量風險管理規(guī)程藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范2010版7 附錄附圖1 制劑配制工藝風險因素風險評估魚骨圖；附圖2 軟膏劑配制工藝流程圖；附圖3 乳膏劑配制工藝流程圖；附圖4 口服溶液劑配制工藝流程圖；附圖5 五官制劑配制工藝流程圖；附圖6 搽劑配制工藝流程圖；附圖7 合劑配制工藝流程圖；附圖8 制劑配制工藝風險基本流程圖；附表1 制劑配制工藝風險的基本風險因素；附表2 制劑配制工藝風險因素關聯(lián)度分析表。精品資料_附圖1 制劑配制工藝風險因素風險評估魚骨圖_附圖2 軟膏劑配制工藝流程圖附圖3 乳膏劑配制工藝流程圖附圖4 口服溶液劑配制工藝流程圖附圖5 五官制劑配制工藝流程圖附圖6 搽劑配制工藝流程圖附圖7 合劑配制工藝流程圖附圖8 制劑配制工藝風險因素流程圖附表1 制劑配制工藝風險的基本風險因素因素編號風險因素人員R-001人員更衣消毒R-002人員數(shù)量R-003操作行為R-004人員培訓物料L-001物料凈化L-002物料信息L-003物料包裝L-004物料稱量L-005物料存放L-006物料偏差L-007純化水設備J-001設備材質J-002設備性能J-003儀器/儀表校驗J-004衡器選擇J-005設備參數(shù)設置J-006設備安裝J-007設備運行工藝/操作程序F-001生產(chǎn)工藝F-002操作程序F-003生產(chǎn)指令F-004故障搶修與恢復F-005設備（容器具）清潔、消毒F-006設備維護保養(yǎng)環(huán)境H-001環(huán)境設計H-002定期檢漏、維護、驗證空調凈化系統(tǒng)H-003環(huán)境監(jiān)測H-004清潔標識H-005其它（真空、蒸汽、冷卻水）_附表2 制劑配制工藝風險因素關聯(lián)度分析表風險因素關聯(lián)度分析 （有影響、無影響-）工藝過程適用劑型R.人員L.物料J.設備F.工藝/SOPH.環(huán)境稱量口服溶液劑、五官制劑、搽劑、乳膏劑、軟膏劑、合劑R-001人員更衣、消毒L-001物料凈化J-001設備材質-F-001生產(chǎn)工藝-H-001環(huán)境設計R-002人員數(shù)量-L-002物料信息-J-002設備性能-F-002操作程序H-002定期檢漏、維護、驗證空調凈化系統(tǒng)R-003操作行為L-003物料包裝J-003儀器/儀表校驗F-003生產(chǎn)指令H-003環(huán)境監(jiān)測R-004人員培訓L-004物料稱量J-004衡器選擇F-004故障搶修與恢復-H-004清潔標識-L-005物料存放J-005設備參數(shù)設置F-005設備（容器具）清潔、消毒H-005其它（真空、蒸汽、冷卻水）-L-006物料偏差J-006設備安裝F-006設備維護保養(yǎng)-L-007純化水-J-007設備運行-溶解口服溶液劑、五官制劑、搽劑、合劑人員更衣、消毒-L-001物料凈化J-001設備材質-F-001生產(chǎn)工藝H-001環(huán)境設計人員數(shù)量-L-002物料信息-J-002設備性能-F-002操作程序H-002定期檢漏、維護、驗證空調凈化系統(tǒng)操作行為L-003物料包裝-J-003儀器/儀表校驗-F-003生產(chǎn)指令-H-003環(huán)境監(jiān)測人員培訓L-004物料稱量-J-004衡器選擇-F-004故障搶修與恢復-H-004清潔標識-L-005物料存放J-005設備參數(shù)設置-F-005設備（容器具）清潔、消毒H-005其它（真空、蒸汽、冷卻水）-L-006物料偏差-J-006設備安裝-F-006設備維護保養(yǎng)-L-007純化水J-007設備運行-攪拌軟膏劑、乳膏劑R-001人員更衣、消毒L-001物料凈化-J-001設備材質-F-001生產(chǎn)工藝H-001環(huán)境設計R-002人員數(shù)量-L-002物料信息-J-002設備性能F-002操作程序H-002定期檢漏、維護、驗證空調凈化系統(tǒng)R-003操作行為L-003物料包裝-J-003儀器/儀表校驗-F-003生產(chǎn)指令-H-003環(huán)境監(jiān)測R-004人員培訓L-004物料稱量-J-004衡器選擇-F-004故障搶修與恢復H-004清潔標識-L-005物料存放-J-005設備參數(shù)設置F-005設備（容器具）清潔、消毒H-005其它（真空、蒸汽、冷卻水）-L-006物料偏差-J-006設備安裝-F-006設備維護保養(yǎng)-L-007純化水-J-007設備運行-過濾口服溶液劑、五官制劑、搽劑、合劑R-001人員更衣、消毒L-001物料凈化-J-001設備材質F-001生產(chǎn)工藝H-001環(huán)境設計R-002人員數(shù)量-L-002物料信息-J-002設備性能F-002操作程序H-002定期檢漏、維護、驗證空調凈化系統(tǒng)R-003操作行為L-003物料包裝-J-003儀器/儀表校驗-F-003生產(chǎn)指令-H-003環(huán)境監(jiān)測R-004人員培訓L-004物料稱量-J-004衡器選擇-F-004故障搶修與恢復-H-004清潔標識-L-005物料存放-J-005設備參數(shù)設置F-005設備（容器具）清潔、消毒H-005其它（真空、蒸汽、冷卻水）-L-006物料偏差-J-006設備安裝F-006設備維護保養(yǎng)-L-007純化水-J-007設備運行-定容口服溶液劑、五官制劑、搽劑、合劑R-001人員更衣、消毒-L-001物料凈化-J-001設備材質-F-001生產(chǎn)工藝H-001環(huán)境設計R-002人員數(shù)量-L-002物料信息-J-002設備性能-F-002操作程序H-002定期檢漏、維護、驗證空調凈化系統(tǒng)R-003操作行為L-003物料包裝-J-003儀器/儀表校驗F-003生產(chǎn)指令-H-003環(huán)境監(jiān)測R-004人員培訓L-004物料稱量-J-004衡器選擇F-004故障搶修與恢復-H-004清潔標識-L-005物料存放-J-005設備參數(shù)設置-F-005設備（容器具）清潔、消毒-H-005其它（真空、蒸汽、冷卻水）-L-006物料偏差-J-006設備安裝-F-006設備維護保養(yǎng)-L-007純化水-J-007設備運行-中間品取樣口服溶液劑、五官制劑、搽劑、合劑、軟膏劑、乳膏劑R-001人員更衣、消毒L-001物料凈化-J-001設備材質-F-001生產(chǎn)工藝-H-001環(huán)境設計-R-002人員數(shù)量-L-002物料信息-J-002設備性能-F-002操作程序-H-002定期檢漏、維護、驗證空調凈化系統(tǒng)-R-003操作行為L-003物料包裝J-003儀器/儀表校驗-F-003生產(chǎn)指令-H-003環(huán)境監(jiān)測-R-004人員培訓L-004物料稱量-J-004衡器選擇-F-004故障搶修與恢復-H-004清潔標識-L-005物料存放-J-005設備參數(shù)設置-F-005設備（容器具）清潔、消毒-H-005其它（真空、蒸汽、冷卻水）-L-006物料偏差-J-006設備安裝-F-006設備維護保養(yǎng)-L-007純化水-J-007設備運行-分裝口服溶液劑、五官制劑、搽劑、合劑、軟膏劑、乳膏劑R-001人員更衣程序、消毒方法L-001物料凈化J-001設備材質-F-001生產(chǎn)工藝-H-001環(huán)境設計R-002人員數(shù)量-L-002物料信息J-002設備性能F-002操作程序H-002定期檢漏、維護、驗證空調凈化系統(tǒng)R-003操作行為L-003物料包裝J-003儀器/儀表校驗F-003生產(chǎn)指令-H-003環(huán)境監(jiān)測R-004人員培訓L-004物料稱量-J-004衡器選擇F-004故障搶修與恢復-H-004清潔標識-L-005物料存放J-005設備參數(shù)設置F-005設備（容器具）清潔、消毒H-005其它（真空、蒸汽、冷卻水）-L-006物料偏差-J-006設備安裝-F-006設備維護保養(yǎng)-L-007純化水-J-007設備運行-燈檢口服溶液劑、五官制劑、搽劑、合劑R-001人員更衣程序、消毒方法-L-001物料凈化-J-001設備材質-F-001生產(chǎn)工藝H-001環(huán)境設計-R-002人員數(shù)量-L-002物料信息-J-002設備性能F-002操作程序H-002定期檢漏、維護、驗證空調凈化系統(tǒng)-R-003操作行為L-003物料包裝-J-003儀器/儀表校驗-F-003生產(chǎn)指令-H-003環(huán)境監(jiān)測-R-004人員培訓L-004物料稱量-J-004衡器選擇-F-004故障搶修與恢復-H-004清潔標識-L-005物料存放-J-005設備參數(shù)設置F-005設備（容器具）清潔、消毒H-005其它（真空、蒸汽、冷卻水）-L-006物料偏差-J-006設備安裝-F-006設備維護保養(yǎng)-L-007純化水-J-007設備運行-貼簽口服溶液劑、五官制劑、搽劑、乳膏劑、軟膏劑、合劑R-001人員更衣、消毒-L-001物料凈化-J-001設備材質-F-001生產(chǎn)工藝-H-001環(huán)境設計-R-002人員數(shù)量-L-002物料信息J-002設備性能-F-002操作程序-H-002定期檢漏、維護、驗證