1 房顫抗凝的新時(shí)代--口服抗凝藥物的選擇.docx

心房顫動(dòng)是臨床中最常見的心律失常之一，血栓栓塞并發(fā)癥是致殘、致死的主要因素。房顫引發(fā)的卒中30天內(nèi)的死亡率可達(dá)25，一年內(nèi)死亡率則高達(dá)約50，因此有效的防止血栓栓塞尤為重要，但在臨床治療中，仍存在對(duì)抗凝治療重要性認(rèn)識(shí)不充分，接受抗凝治療、或治療達(dá)標(biāo)的比例較低等問題，流行病學(xué)研究顯示，我國接受抗凝治療的比率僅為1.7。2012年歐洲心臟病學(xué)學(xué)會(huì)（ESC）公布的心房顫動(dòng)全球登記調(diào)查結(jié)果顯示，危險(xiǎn)評(píng)分CHADS22分的中國心房顫動(dòng)患者的抗凝率不到10。目前口服抗凝藥是預(yù)防血栓栓塞最有效方法，現(xiàn)華法林是應(yīng)用最多的藥物，但其存在出血并發(fā)癥、頻繁監(jiān)測(cè)INR值等弊端，新型抗凝藥物的研發(fā)已取得一定進(jìn)展，但尚未廣泛應(yīng)用于臨床。本文主要基于一些指南及目前新的研究成果，介紹房顫新型口服抗凝藥在臨床應(yīng)用中的選擇及問題。1血栓栓塞與出血評(píng)估目前對(duì)于血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估主要有CHA2DS2VASc評(píng)分與CHADS2評(píng)分（表1），CHA2DS2VASc評(píng)分與CHADS2評(píng)分相比，評(píng)分內(nèi)容更加全面、針對(duì)年齡區(qū)別對(duì)待、抗凝適應(yīng)癥更廣泛，要求更嚴(yán)格。但是CHA2DS2VASc評(píng)分是基于歐洲人資料，亞洲與歐洲人存在差異，CHA2DS2VASc能否用于我國房顫的臨床實(shí)踐尚需研究明確。因此，一般情況仍推薦CHADS2評(píng)分，但應(yīng)進(jìn)一步了解CHA2DS2VASC評(píng)分。表1對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)主要應(yīng)用HAS-BLED出血風(fēng)險(xiǎn)積分（表2）進(jìn)行評(píng)估，當(dāng)評(píng)分3分時(shí)提示出血“高?！?，出血高?；颊邿o論接受華法林還是阿司匹林等藥物的治療，均應(yīng)謹(jǐn)慎，并應(yīng)在開始抗栓治療之后，加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。表22房顫口服抗凝藥物房顫抗栓藥物主要分為：抗血小板類（環(huán)氧化酶抑制劑阿司匹林），口服抗凝藥（傳統(tǒng)的維生素K受體拮抗劑華法林、新型口服抗凝藥NOACs）。NOACs主要包括：直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群，Xa因子抑制劑-利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班。2.1傳統(tǒng)口服抗凝藥華法林從上個(gè)世紀(jì)起，使用法華林進(jìn)行房顫栓塞的預(yù)防，取得了一定療效，效果明顯優(yōu)于阿司匹林。口服華法林時(shí)，老年患者應(yīng)與一般成年人采用相同INR（2-3）目標(biāo)值。應(yīng)用初期，至少每3-5天檢測(cè)一次INR，當(dāng)INR達(dá)到目標(biāo)值，并且法華林使用劑量相對(duì)固定后，可每4周檢測(cè)一次，INR值穩(wěn)定者最長3個(gè)月檢測(cè)一次。我國INR達(dá)標(biāo)的劑量低于歐美（一般從低劑量2.5-3開始），華法林存在拮抗劑（維生素K）可以對(duì)藥物相關(guān)并發(fā)癥進(jìn)行干預(yù)。但華法林代謝受遺傳、環(huán)境等多因素影響，并且存在治療窗窄、出血風(fēng)險(xiǎn)較高、需頻繁監(jiān)測(cè)凝血功能并調(diào)整藥物劑量、與多種食物藥物有相互作用等問題。2.2新型口服抗凝藥NOACs2.2.1直接凝血酶抑制劑-達(dá)比加群達(dá)比加群酯是最前沿的新一代口服抗凝藥物直接凝血酶抑制劑(DTIs)，通過特異性阻滯凝血酶活性而發(fā)揮強(qiáng)大抗凝療效，維生素K拮抗劑不同，達(dá)比加群酯可提供有效、可預(yù)測(cè)、穩(wěn)定的抗凝效果，同時(shí)較少發(fā)生藥物相互作用，無藥物食物相互作用，無需常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血功能或調(diào)整劑量。RE-LY(長期抗凝治療隨機(jī)評(píng)估)研究結(jié)果顯示，與華法林標(biāo)準(zhǔn)治療方案相比，達(dá)比加群酯150mg每日2次口服可顯著降低卒中風(fēng)險(xiǎn)和全身性栓塞達(dá)35以上，而且顯著降低缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)24，同時(shí)血管性死亡、顱內(nèi)出血、致死性出血風(fēng)險(xiǎn)也顯著降低；而達(dá)比加群酯110mg每日2次口服在預(yù)防卒中和全身性栓塞方面與華法林同樣有效，大出血、致命性出血和顱內(nèi)出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)則顯著低于華法林泰畢全（達(dá)比加群酯）通過超過四年的對(duì)照隨訪獲得了長期安全性和療效數(shù)據(jù)的口服抗凝藥物。FDA在2010年10月批準(zhǔn)上市，2011年AHA/ACCF/HRS聯(lián)合推薦達(dá)比加群作為華法林的替代手段，可有效用于房顫卒中預(yù)防。2012年的心房顫動(dòng)：抗凝治療中國專家共識(shí)也肯定了泰畢全的兩種劑量的療效及安全性。迄今為止，達(dá)比加群酯已在全球81個(gè)國家獲批，累積超過一百三十萬患者的使用經(jīng)驗(yàn)，已成為具有豐富的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的新型口服抗凝藥物。2.22Xa因子抑制劑2.2.2.1 Xa因子抑制劑-利伐沙班利伐沙班（20mg,qd）和華法林治療相比較。ROCKET AF研究表明：以卒中和體循環(huán)血栓為主要終點(diǎn)，利伐沙班療效優(yōu)于華法林，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低21。與此同時(shí)，利伐沙班組出血性卒中發(fā)生率為0.26，顯著低于華法林組0.44，大出血和臨床相關(guān)的非大出血的復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率利伐沙班為14.9，與華法林的14.5相當(dāng)，關(guān)鍵部位出血、致死性出血及顱內(nèi)出血?jiǎng)t顯著降低。Kubitza等研究表明：食物攝入在一定程度上增加利伐沙班的吸收，不影響排泄，因此建議餐后服藥。此外，有研究發(fā)現(xiàn)利伐沙班的抗凝作用可被凝血酶原復(fù)合物迅速、完全逆轉(zhuǎn)，而相同劑量的凝血酶原復(fù)合物無法逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群的抗凝作用。拜瑞妥（利伐沙班）美國食品藥品管理局FDA在2011年11月份批準(zhǔn)其上市用于房顫卒中預(yù)防。2.2.2.2 Xa因子抑制劑-阿哌沙班對(duì)于阿哌沙班有一些相關(guān)研究，ARISTOTLE研究結(jié)果顯示阿哌沙班與卒中或全身性栓塞風(fēng)險(xiǎn)減少21、出血減少31、所有病因死亡率下降11。AVERROES研究共納入5599例房顫患者，因各種原因不愿意或不適合維生素K拮抗劑治療。患者被隨機(jī)分配接受阿哌沙班5 mg bid，或阿司匹林每日81324 mg。主要療效終點(diǎn)是出現(xiàn)缺血性、出血性卒中或體循環(huán)栓塞。中期療效分析時(shí)，觀察到阿哌沙班組獲益明顯，研究提前終止。Eliquis（阿哌沙班）美國2012年12月28日批準(zhǔn)用于減少非瓣膜性房顫患者的卒中和全身栓塞發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。2011年5月20日，歐盟已批準(zhǔn)其用于接受過臀部或膝部置換手術(shù)患者的血栓預(yù)防。在歐洲藥品管理局委員會(huì)（EMA）積極的評(píng)估后，可能很快其就能夠用于歐洲的患者，以減少非瓣膜房顫（AF）患者卒中或全身性栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。2.2.2.3 Xa因子抑制劑-依度沙班ENGAGE AF-TIMI48在房顫卒中預(yù)防領(lǐng)域正在進(jìn)行III期研究，隨機(jī)分為依度沙班30mg、60mg組及華法林組，比較依度沙班與華法林的療效和安全性。目前尚未批準(zhǔn)應(yīng)用。日本一項(xiàng)研究報(bào)告，新型a因子抑制劑依度沙班的抗凝作用可被幾種止血?jiǎng)┠孓D(zhuǎn)，可能被用于控制某些狀況下的出血。體外試驗(yàn)，凝血酶原復(fù)合物濃縮劑（PPSB-HT）、活化凝血酶原復(fù)合物濃縮劑（Feiba）和重組a因子（rFa）可以呈濃度依賴性地逆轉(zhuǎn)依度沙班誘導(dǎo)的凝血酶原時(shí)間（PT）延長；另外，在大鼠試驗(yàn)中，rFa和Feiba也可以顯著逆轉(zhuǎn)依度沙班所致出血時(shí)間延長。3NOACs的臨床應(yīng)用建議（相關(guān)指南）2012年CCS房顫指南制定了目前廣泛認(rèn)可的抗栓方案（圖1）圖1既往指南，如2010 ESC指南(和2012年更新版)主要討論抗凝治療中，新型抗凝藥物的一般的指征和特殊情況，指導(dǎo)在具體的臨床情況下如何處理新型抗凝藥物的介紹較少。盡管存在不同的房顫抗凝試驗(yàn)，但新型抗凝藥物仍然在許多方面的尚未研究。每個(gè)新型抗凝藥物都需有在許多臨床下合理應(yīng)用的方案，但是疾病存在多重風(fēng)險(xiǎn)，并且常常略有不同，可能導(dǎo)致醫(yī)師的困惑?；谏鲜銮疤?，歐洲的心律協(xié)會(huì)(EHRA)制定一個(gè)統(tǒng)一的方式指導(dǎo)醫(yī)師如何使用新型抗凝藥物2013EHRA非瓣膜性房顫患者服用NOACs臨床實(shí)踐指南。指南主要從以下方面進(jìn)行闡述：應(yīng)用新型口服抗凝藥物患者的臨床啟動(dòng)和隨訪計(jì)劃；新型口服抗凝藥物的效果評(píng)估；藥物間相互作用和藥代動(dòng)力學(xué)；抗凝療法之間的轉(zhuǎn)化；藥物攝入的依從性；如何處理劑量錯(cuò)誤；慢性腎臟病患者用藥；沒有出血的可疑藥物過量或凝血試驗(yàn)提示出血風(fēng)險(xiǎn)的處理；出血并發(fā)癥的處理；要進(jìn)行外科手術(shù)或消融術(shù)用藥； 緊急外科手術(shù)時(shí)用藥； 房顫合并冠狀動(dòng)脈疾病用藥 ； 應(yīng)用NOAC治療者的復(fù)律；NOACs治療中仍出現(xiàn)急性腦卒中；房顫并發(fā)惡性腫瘤患者應(yīng)用NOAC與Vka的比較本文將主要介紹其實(shí)用性較強(qiáng)的一些部分。3.1NOACs抗凝效果的評(píng)估NOACs不需要常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血功能： 對(duì)于目前已批準(zhǔn)的藥物劑量和給藥間隔都不應(yīng)改變實(shí)驗(yàn)室凝血功能指標(biāo)。不可用國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)去評(píng)估采用新型口服抗凝藥物的患者。定量測(cè)試直接凝血酶抑制劑(DTIs)和Xa因子抑制劑的方法是確實(shí)存在的，但他們?cè)诖蠖鄶?shù)醫(yī)院并不可以常規(guī)獲得?；罨糠帜蠲笗r(shí)間可提供達(dá)比加群的水平及活性的定性評(píng)估。圖2、達(dá)比加群與aPTT關(guān)系曲線蛇靜脈酶凝結(jié)時(shí)間 （ECT） 可直接測(cè)定DTIs活性，但不易隨時(shí)監(jiān)測(cè)。使用達(dá)比加群時(shí)，一日兩次的常規(guī)劑量，如在低濃度期，ECT升高仍大于3倍， 則出血高風(fēng)險(xiǎn)。不同Xa因子抑制劑對(duì)PT和APTT有不同程度的影響（圖3），Xa因子抑制劑存在濃度依賴性的PT延長。雖然不同PT試劑的靈敏度差別很大 ，但對(duì)于利伐沙班，PT仍可提供一些定量的信息。而目前依度沙班和阿哌沙班沒有這種數(shù)據(jù)。圖3NOACs不但干預(yù)常規(guī)凝血試驗(yàn)，還影響血栓形成測(cè)試或凝血因子的測(cè)量，目前沒有凝血參數(shù)或藥物水平，與出血風(fēng)險(xiǎn)或血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)聯(lián)的數(shù)據(jù)。凝血試驗(yàn)的最大效果將在最大血漿濃度時(shí)，大約在攝入后3小時(shí)，如果血液取樣和NOAC攝入的時(shí)間窗是未知的，應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待凝血試驗(yàn)的異常。因此，攝入NOAC和血液采樣的時(shí)間窗至少24 h，也可能比狼瘡抗凝的測(cè)量 （ 48 h)更長。表3、不同NOACs的凝血實(shí)驗(yàn)3.2藥代動(dòng)力學(xué)和藥物相互作用圖4、藥代動(dòng)力學(xué)表4、藥物相互作用（圖注：紅色為應(yīng)用禁忌、橙色應(yīng)減量、黃色如同時(shí)有其他黃因素考慮減量、斜線目前無數(shù)據(jù)或?qū)嶒?yàn)處于研究階段）4抗凝療法之間的轉(zhuǎn)化4.1維生素K受體拮抗劑NOACsINR2.0即刻應(yīng)用NOACsINR 2.0-2.5可即可應(yīng)用，但最好次日應(yīng)用INR2.5在VKA半衰期時(shí)再次測(cè)量INR值4.2 NOACs-VKAVKA達(dá)到穩(wěn)定INR值一般需5-10天，NOAC與VKA合用直到INR達(dá)到理想值NOACs可能影響INR(尤其是FXa抑制劑),從而影響了聯(lián)合治療重疊階段的數(shù)值： 重疊階段，服用NOAC前即刻測(cè)INR；末次NOAC24小時(shí)后(即單獨(dú)VKA治療)測(cè)INR，確保足夠的抗凝作用；第一個(gè)月密切監(jiān)測(cè)INR在直到達(dá)到穩(wěn)定值。4.3 UFH、LMWHNOACs在UFH半衰期2h時(shí)NOACs可應(yīng)用，但腎功不全，代謝慢者需要注意。預(yù)計(jì)下次LMWH應(yīng)用的時(shí)間，NOACs可開始應(yīng)用4.4 NOACs-UFH、LMWH預(yù)計(jì)下次NOACs應(yīng)用的時(shí)間，UFH、LMWH可開始應(yīng)用4.5NOACNOAC預(yù)計(jì)下次應(yīng)用NOAC時(shí)，可開始改用NOAC，但濃度高于治療血漿濃度時(shí)，則應(yīng)延長改用NOAC的起始時(shí)間4.6阿司匹林-NOACsNOAC可在阿司匹林停用的即刻應(yīng)用，但是在出血風(fēng)險(xiǎn)高時(shí)需再評(píng)估。5藥物劑量錯(cuò)誤的處理5.1遺漏：每日兩次，在計(jì)劃時(shí)間延遲的6小時(shí)內(nèi)補(bǔ)用，如錯(cuò)過，則跳過，下次正常服用。每日一次，在計(jì)劃時(shí)間延遲的12小時(shí)內(nèi)補(bǔ)用，如錯(cuò)過，則跳過，下次正常服用。5.2雙倍量：每日兩次，應(yīng)放棄下次的規(guī)律用藥，24h后重新開始計(jì)劃應(yīng)用。每日一次，可繼續(xù)標(biāo)準(zhǔn)劑量，無需跳過次日用藥。5.3劑量不確定:每日兩次，不建議補(bǔ)充應(yīng)用，但應(yīng)繼續(xù)計(jì)劃應(yīng)用。每日一次，應(yīng)補(bǔ)充應(yīng)用一次，后繼續(xù)計(jì)劃應(yīng)用。5.4藥物過量：取決于過量的劑量、住院監(jiān)測(cè)的指標(biāo)等。5.5腎臟疾病患者NOACs的應(yīng)用（圖注：橙色應(yīng)減量、黃色如同時(shí)有其他黃色因素考慮減量、斜線無數(shù)據(jù)或正處于研究階段）6房顫射頻消融的NOACs應(yīng)用沒有規(guī)范數(shù)據(jù)指導(dǎo)圍手術(shù)期Fxa抑制劑的應(yīng)用。一項(xiàng)多中心研究：達(dá)比加群150mg Bid，術(shù)晨停止，術(shù)中肝素，術(shù)后3h繼續(xù)達(dá)比加群，出血及栓塞風(fēng)險(xiǎn)都高于VKA（INR2.0-3.5）另外兩項(xiàng)研究：達(dá)比加群分別150mg Bid和100mg Bid，但是為術(shù)后當(dāng)晚恢復(fù)應(yīng)用，出血和栓塞并發(fā)癥未見差異。目前研究較為合理的方案：術(shù)前36h停用達(dá)比加群。術(shù)后即可和術(shù)后12h伊諾肝素0.5mg/Kg，術(shù)后22h恢復(fù)達(dá)比加群。7房顫合并冠心病用藥處理7.1房顫患者在口服NOAC過程中發(fā)生ACS的建議（1）暫停NOAC。（2）立即啟動(dòng)雙聯(lián)抗血小板治療；如具有高出血風(fēng)險(xiǎn)，只用阿司匹林，直到NOAC作用消失后啟動(dòng)DAPT治療；除非患者對(duì)阿司匹林不耐受，否則不單用氯吡格雷。（3）低劑量的阿司匹林（150 - 300毫克的負(fù)荷量; 75 - 100毫克/ d維持）聯(lián)合ADP受體抑制劑（替卡格雷、普拉格雷優(yōu)于氯吡格雷）。（4）NOAC減弱后，啟動(dòng)抗凝治療。首選磺達(dá)肝癸鈉（在NSTE-ACS時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)更低）。（5）對(duì)于STEMI，首選PCI。如果溶栓是唯一選擇：則避免UFH或依諾肝素，直到NOAC作用消失。（6）對(duì)于NSTE-ACS：如果不急，延遲冠狀動(dòng)脈造影，直到NOAC作用消失。圍手術(shù)期抗凝UFH較為適宜。（7）在PCI的情況下：入路首選橈動(dòng)脈，以減少出血風(fēng)險(xiǎn)。如可能或有適應(yīng)癥，球囊擴(kuò)張術(shù)優(yōu)選，可減少（長期）三聯(lián)療法。優(yōu)選金屬裸支架，盡量縮短雙重或三重給藥時(shí)間。無論NOAC應(yīng)用時(shí)間，都應(yīng)應(yīng)用UFH/LMWH。一般情況下，不用IIb/IIIa。（8）需要血運(yùn)重建并符合搭橋標(biāo)準(zhǔn)，優(yōu)選搭橋。（9）恢復(fù)應(yīng)用NOAC時(shí)，平衡血栓與出血風(fēng)險(xiǎn)，盡量縮短雙聯(lián)或三聯(lián)治療7.2ACS一年的患者新發(fā)AF建議（1）對(duì)于低或中等程度的冠脈血栓風(fēng)險(xiǎn)（GRACE118），AF發(fā)生1 - 3個(gè)月（DES者6個(gè)月）后，考慮改為單獨(dú)VKA治療尤其是當(dāng)出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者（HAS-BLED3）（2）對(duì)于冠脈血栓風(fēng)險(xiǎn)高者（GRACE危險(xiǎn)118），特別是HAS-BLED3，推薦雙聯(lián)抗血小板。（3）對(duì)CHA2DS2VASc評(píng)分1，GRACE危險(xiǎn)評(píng)分118患者，給予DAPT治療，替代抗凝藥。（4）如NOAC適用，對(duì)于心梗風(fēng)險(xiǎn)增加者，F(xiàn)xa由于達(dá)比加群。（5）如果達(dá)比加群是適應(yīng)癥，則較低劑量（110毫克）聯(lián)合低劑量阿司匹林或氯吡格雷是優(yōu)選方案。（6）不推薦超低劑量的利伐沙班（2.5毫克BID或5毫克BID）與DAPT聯(lián)合應(yīng)用。7.3發(fā)生ACS一年以上后新發(fā)AF建議（1）VKA優(yōu)于阿司匹林，穩(wěn)定冠心病患者如應(yīng)用VKA，無需額外的抗血小板制劑。（2）穩(wěn)定冠心病患者NOACs優(yōu)于VKA。（3）一般情況下，未發(fā)現(xiàn)哪種NOACs更有優(yōu)勢(shì)（雖然小樣本證實(shí)達(dá)比加群略優(yōu)）。（4）如果選擇了達(dá)比加群，低劑量（110毫克）加低劑量阿司匹林是優(yōu)選，尤其是冠脈血栓風(fēng)險(xiǎn)高而出血風(fēng)險(xiǎn)小的患者。8應(yīng)用NOAC治療者的復(fù)律在ESC指南中，房顫48小時(shí)（或持續(xù)時(shí)間不詳）接受心臟復(fù)律，需在復(fù)律前接受三周抗凝治療或經(jīng)食道超聲排除左房血栓。復(fù)律后需繼續(xù)抗凝四周。NOAC治療在復(fù)律中的安全性，目前并無預(yù)測(cè)性的數(shù)據(jù)。RE-LY試驗(yàn)中的人群所得到的數(shù)據(jù)顯示經(jīng)達(dá)比加群和VKA治療的患者心臟復(fù)律發(fā)生卒中的概率均較低。ARISTOTLE試驗(yàn)顯示采用阿哌沙班和華法林抗凝者在點(diǎn)復(fù)律后90天內(nèi)無血栓栓塞事件發(fā)生。在ROCKET-AF試驗(yàn)中，通過對(duì)復(fù)律患者（電復(fù)律、藥物復(fù)律，導(dǎo)管消融）平均2.1年的隨訪，華法林組與利伐沙班組腦卒中和其他系統(tǒng)栓塞無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。由于尚無檢驗(yàn)方法可以檢測(cè)NOAC過去3周的抗凝效果，須明確患者在過去幾周用藥情況。如明確NOAC的服藥量，復(fù)律可以被認(rèn)為是安全的。當(dāng)劑量可疑時(shí)，經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖是有必要的。9NOAC治療中發(fā)生急性卒中9.1急性期出血性卒中指南中針對(duì)口服抗凝劑導(dǎo)致的顱內(nèi)出血的治療限于VKAs的逆轉(zhuǎn)。NOAC的數(shù)據(jù)仍不健全。以華法林治療的患者類推，口服NOAC患者出現(xiàn)急性的危及生命的出血如顱內(nèi)出血，應(yīng)盡快糾正患者凝血功能。NOAC尚沒有明確的特異性拮抗劑，首選治療策略是停藥及支持治療。在RE-LY試驗(yàn)中，華法林組患者發(fā)生顱