降尿酸藥物的新認(rèn)識(shí).ppt

降尿酸藥物的新認(rèn)識(shí) 內(nèi)容 HUA的治療路徑 高尿酸血癥 痛風(fēng)治療路徑 痛風(fēng)癥狀 體征 CV危險(xiǎn)因素或CV及代謝性疾病 SUA 420 mol L 男 SUA 360 mol L 女 SUA 540 mol L 420 男 360 女 SUA 540 mol L 生活指導(dǎo)3 6個(gè)月 生活指導(dǎo) 降尿酸治療 每3個(gè)月檢測(cè)SUA 觀察痛風(fēng)或相關(guān)伴發(fā)病的發(fā)生長(zhǎng)期控制目標(biāo) SUA 360 mol L 痛風(fēng)者 300 mol L 無(wú)效 有 無(wú) 有 無(wú) 降尿酸藥物治療起點(diǎn)及治療目標(biāo) 5 6 7 8 9 有心血管危險(xiǎn)因素或心血管疾病或代謝性疾病 開(kāi)始治療 所有對(duì)象開(kāi)始治療 初級(jí)治療目標(biāo) 最終治療目標(biāo) 單位 mg dl 高尿酸血癥伴有痛風(fēng) 開(kāi)始治療 血尿酸 尿酸持續(xù)達(dá)標(biāo)促進(jìn)痛風(fēng)石溶解 將血尿酸長(zhǎng)期控制在 6mg dL的目標(biāo)下 痛風(fēng)石可以溶解 尿酸持續(xù)達(dá)標(biāo) 是痛風(fēng)防治的關(guān)鍵 ShermanM etal AdvDrugDelivRes 2008 內(nèi)容 降尿酸藥物 抑制尿酸生成的藥物 黃嘌呤氧化酶抑制劑 嘌呤類(lèi) 別嘌醇 羥基別嘌醇 非嘌呤類(lèi) 非布司他 促進(jìn)尿酸排泄的藥物 促尿酸腎臟排泄藥 苯溴馬隆 立加利仙 新型促尿酸排泄藥 URAT1抑制劑 促進(jìn)尿酸分解的藥物 尿酸氧化酶 降尿酸藥物種類(lèi) 高尿酸血癥的飲食治療 薈萃分析顯示 嚴(yán)格飲食治療大約可以使血尿酸降低70 90 mol L 2 嚴(yán)格的飲食控制難以長(zhǎng)期堅(jiān)持 1 CurrOpinRheumatol 2011 23 192 202 2 NEnglJMed 2004 350 1093 1103 飲食治療是降尿酸的基礎(chǔ)治療 但難以使尿酸長(zhǎng)期達(dá)標(biāo) 別嘌醇 Allopurinol 具有嘌呤的結(jié)構(gòu) 是黃嘌呤氧化酶 xanthineoxidase 抑制劑于1966年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn) 是過(guò)去40多年中最為廣泛使用的降尿酸藥物相關(guān)研究獲得1988年諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng) 別嘌呤醇 價(jià)格低廉 歷史長(zhǎng)從 源頭 控制尿酸可用于腎結(jié)石 腎功能不全的患者在西方 長(zhǎng)期作為首選藥物 別嘌醇的特殊地位 別嘌呤醇 作用機(jī)制 結(jié)構(gòu)和嘌呤類(lèi)似 非選擇性抑制酶活性 影響其他嘌呤及嘧啶代謝 導(dǎo)致不良反應(yīng)較多 毒副作用比較大只抑制還原型的黃嘌呤氧化酶 XO 需重復(fù)大劑量給藥維持較高的藥物水平 導(dǎo)致藥物蓄積 從而產(chǎn)生藥物毒性 別嘌呤醇 起始劑量 100mg d 中 重度慢性腎功能不全的患者起始劑量 50mg d每周可遞增50 100mg 一日最大量 600mg Ccr 60ml min 推薦劑量為50mg 100mg d Ccr 15ml min 禁用 用法 輕者固定性紅斑型麻疹樣紅斑型蕁麻疹型玫瑰糠疹型 別嘌醇引起的皮疹 重者重癥多形紅斑型 SJS 大皰性表皮壞死松解型 TEN 剝脫性皮炎型 別嘌醇引起的皮疹 1 苯溴馬隆是目前國(guó)內(nèi)最常用的降尿酸藥物 2 其代謝產(chǎn)物6 羥基苯溴馬隆有生物活性 半衰期為30小時(shí) 主要由腎臟排出體外 3 達(dá)標(biāo)率高 副作用少4 偶有胃腸道反應(yīng) 皮疹等 罕見(jiàn)肝功能損害 5 該藥可與別嘌呤醇或非布司他聯(lián)合應(yīng)用 6 與華法林 阿司匹林 吡嗪酰胺間存在相互影響 苯溴馬隆 苯溴馬隆的特點(diǎn) 1 治療前2周應(yīng)大量飲水 每日飲水量 1 5升 及堿化尿液 促進(jìn)尿酸排泄 預(yù)防尿路結(jié)石 2 嚴(yán)重腎結(jié)石患者禁用3 血肌酐水平 356umol L或內(nèi)生肌酐清除率 20ml min時(shí)禁用 4 腎積水 多囊腎 海綿腎等導(dǎo)致尿液排出障礙的疾病禁用 5 嘌呤代謝酶的異常 血液病或體重急劇下降引起的尿酸大量產(chǎn)生或過(guò)度排泄時(shí)相對(duì)禁忌 苯溴馬隆應(yīng)用中注意事項(xiàng) 苯溴馬隆作用部位 內(nèi)容 2004年初在日本申請(qǐng)上市 2008年10月歐洲EMEA上市 2009年2月美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市 2012ACR指南推薦高尿酸血癥治療一線用藥 非布司他 非布司他 Febuxostat 由日本帝人公司研發(fā) 為新一代黃嘌呤氧化酶抑制劑 美國(guó)FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥用于痛風(fēng)高尿酸血癥治療 痛風(fēng)性腎病的首選藥物高尿酸血癥 痛風(fēng)患者藥物治療的一線用藥 歐洲指南推薦非布司他是治療痛風(fēng)的新選擇 非布司他 也是一種黃嘌呤氧化酶抑制劑 具有不同于別嘌醇的作用機(jī)制 對(duì)于輕中度腎臟或肝臟損害的患者來(lái)說(shuō) 劑量不需改變非布司他40mg對(duì)80mg和120mg均有長(zhǎng)效 HamburgerM etal PostgradMed 2011Nov 123 6Suppl1 3 36 2011年EULAR指南建議 美國(guó)指南推薦非布司他是治療痛風(fēng)的新選擇 KhannaD etal ArthritisCareRes Hoboken 2012Oct 64 10 1431 46 2012年ACR指南建議 推薦非布司他作為痛風(fēng)患者的一線降尿酸療法 ULT 藥物 PNP 嘌呤核苷磷酸化酶 參與嘌呤代謝產(chǎn)生鳥(niǎo)嘌呤OMPDC 乳清酸核苷酸脫羧酶 參與嘧啶代謝合成DNAXO 黃嘌呤氧化酶 產(chǎn)生尿酸 作用機(jī)制 對(duì)黃嘌呤氧化酶 XO 高度選擇性抑制 不影響其它嘌呤 嘧啶合成和代謝 不良反應(yīng) 非布司他 不同于別嘌呤醇的 新型的黃嘌呤氧化酶抑制劑 嘌呤合成過(guò)程 嘧啶合成過(guò)程 次黃嘌呤 黃嘌呤 尿酸 別嘌醇 非布司他 PNP 嘌呤核苷磷酸化酶 XO 黃嘌呤氧化酶 XO 黃嘌呤氧化酶 OMPDC 乳清酸核苷酸脫羧酶 同時(shí)抑制氧化型和還原型的黃嘌呤氧化酶 XO 高效抑制 具有強(qiáng)力降低尿酸的作用 小劑量即可發(fā)揮較高活性 相對(duì)安全 對(duì)于不適合于別嘌呤醇治療的患者療效確切 且安全 耐受性良好 不同于別嘌呤醇的 新型的黃嘌呤氧化酶抑制劑 還原型XO 氧化型XO 黃嘌呤氧化酶XO 非布司他 別嘌醇 鉬蝶呤中心自氧化 作用機(jī)制 藥代動(dòng)力學(xué) 吸收 生物利用度47 食物不影響其降尿血酸效果分布 血漿蛋白結(jié)合率99 2 半衰期 5 8h代謝 藥物主要經(jīng)肝臟代謝排泄 非布司他通過(guò)肝臟和腎臟途徑進(jìn)行消除 代謝后的非活性物質(zhì)49 通過(guò)腎臟排泄 45 經(jīng)過(guò)糞便排泄 屬于多途徑排泄 別嘌呤醇 肝臟 非布司他 腎臟 尿中排泄 糞中排泄 尿中排泄 腎臟 排泄路徑 別嘌呤醇是在肝臟代謝后成為活性產(chǎn)物 羥基嘌呤 只通過(guò)腎臟排泄 是單途徑排泄 所以 腎功能不全的患者需要調(diào)整劑量 排泄路徑 非布司他是在肝臟代謝后成為非活動(dòng)產(chǎn)物 通過(guò)膽汁和腎臟排泄 是多途徑排泄 包括糞便和尿 所以輕 中度腎功能不全患者 無(wú)需調(diào)整劑量 非布司他 肝臟 25 非布司他持久控制血尿酸 痛風(fēng)不再發(fā)作 非布司他80mg或120mg d時(shí) 93 患者維持UA 6 0mg dl5年后痛風(fēng)不再發(fā)作大部分患者痛風(fēng)結(jié)節(jié)溶解 Schumacheretal 2009 非布司他潛在的問(wèn)題 心血管風(fēng)險(xiǎn)在APEX和FACT試驗(yàn)獲批之前 由于在非布司他80mg 120mg組心血管不良事件的發(fā)生率增加 美國(guó)FDA要求CONFIRMS試驗(yàn)皮疹或超敏反應(yīng)綜合征截至2010年5月 FDA報(bào)告共有11例非布司他所致超敏反應(yīng) 2009年其出現(xiàn)在140 000個(gè)處方中 肝酶升高 5 內(nèi)容 結(jié)束語(yǔ) 1 高尿酸血癥目前已成為常見(jiàn)的代謝性疾病2 高尿酸血癥患者合并心腦血管疾病或危險(xiǎn)因素或代謝性疾病時(shí) 應(yīng)在血尿酸 420 mol L時(shí) 起始藥物治療3 高尿酸血癥合并心腦血