穩(wěn)定性試驗.doc

穩(wěn)定性試驗規(guī)定(2010-11-13 01:44:56)轉(zhuǎn)載標簽： 雜談 穩(wěn)定性試驗規(guī)定每年底制定下年度原料和制劑成品穩(wěn)定性試驗書面計劃，內(nèi)容包括：規(guī)格標準、檢驗方法、檢驗周期、每批數(shù)量、考查項目、考查頻次、時間等。經(jīng)批準后執(zhí)行，新開發(fā)的制劑品種在開發(fā)階段應(yīng)制定穩(wěn)定性計劃。3 公司藥品生產(chǎn)用原料穩(wěn)定性試驗可采用影響因素試驗法：3.1 將一批供試品除去包裝以后，平放在平皿中，在以下條件下按規(guī)定貯存，檢測重點考查項目各項質(zhì)量指標的變化情況。重點考查項目包括：性狀、熔點、含量、有關(guān)物質(zhì)、吸濕性及根據(jù)藥品性質(zhì)選定的考查項目。影響因素試驗條件：3.1.1 暴露在常溫空氣中；3.1.2 高溫試驗，溫度分別為60、40兩個溫度水平；3.1.3 高濕試驗，濕度分別為90%5%、75%5%兩個濕度水平；3.1.4 強光照射試驗，照度為4500LX500LX4 制劑穩(wěn)定性試驗:4.1 加速試驗:取供試品三批,按市售包裝,在溫度402,相對溫度75%5%的條件下放置6個月,在第一個月、第二個月、第三個月、第六個月末取樣檢測各劑型規(guī)定的重點考查項目的質(zhì)量指標變化情況。片劑的重點考察項目為：性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時限或溶出度。硬膠囊劑的重點考查項目為：外觀、內(nèi)容物色澤、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時限或溶出度、水份。液體制劑的重點考察項目為：性狀、相對密度、含量、pH值、微生物限度檢查。3個月后測試符合要求，有效期暫定為2年，6個月后測試符合要求有效期暫定為3年。4.2 長期試驗：取供試品三批，按市售包裝，在規(guī)定保存條件下貯存，每年檢測一次，重點考查項目的質(zhì)量指標變化情況，觀察3年的檢驗結(jié)果，以確定產(chǎn)品的貯存期或有效期。5 嚴格按照批準的書面穩(wěn)定性計劃，做好試驗記錄，如發(fā)現(xiàn)異常情況，采取措施及時調(diào)整。6 試驗結(jié)束后，對試驗結(jié)果進行數(shù)理統(tǒng)計后處理，評定并作出結(jié)論。寫出穩(wěn)定性試驗報告，所有資料歸檔保存。留樣觀察管理制度留樣的環(huán)境及要求 根據(jù)本公司生產(chǎn)的品種的貯存需用，設(shè)專用的留樣觀察室，分為常溫區(qū)、陰涼區(qū)，留樣室要求避光、干燥、通風、防蟲鼠。4.2 設(shè)專人負責留樣樣品管理工作，留樣管理員應(yīng)了解樣品性質(zhì)和貯存方法。4.2.1 每天記錄留樣室的溫度與相對濕度（雙休日、節(jié)假日除外），如有偏差，應(yīng)采取相應(yīng)的措施，使其符合要求。4.2.2 留樣品種要登記，并按品種、規(guī)格、批號分別排列整齊，每個柜內(nèi)的品種、批號應(yīng)有明確的標志，并易于識別，以便定期進行穩(wěn)定性考察和用戶投訴時查證。4.2.3 按時觀察一般留樣并做好記錄。4.2.4 及時匯總重點留樣檢驗結(jié)果，并做好留樣觀察記錄。4.2.5 凡在留樣觀察期間發(fā)現(xiàn)樣品質(zhì)量變化情況異常的或不符合質(zhì)量標準的，應(yīng)及時寫出檢驗報告（一式四份：一份送質(zhì)量部、一份送車間、一份送主管領(lǐng)導(dǎo)、一份留底），必要時請示總經(jīng)理收回藥品，以確保人民用藥安全有效。4.2.6 每年進行一次留樣觀察分析總結(jié)，分析留樣中的質(zhì)量問題，分送到分管領(lǐng)導(dǎo)及有關(guān)科室和車間。4.2.7 對留樣到期報廢的樣品和考察期內(nèi)已變質(zhì)的產(chǎn)品統(tǒng)一清理，集中銷毀，并做好銷毀記錄。4.2.8 所有的留樣觀察的樣品及備查樣品要做好保管工作，一般留樣樣品在用戶投訴和觀察物料外觀、性狀是否有質(zhì)量問題時使用，特殊情況需經(jīng)質(zhì)量管理部部長方可使用，但要做如實記錄。重點留樣樣品用于穩(wěn)定性考察實驗，所需樣品的量有檢驗中心主任按中國藥典核算并有質(zhì)量部部長批準，但要做好重點留樣檢驗記錄。4.3 留樣觀察辦法4.3.1 留樣觀察方式：一般分為重點留樣觀察和一般留樣觀察。4.4 留樣范圍4.4.1 重點留樣：新產(chǎn)品、工藝變革產(chǎn)品、質(zhì)量不穩(wěn)定的產(chǎn)品、質(zhì)量標準改革或升級、生產(chǎn)過程出現(xiàn)異常的產(chǎn)品、用戶來信有疑問的產(chǎn)品、從未生產(chǎn)過的品種待工藝穩(wěn)定后留三批。4.4.2 一般留樣：成品每批均需留樣，應(yīng)留到有效期后一年。4.4.3 原料（中藥材）：首次進貨、改變供應(yīng)商、產(chǎn)品在生產(chǎn)懷疑是原料引起的質(zhì)量問題等應(yīng)留樣。4.4.4. 包裝材料：印字包裝每版、印字包裝首次進貨。4.5 留樣的數(shù)量（以能滿足留樣檢驗為限）4.5.1 重點留樣：每年根據(jù)留樣范圍及生產(chǎn)的實際情況決定重點留樣的批次，除特殊情況外，每產(chǎn)品留足三批，每批留足有效期后一年的檢測量。留樣考察周期如在觀察期內(nèi)發(fā)現(xiàn)質(zhì)量不穩(wěn)定應(yīng)增加抽樣批次和數(shù)量。4.6 留樣觀察頻次：0個月、3個月、6個月、9個月、12個月、18個月、24個月、36個月。4.7 留樣觀察項目4.7.1 一般留樣：觀察外觀、性狀，如有明顯變化，要查找原因或做有關(guān)項目檢查。4.7.2 重點留樣：4.7.2.1 0個月所有品種按質(zhì)量標準的規(guī)定全項檢驗。4.7.2.2 其他月除裝量，其他項目全部檢驗。4.7.3 原料，中藥材成品檢驗分析問題來源于原料應(yīng)針對該項目進行檢驗。如成品檢驗無異常只觀察性狀。4.7.4 印字包裝材料：檢查外觀、顏色。4.8 留樣保存期：4.8.1 原料：一般留樣三個月，中藥材留樣一年。4.8.2 成品：一般留樣留到有效期后一年，重點留樣品種已到考察期未變質(zhì)的產(chǎn)品，留一批繼續(xù)觀察直至變質(zhì)為止，為公司提供質(zhì)量變化依據(jù)。4.8.3 印字包裝材料：留樣一年。4.9 記錄規(guī)范與保存4.9.1 一般留樣：每劑型裝訂一本，每批按留樣觀察頻次觀察性狀一次并記錄。4.9.2 重點留樣：按留樣檢驗周期到期由留樣觀察員將樣品分發(fā)到各檢驗員手中，檢驗記錄由留樣觀察員統(tǒng)一匯總歸檔。液色原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則穩(wěn)定性試驗的目的是考察中藥在溫度,濕度,光線,微生物的影響下隨時間變化的規(guī)律.為中藥的生產(chǎn),包裝,貯存,運輸條件提供科學(xué)依據(jù),同時根據(jù)試驗結(jié)果建立藥品的有效期.穩(wěn)定性試驗的基本要求有以下幾個方面:(1)穩(wěn)定性試驗包括加速試驗與長期試驗.加速試驗與長期試驗要求用三批供試品進行.(2)中藥制劑的供試品應(yīng)是放大試驗的產(chǎn)品,其處方與工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致.每批放大試驗的規(guī)模,丸劑應(yīng)在10000g或10000丸左右,片劑10000片左右,膠囊劑10000粒左右,大體積包裝的制劑(如靜脈輸液,口服液等)每批放大規(guī)模的數(shù)量至少應(yīng)為各項試驗所需總量的10倍.特殊品種,特殊劑型所需數(shù)量,根據(jù)情況,靈活掌握.(3)供試品的質(zhì)量標準應(yīng)與各項基礎(chǔ)研究及臨床驗證所使用的供試品質(zhì)量標準一致.(4)加速試驗與長期試驗所用供試品的容器和包裝材料及包裝方式應(yīng)與上市產(chǎn)品一致.(5)研究中藥穩(wěn)定性,要采用專屬性強,準確,精密,靈敏的分析方法并對方法進行驗證,以保證中藥穩(wěn)定性試驗結(jié)果的可靠性.在穩(wěn)定性試驗中,應(yīng)重視降解產(chǎn)物的檢查.(6)由于放大試驗比大規(guī)模生產(chǎn)的數(shù)量要小,故申報者應(yīng)在獲得批準后,從放大試驗轉(zhuǎn)入大規(guī)模生產(chǎn)時,對最初通過生產(chǎn)驗證的三批大規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品仍需進行加速試驗與長期穩(wěn)定性試驗.1,加速試驗此項試驗是在超常的條件下進行,其目的是通過加速中藥的化學(xué)或物理變化,探討中藥的穩(wěn)定性,為中藥審評,工藝改進,包裝,運輸及貯存提供必要的資料.供試品要求3批,按市售包裝,在溫度402,相對濕度75%5%的條件下放置6個月.所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度2,相對濕度5%,并能對真實溫度與濕度進行監(jiān)測.在試驗期間第1個月,2個月,3個月,6個月末各取樣一次,按穩(wěn)定性重點考察項目檢測.在上述條件下,如6個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質(zhì)量標準,則應(yīng)在中間條件下即溫度302,相對濕度60%5%的情況下進行加速試驗,時間仍為6個月.合劑,糖漿劑,搽劑,酒劑,流浸膏劑,注射液等含水性介質(zhì)的制劑可不要求相對濕度.加速試驗,建議采用隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱(2060).箱內(nèi)放置具有一定相對濕度飽和鹽溶液的干燥器,設(shè)備應(yīng)能控制所需的溫度,且設(shè)備內(nèi)各部分溫度應(yīng)該均勻,并適合長期使用.也可采用恒濕恒溫箱或其他適宜設(shè)備.對溫度特別敏感的中藥制劑,預(yù)計只能在冰箱(48)內(nèi)保存使用,此類中藥制劑的加速試驗,可在溫度252,相對濕度60%10%的條件下進行,時間為6個月.合劑,糖漿劑,搽劑,酒劑,酊劑,浸膏劑, 流浸膏劑,軟膏,眼膏,膏藥劑,栓劑,氣霧劑,露劑,橡膠膏劑,巴布膏劑,洗劑,泡騰片及泡騰顆粒宜直接采用溫度302,相對濕度60%5%的條件進行試驗,其他要求與上述相同.對于包裝在半透性容器的中藥制劑,如塑料袋裝溶液,塑料瓶裝滴眼劑,滴鼻劑等,則應(yīng)在相對濕度20%2%的條件(可用CH3COOK?1.5H2O飽和溶液,25,相對濕度22. 5%)進行試驗.2,長期試驗長期試驗是在接近中藥的實際貯存條件下進行,其目的是為制訂中藥的有效期提供依據(jù).供試品三批,市售包裝,在溫度252,相對濕度60%10%的條件下放置12個月.每3個月取樣一次,分別于0個月,3個月,6個月,9個月,12個月,按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測.12個月以后,仍需繼續(xù)考察,分別于18個月,24個月,36個月取樣進行檢測.將結(jié)果與0月比較以確定藥品的有效期.由于實測數(shù)據(jù)的分散性,一般應(yīng)按95%可信限進行統(tǒng)計分析,得出合理的有效期.如三批統(tǒng)計分析結(jié)果差別較小,則取其平均值為有效期限;若差別較大,則取其最短的為有效期.數(shù)據(jù)表明很穩(wěn)定的藥品,不作統(tǒng)計分析.對溫度特別敏感的中藥制劑,長期試驗可在溫度62的條件下放置12個月,按上述時間要求進行檢測,12個月以后,仍需按規(guī)定繼續(xù)考察,制訂在低溫貯存條件下的有效期.穩(wěn)定性試驗考察計劃質(zhì)保部2009年度產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性考察計劃為考察我公司所有生產(chǎn)品種的質(zhì)量穩(wěn)定性，決定對所有生產(chǎn)品種進行長期穩(wěn)定性考察試驗，為確?；颊吣軌虬踩?、有效的用藥和對各品種試行標準轉(zhuǎn)正及有效期確定等提供有效的數(shù)據(jù)。一、 穩(wěn)定性考察要點：藥品劑型 藥典收載 主要檢驗項目 備 注片 劑 中國藥典二部 重量差異、崩解時限（溶出度、釋放度）、有關(guān)物質(zhì)檢查、含量測定 膠 囊劑 中國藥典二部 裝量差異、崩解量限、（溶出度、釋放度）水分、含量測定等 顆 粒劑 中國藥典一、二部 裝量差異、水分、（干燥失重）、溶化性、粒度、含量測定等 二、 具體方案:1.對各品種生產(chǎn)的前三批進行穩(wěn)定性考察，每批擬計劃一定量（注：各品種劑型留樣量一覽表見附頁）進行考察。其余批次只做一般留樣考察，留樣量為三次復(fù)檢的全項檢驗量。2.考察方法：2.1加速試驗:2.1.1按市售包裝，在溫度402、相對濕度75%5%的條件下放置六個月，在試驗期間第1個月、2個月、3個月、6個月末分別取樣一次，按穩(wěn)定性考察要點項目進行檢驗。2.1.2在上述條件下，如6個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制定的質(zhì)量標準，則應(yīng)在如下條件溫度302、相對濕度65%5%情況下進行加速試驗，時間仍為六個月。2.2長期試驗：2.2.1按市售包裝，在溫度1826、相對濕度60%15%的條件下放置12個月.每3個月取樣一次，分別于0個月，3個月，6個月，9個月，12個月末取樣，按各劑型品種具體的穩(wěn)定性考察要點項目進行檢驗。12個月后，仍繼續(xù)考察，分別于18個月，24個月，36個月、42個月、48個月（以此類推）末取樣檢測。將結(jié)果與0月比較以確定藥品有效期。2.2.2對原輔料、半成品等在留樣存儲期進行質(zhì)量穩(wěn)定性跟蹤考察，做到原輔料使用前的質(zhì)量有效評估，確保成品安全、有效、穩(wěn)定。2.2.3由于實測數(shù)據(jù)的分散性，按95%可信限進行統(tǒng)計分析，得出合理的有效期。如三批統(tǒng)計數(shù)據(jù)分析差別較小，則取平均值為有效期。若差別較大，則取其最短的為有效期。同時能夠明確各劑型品種的安全性、穩(wěn)定性及有效性。三、 方案實施：本方案由質(zhì)量部完成，記錄上述所有數(shù)據(jù)，并對試驗過程中異常情況記錄。四、在產(chǎn)品正式生產(chǎn)階段，已建立了詳細的生產(chǎn)工藝資料，可將實驗室的數(shù)據(jù)和生產(chǎn)情況相結(jié)合，用具有代表性的批號產(chǎn)品對穩(wěn)定性進行考察，進一步修正產(chǎn)品的有效期。如果需要改變工藝、處方、包裝，就必須重新進行穩(wěn)定性的研究。如：活性成分的來源或合成工藝有變化，制劑工藝有變化，制劑中的輔料、外觀、顏色及包裝有變化，都必須重新考慮有關(guān)穩(wěn)定性的問題。如果以上的變化影響了產(chǎn)品的穩(wěn)定性，應(yīng)該對產(chǎn)品重新設(shè)計。在此階段一般可用加速實驗的方法進行有關(guān)穩(wěn)定性的研究，并將目前的產(chǎn)品與原有的產(chǎn)品進行穩(wěn)定性的比較。但最后的結(jié)論仍應(yīng)該在完全的、正常的穩(wěn)定性研究基礎(chǔ)上得出。鑒于此，特對成品初擬留樣觀察和穩(wěn)定性試驗考察計劃：1、 根據(jù)每月生產(chǎn)計劃，如果生產(chǎn)計劃有新的品種即將生產(chǎn)，按照藥典規(guī)定及留樣觀察管理規(guī)程的觀察周期對每一新增品種進行長期重點留樣試驗考察，直至三年（轉(zhuǎn)正）后。2、 如果沒有新增的品種，按照留樣觀察管理標準的相關(guān)規(guī)定及上年生產(chǎn)狀況（尤其是有偏差的產(chǎn)品）進行產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗重點考察及一般留樣觀察，考察的數(shù)量、時間、項目等可以根據(jù)產(chǎn)品的特性另行規(guī)定。下表是常年生產(chǎn)的品種，對規(guī)格、全檢量、留樣量（一般、重點）、有效期、考察期進行數(shù)字統(tǒng)計羅列，以期對留樣觀察及穩(wěn)定性試驗做到逐步完善，其目的是為了確保藥品在使用的時候仍能夠安全、有效、穩(wěn)定；同時也給下列工作帶來方便：（1）新產(chǎn)品的處方篩選或改進處方和制備工藝；（2）確定產(chǎn)品的安全、有效及穩(wěn)定性、預(yù)測有效期；（3）確定原輔料在使用前的安全、有效、穩(wěn)定；（4）確定處方中個別原料的投料量；（5）在原料改變時作各批產(chǎn)品穩(wěn)定性的相關(guān)試驗。附表：各劑型藥品重點留樣數(shù)量一覽表劑型 包裝規(guī)格 一次全檢量（袋） 一般留樣量（盒） 重點留樣量（盒） 有效期（月） 考察期（月）顆粒劑 小兒氨酚黃那敏顆粒 6代/盒 15袋 8 25 24個月 24個月 8代/盒 15袋 6 19 9代/盒 15袋 5 17 10代/盒 15袋 5 15 11代/盒 15袋 5 14 12代/盒 15袋 4 13 復(fù)方氨酚那敏顆粒 50代/包 15小袋 1中袋 3中袋 24個月 24個月鹽酸金剛烷胺顆粒 6代/盒 20袋 10 34 24個月 24個月 8代/盒 20袋 8 25 9代/盒 20袋 7 23 10代/盒 20袋 6 20 11代/盒 20袋 6 20 12代/盒 20袋 5 17 小兒復(fù)方磺胺甲噁唑顆粒 6代/盒 15袋 8 25 24個月 24個月 8代/盒 15袋 6 19 9代/盒 15袋 5 17 10代/盒 15袋 5 15 11代/盒 15袋 5 14 12代/盒 15袋 4 13 小兒化痰止咳顆粒 6代/盒 15袋 8 25 36個月 36個月 8代/盒 15袋 6 19 9代/盒 15袋 5 17 10代/盒 15袋 5 15 11代/盒 15袋 5 14 12代/盒 15袋 4 13 膠囊劑 維U顛茄鋁膠囊（III） 12粒/板1板/盒 60粒 15 50 24個月 24個月 9粒/板2板/盒 60粒 10 34 45粒/瓶 60粒 3 14 人工牛黃甲硝膠囊 12粒/板1板/盒 60粒 15 50 36個月 36個月 9粒/板2板/盒 60粒 10 34 片劑 馬來酸氯苯那敏片 24片2板/盒 180片12 38 24個月24個月 愈創(chuàng)甘油醚片 100片/瓶 60片 2 6 24個月 24個月 穩(wěn)定性試驗標準操作規(guī)程（SOP）點擊次數(shù)：1554 發(fā)布時間：2009-6-17 22:34:261. 穩(wěn)定性試驗的內(nèi)容：1.1 加速破壞試驗，預(yù)測樣品的有效期；1.2 樣品在規(guī)定的保存條件下觀察若干年限的檢測結(jié)果。2.穩(wěn)定性試驗的基本要求：2.1 穩(wěn)定性試驗包括影響因素試驗、加速試驗和長期試驗。2.1.1 影響因素試驗適用于原料藥的考察，用 1 批原料藥進行；2.1.2 加速試驗和長期試驗適用于原料藥與藥物制劑,要求用 3 批供試品進行。2.2 原料藥供試品是一定規(guī)模生產(chǎn)的，供試品量相當于制劑穩(wěn)定性實驗所要求的批量，原料藥合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥物制劑的供試品應(yīng)是放大試驗的產(chǎn)品，其處方與生產(chǎn)工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致。2.3 供試品的質(zhì)量標準應(yīng)與各項基礎(chǔ)研究及臨床驗證所使用的供試品質(zhì)量標準一致。2.4 加速試驗與長期試驗所用供試品的容器和包裝材料及包裝方式應(yīng)與上市產(chǎn)品一致。2.5 研究藥物穩(wěn)定性，要采用專屬性強、準確、精密、靈活的藥物分析方法和有關(guān)物質(zhì)的檢查方法，并對方法進行驗證以保證藥物穩(wěn)定性試驗結(jié)果的可靠性。在穩(wěn)定性試驗中，應(yīng)重視有關(guān)物質(zhì)的檢查。3.原料藥的穩(wěn)定性試驗：3.1 影響因素試驗3.1.1 高溫試驗 供試品置于適宜的密封潔凈容器中，60 溫度下放置 10 天，在第 5 天和第10 天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測。若供試品有明顯變化（如含量下降5%），則在40條件下同法進行試驗。若 60 無明顯變化，不再進行40試驗。3.1.2 高濕度試驗： 供試品置于恒濕密閉容器中，在25分別于相對濕度90%5%條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目要求檢驗，同時準確稱量試驗前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。若吸濕增重5%以上，則在相對濕度75%5% 條 件下，同法進行試驗；若吸濕增重5%以下，且其他考察項目符合要求，則不再進行此項試驗。3.1.3 強光照射試驗： 供試品放在裝有日光燈的光照箱或其他適宜的光照裝置內(nèi)，于照度為 4500lx500lx 的條件下放置10 天，于第 5 天和第 10 天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測，特別要注意供試品的外觀變化。此外，根據(jù)藥物的性質(zhì)，必要時可設(shè)計實驗，探討 pH 值與氧及其他條件對藥物穩(wěn)定性的影響，并研究分解產(chǎn)物的分析方法。3.1.4 加速試驗： 此項試驗是在超常的條件下進行的。其目的是通過加速藥物的化學(xué)或物理變化，探討藥物的穩(wěn)定性，為藥品審評、包裝、運輸及儲存提供必要的資料。要求提供按市售包裝的 3 批供試品，在溫度402、相對濕度 75%5% 的條件下放置 6 個月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度2，相對濕度5%，并能對真實溫度和濕度進行檢測。在試驗期間第1個月、2個月、3個月、6個月末各取樣一次，按穩(wěn)定性重點項目檢測。3.1.5 長期試驗：3.1.5.1 長期試驗是在接近藥物的實際儲存條件下進行，其目的為制訂藥物的有效期提供數(shù)據(jù)。供試品要求 3 批，市售包裝，溫度在252、相對濕度 60%10% 的條件下放置12 個月，每 3 個月取樣一次，分別于0個月、3個月、6個月、9個月、12個月按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測。12個月以后，分別于18個月、24個月、36個月仍需繼續(xù)考察，取樣進行檢測。將結(jié)果與 0月的數(shù)據(jù)比較，以確定藥物的有效期.3.1.5.2 對溫度特別敏感的藥物，長期試驗可在62 的條件下放置12個月，按上述時間要求進行檢測，12個月以后仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫儲存條件下的有效期。原料藥進行加速試驗和長期試驗所用的包裝應(yīng)采用模擬小桶，但所用材料與封條應(yīng)與大桶一致。4.藥物制劑的穩(wěn)定性試驗：4.1 加速試驗：4.1.1 此項試驗是在超常的條件下進行的。其目的是通過加速藥物的化學(xué)或物理變化，探討藥物的穩(wěn)定性，為藥品審評、包裝、運輸及儲存提供必要的資料。要求提供按市售包裝的 3 批供試品，在溫度402、相對濕度 75%5% 的田間下放置 6 個月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度2，相對濕度5%，并能對真實溫度和濕度進行檢測。在試驗期間第1個月、2個月、3個月、6個月末各取樣一次，按穩(wěn)定性重點項目檢測。4.1.2 在上述條件下，如 6 個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質(zhì)量標準，則應(yīng)在中間條件下，即在溫度302、相對濕度 60%5% 的情況下，再進行加速試驗，時間仍為6 個月。對溫度特別敏感的藥物，預(yù)計只能在冰箱中保存（4-8），此種藥物的加速試驗，可在溫度252、相對濕度60%10%的條件下進行，時間也為 6 個月。4.2 長期試驗：4.2.1 長期試驗是在接近藥物的實際儲存條件下進行，其目的為制訂藥物的有效期提供數(shù)據(jù)。供試品要求 3 批，市售包裝，溫度在252、相對濕度 60%10% 的條件下放置12 個月，每 3 個月取樣一次，分別于0個月、3個月、6個月、9個月、12個月按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測。12個月以后，分別于18個月、24個月、36個月仍需繼續(xù)考察，取樣進行檢測。將結(jié)果與0月的數(shù)據(jù)比較，以確定藥物的有效期。4.2.2 對溫度特別敏感的藥物，長期試驗可在62的條件下放置12個月，按上述時間要12個月以后仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫儲存條件下的有效期。有些藥物制劑還應(yīng)考察使用過程中的穩(wěn)定性。 質(zhì)量標準穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則1穩(wěn)定性試驗的目的是考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時通過試驗建立藥品的有效期。穩(wěn)定性試驗的基本要求是：（1）穩(wěn)定性試驗包括影響因素試驗、加速試驗與長期試驗。影響因素試驗用一批原料藥進行。加速試驗與長期試驗要求用三批供試品進行。（2）原料藥供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的，供試品量相當于制劑穩(wěn)定性試驗所要求的批量，原料合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥物制劑供試品應(yīng)是放大試驗的產(chǎn)品，其處方與工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥物制劑如片劑、膠囊劑，每批放大試驗的規(guī)模，片劑至少應(yīng)為10000片，膠囊劑至少應(yīng)為10000粒。大體積包裝的制劑（如靜脈輸液等）每批放大規(guī)模的數(shù)量至少應(yīng)為各項試驗所需總量的10倍。特殊品種、特殊劑型所需數(shù)量，根據(jù)情況另定。（3）供試品的質(zhì)量標準應(yīng)與臨床前研究及臨床試驗和規(guī)模生產(chǎn)所使用的供試品質(zhì)量標準一致。（4）加速試驗與長期試驗所用供試品的包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致。（5）研究藥物穩(wěn)定性，要采用專屬性強、準確、精密、靈敏的藥物分析方法與有關(guān)物質(zhì)（含降解產(chǎn)物及其他變化所生成的產(chǎn)物）的檢查方法，并對方法進行驗證，以保證藥物穩(wěn)定性結(jié)果的可靠性。在穩(wěn)定性試驗中，應(yīng)重視降解產(chǎn)物的檢查。（6）由于放大試驗比規(guī)模生產(chǎn)的數(shù)量要小，故申報者應(yīng)承諾在獲得批準后，從放大試驗轉(zhuǎn)入大規(guī)模生產(chǎn)時，對最初通過生產(chǎn)驗證的三批大規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品仍需進行加速試驗與長期穩(wěn)定性試驗。本指導(dǎo)原則分兩部分，第一部分為原料藥，第二部分為藥物制劑。1原料藥原料藥要進行以下試驗。（1）影響因素試驗此項試驗是在比加速試驗更激烈的條件下進行。其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件和建立降解產(chǎn)物分析方法提供科學(xué)依據(jù)。供試品可以用一批原料藥進行，將供試品置適宜的開口容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成10mm厚薄層，進行以下試驗。當試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)降解產(chǎn)物有明顯的變化，應(yīng)考慮其潛在的危害性，必要時應(yīng)對降解產(chǎn)物進行定性或定量分析。高溫試驗供試品開口置適宜的潔凈容器中，60溫度下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測。若供試品有明顯變化（如含量低于規(guī)定限度）則在40條件下同法進行