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DPMAS的基本知識 1 什么是DPMAS 2 血液凈化技術(shù)和理念的發(fā)展3 血液濾過是如何治療MODS的 4 肝衰竭是如何發(fā)生的 5 我們可以清除內(nèi)毒素 細胞因子嗎 6 不同血液凈化模式有何優(yōu)缺點 7 DPMAS PE 行不 8 DPMAS如何順利實施 1 什么是DPMAS DPMAS 雙重血漿分子吸附系統(tǒng)Doubleplasmamolecularadsorptionsystem 采用中性大孔樹脂 HA330 和離子交換樹脂 BS330 兩種吸附劑聯(lián)合應(yīng)用 增加體內(nèi)各種毒素的清除能力 迅速改善黃疸癥狀的同時增強對炎性介質(zhì)等有害物質(zhì)的清除 提高救治成功率 改善患者預(yù)后 DPMAS 雙重血漿分子吸附系統(tǒng) DPMAS 2 血液凈化技術(shù)和理念的發(fā)展 1977年 Kramer等將CAVH應(yīng)用于治療急性腎衰竭1979年 Bischoff和Doehr應(yīng)用CVVH治療心臟手術(shù)后ARF患者 CAVHCVVH1982年 美國FDA批準CAVH在ICU應(yīng)用 此后相繼衍生出CAVHD 動靜脈緩慢連續(xù)超濾 CAVSCUF 連續(xù)性動靜脈血液透析濾過 CAVHDF 等技術(shù)1995年 第一屆國際CRRT學(xué)術(shù)會議 CRRT被正式定義2000年 CRRT已大量用于治療非腎臟疾病 南京軍區(qū)腎病研究所建議將CRRT命名為 ContinuousBloodpurification CBP 2002年 RoncoC等提出Multi OrganSupportTherapy MOST CRRTCBPMOST的演變 只要有尿 就不做血液凈化的治療理念已經(jīng)成為歷史體現(xiàn)了MODS治療策略上消極到積極與主動 在進行CBP的同時 是否進行了有效的病因治療這是決定患者存亡的關(guān)鍵因素CBP模式及相關(guān)參數(shù)的選擇是否得當CBP開始的時間 由什么決定 CBP治療的劑量 常規(guī)劑量 膿毒癥劑量 CBP模式的選擇 單一 脈沖 還是雜合 濾器膜的性質(zhì) 高通量 高吸附 還是選擇性吸附 置換液與抗凝劑的選擇 影響CBPMOST效能的主要因素 CBP的治療理念在發(fā)生轉(zhuǎn)變 序貫治療與個體化治療模式將逐漸受到推廣更為細化的亞病種治療模式將得到不斷發(fā)展 單一的治療模式將由雜合式的治療模式所取代 CBP常用的治療模式 3 血液濾過是如何治療MODS的 1 清除細胞因子和炎癥介質(zhì)HVHF通過對流和膜的吸附作用有效地清除TNF IL 1 IL 6 IL 8 PAF 心肌抑制因子等炎癥因子 截斷瀑布效應(yīng) 減輕炎癥因子對臟器的損害 也有人認為血濾的重要作用 不能被歸為清除細胞因子 而是為降低體溫和體溫標準化 循環(huán)血細胞的調(diào)節(jié) 保護內(nèi)皮細胞等使其產(chǎn)生減少 HVHF使炎性介質(zhì)水平下降 單次HVHF 24小時 血液濾過治療MODS的機理 2 重建機體的免疫內(nèi)穩(wěn)狀態(tài)從免疫角度上SIRS分為三個重要發(fā)展階段 SIRS期 促炎介質(zhì)占優(yōu)勢發(fā)生不可控制的全身炎癥反應(yīng) 此時處于免疫過度 CARS期 炎癥介質(zhì)占優(yōu)勢 產(chǎn)生免疫抑制 混合拮抗物反應(yīng)綜合征 MARS 期 SIRS和CARS處于極端 產(chǎn)生免疫麻痹 李宓等測定20例MODS患者單核細胞HLA DR的表達 治療后單核細胞分泌TNF IL 6和IL 10均明顯減少 P 0 05 Sepsis患者內(nèi)皮細胞功能異常 血液濾過可清除血液中激活和損傷的內(nèi)皮細胞成分 改善內(nèi)皮細胞功能 循環(huán)中E 選擇素和血栓調(diào)節(jié)蛋白水平顯著下降 患者血清對內(nèi)皮細胞通透性和內(nèi)皮內(nèi)游離鈣離子濃度的影響逐步減少 認為血濾的療效和機制不僅僅是 清除細胞因子效應(yīng) 而是調(diào)節(jié)機體免疫功能 血液濾過治療MODS的機理 3 調(diào)節(jié)電解質(zhì) 酸堿平衡 穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境4 改善血流動力學(xué)及氧代謝狀態(tài)蔡國龍等用HVHF治療老年感染性休克患者 治療前后血流動力學(xué)指標MAP CI 全身血管阻力指數(shù) SVRI 及全身氧合指數(shù) PaO2 FiO2 均有明顯改善 P 0 01 在12h時改善更明顯 P 0 01 同時伴隨多巴胺的需要量下降 P 0 01 說明HVHF有改善血流動力學(xué)及全身氧合作用 RoncoC etal TheRationaleforExtracorporealTherapiesinSepsis AdvancesinSepsis 2004 4 2 10 依據(jù) 峰值濃度假說 CRRT通過 削峰 作用 達到MOST 4 肝衰竭是如何發(fā)生的 大量的研究說明機體免疫反應(yīng)的參與在肝衰竭的形成中起著至關(guān)重要的作用 1 內(nèi)毒素與肝損傷2 細胞因子與肝損傷3 多器官功能衰竭與肝衰竭 內(nèi)毒素與肝損傷 內(nèi)毒素可降低肝臟腺苷酸和ATP ADP值 使肝臟能量代謝發(fā)生障礙 內(nèi)毒素可下調(diào)巨噬細胞表面的清道夫受體的表達降低巨噬細胞的吞噬功能 致使內(nèi)毒素滯留于體內(nèi) 導(dǎo)致肝臟發(fā)生微循環(huán)障礙 內(nèi)毒素和其結(jié)合蛋白形成復(fù)合物與巨噬細胞表面的受體結(jié)合 激活巨噬細胞釋放各種肝損傷因子和細胞因子 內(nèi)毒素可誘導(dǎo)中性粒細胞向肝內(nèi)聚集 并激活中性粒細胞 促使其黏附于血管內(nèi)皮細胞 加重肝臟的炎癥反應(yīng) 內(nèi)毒素可上調(diào)共刺激因子CD80與CD86在肝細胞表面表達 參與導(dǎo)致大塊肝細胞壞死的炎癥過程 內(nèi)毒素作用于肝竇內(nèi)皮細胞及微血管 激活內(nèi)凝系統(tǒng) 引起肝微循環(huán)障礙 導(dǎo)致缺血 缺氧性肝損傷 并可致大量自由基形成 造成肝損傷進一步加重 內(nèi)毒素 LPS 在嚴重感染中的作用 細胞因子與肝損傷 其一 細胞因子是參與肝衰竭 肝細胞壞死發(fā)生過程的主要分子 另外 細胞因子又是構(gòu)成抑制肝細胞再生細胞外環(huán)境的重要分子 目前已證實與肝衰竭發(fā)生有關(guān)的細胞因子 包括TNF INF IL 1 IL 6等 近年來 由內(nèi)毒素誘導(dǎo)的以TNF 為核心的炎癥反應(yīng)在肝衰竭肝損傷中的作用受到高度重視 特別是TNF 趙攀等 實用肝臟病雜志 2014 17 63 64郭永紅等 檢驗醫(yī)學(xué) 2014 29 274 278 羅光成等 相關(guān)慢加急性肝衰竭患者血清細胞因子水平與疾病預(yù)后的關(guān)系研究 檢驗醫(yī)學(xué) 2014 29 26 30 多器官功能衰竭與肝衰竭 原發(fā)性肝損傷是多器官功能衰竭的主要起因 而多器官功能衰竭的出現(xiàn)加速肝衰竭患者的死亡 肝衰竭發(fā)生多器官功能衰竭的機制極為復(fù)雜 至今尚不清楚 到目前為止的研究主要集中在探討在肝衰竭出現(xiàn)的每一個器官功能衰竭的原因 HBV所致肝衰竭的主要推動機制 高志良等認為 HBV導(dǎo)致的肝衰竭依次經(jīng)受了免疫損傷 缺血缺氧性損傷和內(nèi)毒素血癥的三重致死性打擊 三重打擊 假說能夠較為全面地概括肝衰竭發(fā)生 發(fā)展過程中的主要推動機制 結(jié)合肝衰竭的時相分析 將有助于更客觀準確地制定肝衰竭的治療策略 5 我們可以清除內(nèi)毒素 細胞因子嗎 內(nèi)毒素來源 在嚴重創(chuàng)傷 感染等應(yīng)激狀態(tài)下 全身網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能障礙 免疫機能下降 腸道吸收的內(nèi)毒素過多而超過機體清除能力 胃腸道粘膜缺血 壞死 屏障破壞 大量內(nèi)毒素釋放入血 腸道吸收的內(nèi)毒素因肝功能障礙由側(cè)枝循環(huán)直接入體循環(huán) 某些組織 器官的感染引起外源性內(nèi)毒素入血 1 減少產(chǎn)生 腸道菌群 激素 產(chǎn)內(nèi)毒素少的抗生素等2 血液凈化 內(nèi)毒素的釋放潛能和速率不同與抗生素的作用方式 是否保持細胞壁的完整有關(guān) 內(nèi)毒素的釋放量 頭孢曲松 頭孢他啶 環(huán)丙沙星 亞胺培南 阿米卡星內(nèi)毒素的釋放速率 亞胺培南 頭孢他啶 環(huán)丙沙星 阿米卡星 頭孢曲松 吳朝暉等 中國抗生素雜志 1999 24 3 192 對大腸桿菌和肺炎桿菌 頭孢他定與氨曲南 氯霉素誘導(dǎo)內(nèi)毒素釋放的能力大大超過亞胺培南 而對綠膿桿菌 頭孢他定與亞胺培南誘導(dǎo)內(nèi)毒素釋放的能力則幾乎相等 同種抗生素治療不同種細菌感染的體內(nèi)研究顯示 盡管使用的抗生素相同 但不同細菌釋放內(nèi)毒素的能力是完全不同的 血漿灌流治療肝衰竭 血漿灌流治療后患者血漿內(nèi)毒素水平明顯下降 TNF 和IL 1 也有顯著性改變 二者平均分別下降16 3 和37 1 相比之下 血漿灌流治療前后IL 6無明顯改變 血漿灌流吸附治療肝衰竭 血漿置換治療肝衰竭 血漿置換治療后患者血漿內(nèi)毒素水平下降顯著但治療后血漿TNF IL 1 和IL 6含量無明顯下降 血球血脂免疫球蛋白免疫復(fù)合物白蛋白內(nèi)毒素細胞因子炎性介質(zhì)化學(xué)藥物膽紅素維生素尿素氮肌酐糖電解質(zhì)水 大分子 中分子 小分子 CBP清除物質(zhì)范圍 血液透析血液濾過血液灌流血漿置換雙重濾過血液吸附 血球血脂免疫球蛋白免疫復(fù)合物白蛋白內(nèi)毒素細胞因子炎性介質(zhì)化學(xué)藥物膽紅素維生素尿素氮肌酐糖電解質(zhì)水 大分子 中分子 小分子 CBP清除物質(zhì)范圍 血液透析血液濾過血液灌流血漿置換雙重濾過血液吸附 血球血脂免疫球蛋白免疫復(fù)合物白蛋白內(nèi)毒素細胞因子炎性介質(zhì)化學(xué)藥物膽紅素維生素尿素氮肌酐糖電解質(zhì)水 大分子 中分子 小分子 CBP清除物質(zhì)范圍 血液透析血液濾過血液灌流血漿置換雙重濾過血液吸附 血球血脂免疫球蛋白免疫復(fù)合物白蛋白內(nèi)毒素細胞因子炎性介質(zhì)化學(xué)藥物膽紅素維生素尿素氮肌酐糖電解質(zhì)水 大分子 中分子 小分子 CBP清除物質(zhì)范圍 血液透析血液濾過血液灌流血漿置換雙重濾過血液吸附 6 不同血液凈化模式有何優(yōu)缺點 1 血漿置換2 血液 血漿灌流3 MARS4 CAPS 連續(xù)性蛋白凈化系統(tǒng)5 CPFA 配對血漿濾過吸附6 DPMAS 血漿置換 血漿置換模式圖 血漿置換最為常用 清除作用 清除血漿中的毒性成分 改善患者臨床癥狀 一個血漿容量的置換可去除66 的毒性成分補充作用 可以通過置換補充患者所缺乏的多種物質(zhì)如凝血因子 白蛋白 電解質(zhì)等免疫調(diào)節(jié)作用 置換新鮮血漿中含有大量的免疫球蛋白 直接改善患者的體液免疫功能 血漿置換 看起來很美 潛在感染丟棄綜合征過敏反應(yīng) 大都出現(xiàn)但嚴重程度不等枸櫞酸鹽中毒 代謝性堿中毒 治療后水鈉潴留可能導(dǎo)致腦水腫的發(fā)生新鮮冰凍血漿的膠體滲透壓20mmHg 體內(nèi)血漿膠體滲透壓25 30mmHg置換血漿量與實際置換血漿量有差異資源緊缺 血漿置換缺陷 置換血漿總量 血漿置換量效時間函數(shù) y V x 20 40 60 80 120 140 160 180 200 100 實際置換血漿量 y V Vax 0 a 1 血液 血漿灌流 HP 是血液藉助體外循環(huán) 引入裝有吸附劑的容器中 以吸附清除相對應(yīng)的肝衰竭毒素 達到血液凈化的一種治療方法 適用于中 大分子毒物 環(huán)狀小分子或與白蛋白結(jié)合率高的物質(zhì) 特別是對疏水親脂基團有很高的吸附能力對內(nèi)毒素 細胞因子有較好的清除作用 可治療肝衰竭合并膿毒血癥 SIRS MODS可有效降低膽紅素和膽汁酸 緩解患者的中毒及瘙癢癥狀 血液 血漿灌流 HP 血液灌流 單泵全血灌流 單泵 灌流機 透析機等 適用于中小醫(yī)院 急診搶救 床邊救治 現(xiàn)場急救等 血液 血漿灌流 HP 的評價 效果取決于灌流器灌流器的工藝和技術(shù)進步?jīng)Q定了HP的明天 血漿灌流 血漿吸附 透析機 輸液泵 灌流機 輸液泵等 毒素清除更加徹底 對血液有形成分無損傷 清除游離毒素及與白蛋白結(jié)合的中 小分子量的毒素調(diào)節(jié)水 電解質(zhì)和酸堿失衡 MARS人工肝治療系統(tǒng) 分子吸附再循環(huán) 分子吸附再循環(huán)系統(tǒng) MARS的評價 金絲雀 MARS的缺點 MARS的優(yōu)點 對血漿成份無影響 不產(chǎn)生凝血 細胞因子等成份無影響 能同時清除大中小分子 結(jié)合毒素及水溶性毒素 穩(wěn)定的血液動力學(xué) 出血風(fēng)險大 時間長須特定的機器和耗材支持價格昂貴以白蛋白為媒介 效率較低 國產(chǎn)人工肝系統(tǒng)連續(xù)白蛋白凈化系統(tǒng)CAPS CAPS治療 連續(xù)蛋白透析吸附治療 CAPS CAPS的評價 國貨當自強 相比MARS具有高性價比的優(yōu)勢費用節(jié)省近50 進一步減少治療后24h的TBil反跳篩選特異吸附力強的中性大孔樹脂灌流器提高毒素清除能力選用血濾器替代普通透析器不足延長治療時間長時間體外循環(huán)帶來風(fēng)險 CAPS與MARS的區(qū)別 在清除肌酐 Cr 和血氨 NH3 等水溶性毒素方面 CAPS與MARS具有相似的效能主要區(qū)別在于CAPS用高通量血濾器PF 1200代替MARS透析器 用HA血液灌流器代替MARS白蛋白循環(huán)中的活性炭吸附器 用BS膽紅素吸附器代替MARS白蛋白循環(huán)中的陰離子吸附器 操作模式二 CPFA 血漿濾過吸附 優(yōu)勢 濾過 吸附強化了中大分子毒性物質(zhì)的清除能力 且血漿吸附 使血細胞不與吸附劑直接接觸 能有效避免細胞成分損傷和微栓塞 同時提高吸附劑的生物相容性 減少不良反應(yīng)的發(fā)生率 血液入口 血漿分離器 血液透析濾過器 血液出口 HA330 透析液 透析液 出口 入口 全血經(jīng)血漿過濾器后濾出血漿 經(jīng)吸附柱后與血細胞混合 再經(jīng)血液濾過器經(jīng)血液透析后返回體內(nèi) CPFA示意圖 1 采用前瞻性 隨機 自身交叉對照 2 每例患者均在常規(guī)治療基礎(chǔ)上家用CPFA A 和HVHF B 治療 前置換6L h A B治療順序隨機 間隔一夜洗脫期 12h 每例患者接受A B或B A方案 3 深靜脈置管 血流量150 200ml min 4 治療時間 10h 每5h更換吸附器 5 升壓藥維持者灌流治療開始即予血漿200ml 治療方案 毛慧娟 余姝 張波等 中國血液凈化雜志2009 8 2 70 75 CPFA治療MODS對血清細胞因子水平影響的研究 PF2000N血漿分離器 F6透析器吸附器為HA330 AV600血濾器置換液流率6L h 兩組對照治療方法 CPFA治療流程圖 HVHF治療流程圖 CPFA HVHF對患者單核細胞數(shù)量及表達HLA DR的影響 治療前患者單核細胞HLA DR表達較正常明顯低CPFA治療后 單核細胞比例無明顯變化 但單核細胞HLA DR的陽性率明顯上升 HVHF治療后 單核細胞比例及其HLA DR的陽性率均未有顯著意義的改變 P 0 05 CPFA 有效調(diào)節(jié)免疫平衡 毛慧娟 余姝 張波等 中國血液凈化雜志2009 8 2 70 75 HLA DR陽性率 CPFAvsHVHF對HLA DR陽性率影響P 0 015 n 7 血清細胞因子下降率 血清細胞因子下降率 CPFA HVHF 毛慧娟 余姝 張波等 中國血液凈化雜志2009 8 2 70 75 CPFA 有效清除炎癥介質(zhì) CPFA HVHF裝置罐前 裝置后測得值 罐前測得值X100 為經(jīng)過裝置的下降率 CPFA 有效調(diào)節(jié)炎癥平衡 sTNFR2 TNF ng pg IL 1Ra IL 1 CPFA治療時間 CPFA治療時間 n 7 P 0 027 P 0 031 毛慧娟 余姝 張波等 中國血液凈化雜志2009 8 2 70 75 CPFA 有效改善MODS多項指標 毛慧娟 余姝 張波等 中國血液凈化雜志2009 8 2 70 75 CPFA的評價 花樣滑冰冠軍 優(yōu)點 濾過 吸附強化了中大分子毒性物質(zhì)的清除能力 且血漿吸附 使血細胞不與吸附劑直接接觸 能有效避免細胞成分損傷和微栓塞 缺點 連接復(fù)雜 一臺血濾機不能完成血液濾過持續(xù)時間較長 患者勞累 抗凝問題 血細胞破壞等血漿吸附2H足矣 改成PA續(xù)貫HVHF又何妨呢 DPMAS 數(shù)據(jù)來源 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院 吸附效率與血漿流速的關(guān)系 1 相同治療時間時 流速越快 則越能充分發(fā)揮產(chǎn)品的吸附作用 吸附效率越高 其實就是血漿處理量越大 吸附效果越好 2 在血漿處理量相同的情況下 流速較快者其吸附效率也是略高于慢速者 但是隨著血漿處理量的增加 這種優(yōu)勢會越來越不明顯 DPMAS的效果 臨床驗證 浙醫(yī)附一 西京醫(yī)院開展DPMAS BS與HA330 串聯(lián) 治療早中期重型肝炎 結(jié)果顯示不僅對總膽紅素有明顯清除作用 還可以有效降低炎癥介質(zhì)水平 DPMAS 人工肝有不同的治療模式 可根據(jù)患者病情選擇不同組合的非生物性人工肝治療 HA330 血液灌流器與BS膽紅素血漿吸附器串聯(lián)進行血漿吸附 DPMAS 有效吸附膽紅素的同時可以清除炎性介質(zhì)等多種肝衰竭相關(guān)毒性物質(zhì) 因此能夠有效改善肝功能及相關(guān)臨床癥狀 聯(lián)合血漿吸附等治療模式在改善肝性腦病 糾正內(nèi)環(huán)境紊亂及近期有效率和生存率方面 療效明顯優(yōu)于單純血漿置換治療 DPMAS評價 優(yōu)勢 1 不需要血漿 白蛋白等血制品2 高效清除細胞因子 膽紅素等有害物質(zhì)3 血漿灌流吸附對紅細胞 血小板等成分幾乎無影響4 尤其對凝血功能無明顯異常的膽紅素升高患者適用 DPMAS的評價 缺點 1 價格較PE略貴 治療時間較PE略長2 對白蛋白 凝血因子等有一定消耗3 有待于研發(fā)更適合于吸附肝衰竭患者毒性物質(zhì)的灌流器 7 DPMAS PE 行不 1 節(jié)省資源 性價比高 2 不增加操作難度和繁瑣度 3 增加膽紅素及毒素清除 4 延長血液凈化間隔 5 效果加倍 副作用減半6 取長補短 可改善DPMAS所致凝血物質(zhì)消耗 緩解血漿資源緊缺等問題 病例分享1 張XX 男 34歲2014 1 31 因乏力 納差10天 尿色加深5天入院查體 神志清 計算力下降 撲翼征 ALT4124U AST1265U TBIL231 7 mol L DBIL184 mol L Alb33 5g L 血氨71 3mmol L PTA16 HBV DNA2 54X104Copies ml診斷 病毒性肝炎乙型急性重型 HE 2月1日 昏睡 可睜眼 無言語交流MARS治療 治療結(jié)束后意識障礙加重 淺昏迷 躁動不安 2月3日 淺昏迷 躁動不安 應(yīng)激性潰瘍DPMAS PE治療 2月5日 可喚醒 能正確回答簡單問題3月14日出院 神志清HBVDNA TBIL48 9 mol L ALT AST正常PTA83 病例分享2 陳XX 女 42歲 有慢性肝病史20年因發(fā)熱 乏力 惡心 嘔吐2周入院查體 全身皮膚及粘膜中度黃染 脾肋下2cm化驗 血常規(guī)白細胞3 1X109 L PLT61X109 L診斷 慢加急性肝衰竭不合并HE 腎功能不全及其它疾病 血液凈化方法選擇 DPMAS PE治療 病例分享3 宗XX 女 45歲服用中草藥1年2013年11月7日因乏力 納差 尿色加深1月 加重伴發(fā)熱3天入院查體 神志清 精神差 撲翼征陰性化驗 ALT278U AST347U TBil952 mol L DBil516 mol L Alb34 5g L Hb74g L BUN20 6mmol L Cr284mmol L 血氨15 1mmol L診斷 藥物性肝損傷 急性腎功能不全 SBP 11月8日 DPMAS PE治療 后未再進行血液凈化治療 11月10日 TB