抗癲癇藥和抗驚厥藥醫(yī)學(xué)PPT課件.ppt

抗癲癇藥和抗驚厥藥Antiepilepticandanticonvulsivedrugs 1抗癲癇藥Antiepilepticdrugs Epilepsy癲癇chronicCNSdisorders是一種突然發(fā)生的 陣發(fā)性 短暫性 反復(fù)發(fā)作的大腦功能障礙 發(fā)作時常伴有腦電的異常我國癲癇患病率7 全國癲癇患者約800萬之多 每年有40萬新發(fā)病人 0 9歲患者占發(fā)病人數(shù)的38 5 10歲到29歲年齡組占近40 Introduction 癲癇發(fā)病特點 1 發(fā)作時 腦灰質(zhì)神經(jīng)元群過度放電 局部病灶神經(jīng)元同時去極化 發(fā)生高頻 陣發(fā)性 同步 爆發(fā)式放電 先兆 2 病灶的異常放電向周圍正常組織擴散 導(dǎo)致更廣泛的腦組織興奮 引起癲癇發(fā)作的臨床表現(xiàn) 出現(xiàn)驚厥癥狀3 可分別有運動 感覺和精神方面的異常 Thereasonsforfallingsickness 向腦內(nèi)注射谷氨酸可誘發(fā)異常高頻放電 向腦內(nèi)注射GABAA受體拮抗劑可誘發(fā)異常高頻放電提示 癲癇發(fā)作與腦內(nèi)谷氨酸 興奮性氨基酸 和GABA 抑制性氨基酸 失平衡有關(guān) CausesofEpilepsy HeadTraumaFeverInfectionMetabolicToxins LeadPoisoning Medications 癲癇發(fā)作類型 1 部分性發(fā)作 partialseizures 單純性部分性發(fā)作 simplepartialseizures 表現(xiàn)為身體某一局部重復(fù)抽動或由口角開始抽搐向面部擴展 最后擴展到一側(cè)肢體抽搐 可以伴有不醒人事 也可表現(xiàn)為肢體一部分或半身發(fā)作性麻木 刺痛感覺 復(fù)雜性部分性發(fā)作 complexpartialseizures 也叫精神運動性發(fā)作 過去稱 顳葉癲癇 以精神癥狀或異常行為為主 常被誤認為精神病 主要表現(xiàn) 情緒異常 視物變形 機械地重復(fù)某種動作 如咀嚼 搓手 吸吮 甚至可以出現(xiàn)游走 奔跑 傷人等癥狀 癥狀發(fā)作時 對語言不反應(yīng) 對環(huán)境接觸不良 發(fā)作后無記憶繼發(fā)強直陣攣性部分性發(fā)作 partialwithsecondarygeneralizedtonic clonicseizures 簡單或復(fù)雜部分發(fā)作伴有強直 陣攣特點 癲癇發(fā)作類型 癲癇發(fā)作類型 2 全身性發(fā)作 generalizedseizures 強直陣攣發(fā)作 大發(fā)作 tonic clonicseizures 又稱強直 陣攣性發(fā)作 突然意識喪失 跌倒 全身強直性繼而轉(zhuǎn)為陣攣性抽搐 持續(xù)數(shù)分鐘 癲癇持續(xù)狀態(tài) grandmalandstatusepilepticus 多指反復(fù)大發(fā)作 間歇期甚短 持續(xù)抽搐和昏迷 失神發(fā)作 absenceseizures 多見于兒童 又稱小發(fā)作 突然意識喪失 兩眼凝視 動作停止 持續(xù)30秒以內(nèi) 自然恢復(fù) 每日可發(fā)作數(shù)十次甚至百余次 非典型失神發(fā)作 atypicalabsenceseizures 比一般的失神發(fā)作起病緩慢 有EEG的異常變化肌陣攣性發(fā)作 myoclonicseizures 所有肌肉規(guī)律性強直陣攣性收縮 失去知覺 癲癇發(fā)作類型 抗癲癇藥 antiepilepticdrugs 歷史發(fā)展較慢 自1912年發(fā)現(xiàn)苯巴比妥后 直到1938年才發(fā)現(xiàn)苯妥英 兩種傳統(tǒng)藥物一直應(yīng)用至今 1964年發(fā)現(xiàn)了丙戊酸鈉 近20余年 又合成了很多新的藥物 仍停留在對癥治療水平 Antiepilepticdrugs 1 mannerofaction 1 localdischarge2 arounddiffuse1 直接抑制病灶神經(jīng)元過度放電 特別是抑制持久高頻反復(fù)放電sustainedhighfrequencerepetitivefiring SHRF 2 作用于病灶周圍正常神經(jīng)組織 防止異常放電擴散 Actionmechanismsofantiepilepticdrugs 1 IncreasingfunctionofGABA2 InterfereNa K Ca2 channel1 增強GABA介導(dǎo)的抑制性突觸傳遞功能2 阻滯離子通道 Na Ca2 K PHARMACOKINETICS 1 口服吸收不規(guī)則 起效慢2 藥物消除速率與血藥濃度密切相關(guān) 10 g ml零級動力學(xué)消除t1 2 60h 苯妥英鈉 phenytoinsodium 大侖丁Dilantin 1 抗癲癇 抗大發(fā)作 精神運動型發(fā)作 首選 部分性發(fā)作次之 但對小發(fā)作無效 甚增加發(fā)作次數(shù)2 治療中樞性疼痛綜合征及外周神經(jīng)痛 三叉神經(jīng) 坐骨神經(jīng) 舌咽神經(jīng)痛 3 抗心律失常 室性 特別是強心苷中毒 首選 PHARMACOLOGYEFFECTSANDCLINICALUSE 作用特點1 起效慢 一次給藥后約12小時血漿達峰濃度 連續(xù)服用的治療量6 10天達穩(wěn)態(tài)血濃 2 個體差異大 吸收慢且不規(guī)則 制劑生物利用度顯著不同 有條件最好在臨床藥物監(jiān)控下給藥 劑量個體化 3 在治療量下 不產(chǎn)生中樞抑制 與巴比妥類不同 過量可致興奮 治療期間不影響病人學(xué)習(xí)工作 4 不影響智力發(fā)育 MECHANISMSOFACTION 1 膜穩(wěn)定作用 各種組織可興奮膜 如中樞 外周神經(jīng)元 心肌細胞 阻斷Na 通道 減慢電壓依賴性Na 通道由失活態(tài)恢復(fù)到靜止態(tài)的速率 對抗持久高頻反復(fù)放電 SHRF 減少Na Ca2 內(nèi)流 K 外流 降低膜興奮性 阻止病灶放電向正常組織擴散2 增強GABA的作用GABA再攝取 誘導(dǎo)GABA受體增生 UNWANTEDEFFCTS 1 局部刺激 齒齦增生2 神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng) 20 g ml共濟失調(diào) 40 g ml精神錯亂 50 g ml昏迷3 過敏反應(yīng)4 肝藥酶誘導(dǎo)劑 VitD代謝加速 低鈣血癥 同時也加速多種藥物代謝4 巨幼紅細胞性貧血 5 其他致畸 心律失常 卡馬西平carbamazepine 酰胺咪嗪 30年前開始用于治療三叉神經(jīng)痛 20年前在歐美開始用于治療癲癇 為有效的廣譜抗癲癇藥 對精神運動性發(fā)作 大發(fā)作效好 首選之一 對小發(fā)作效差 對鋰鹽無效的躁狂癥有效 對中樞性疼痛癥 三叉神經(jīng)痛 舌咽神經(jīng)痛 其療效優(yōu)于苯妥英鈉 作用機制與苯妥類鈉相似 治療濃度阻滯Na Ca 通透性 提高放電興奮閾值 也可阻止放電擴散 提高腦內(nèi)GABA濃度增強其抑制 不良反應(yīng)頭昏 眩暈 眼球震顫 共濟失調(diào) 本品治療濃度與中毒濃度較接近 甚至重疊 嚴重不良反應(yīng)有骨髓抑制 過敏反應(yīng) 肝損傷 心律失常等 有條件監(jiān)測血濃 調(diào)整劑量 拉莫三嗪 lamotrigine 作用機制 似于苯妥英 卡馬西平 減慢電壓依賴性Na 通道復(fù)活速率 抑制病灶的異常放電 臨床應(yīng)用 多與其它抗癲癇藥物合用 治療難治性癲癇 注意事項 與苯妥英 苯巴比妥 卡馬西平合用時應(yīng)逐漸加量 與丙戊酸鈉合用時劑量應(yīng)減半 由于化構(gòu)含有苯基 選擇性作用大腦皮層運動區(qū)而具有抗癲癇作用 對大發(fā)作效好 可作首選藥之一 對精神運動性發(fā)作 部分發(fā)作有效 可用于癲癇持續(xù)狀態(tài) 但對小發(fā)作無效 本品中樞抑制作用較強 不作長期維持用藥 苯巴比妥 Phenobarbital 又名 魯米那 機制抑制Na 內(nèi)流和K 外流 抑制神經(jīng)元標本形成SHRF 可阻止病灶神經(jīng)元放電及沖動擴散 高濃度時對Ca2 通道有阻斷作用 與大分子復(fù)合物上的巴比妥受點結(jié)合 加強GABA的抑制效應(yīng) 對谷氨酸激活A(yù)MPA 氨基羥甲基惡唑丙酸 受體有對抗作用 撲米酮primidone 在體內(nèi)代謝為苯巴比妥和PEMA 苯乙基丙二酰胺 對部分性發(fā)作和大發(fā)作療效好 不能耐受苯妥英鈉或苯巴比妥的大發(fā)作 對小發(fā)作無效 對抗PTZ致驚作用 提高電驚厥閾值 用于小發(fā)作 首選 乙琥胺ethosuximide Mechanismsofaction 丘腦神經(jīng)元有電壓調(diào)節(jié)鈣電流 為快滅活型鈣通道 T型 產(chǎn)生低閾值電流 T電流 在小發(fā)作時丘腦出現(xiàn)3Hz異常放電 T電流與小發(fā)作時3Hz放電有關(guān) 乙琥胺減弱T電流 抑制3Hz異常放電 丙戊酸鈉sodiumvalproate 廣譜抗癲癇藥 尤其對小發(fā)作好 但有肝毒性機制 1 抑制Na 通道 2 增強腦內(nèi)GABA功能丙戊酸鈉 3 抑制GABA的再攝取脫羧酶轉(zhuǎn)氨酶谷氨酸GABA琥珀酸半醛 苯二氮類 地西泮 癲癇持續(xù)狀態(tài)首選 1mg min 氯硝西泮 對小發(fā)作 肌陣攣發(fā)作和不典型小發(fā)作療效好 靜注用于持續(xù)狀態(tài) 也歸為廣譜抗癲癇藥 新型藥物 藥物作用機理用途加巴噴丁難治性部分發(fā)作托吡酯增強GABA活性部分性發(fā)作 常用藥物特點 抗癲癇藥根據(jù)主要臨床用途可分為1 主要用于局限性發(fā)作和大發(fā)作的藥物1 乙內(nèi)酰脲類 苯妥英 美芬妥英 乙苯妥英2 巴比妥類 苯巴比妥 撲米酮 去氧苯巴比妥 3 亞氨芪類 卡馬西平 奧卡西平 拉莫三嗪2 主要用于失神性發(fā)作的藥物 乙琥胺3 廣譜抗癲癇藥 丙戊酸 氯硝西泮 抗癇靈 1 對癥選藥2 劑量漸增 由小劑量始 逐漸增加劑量 劑量個體化3 先加后撤 不可突然停藥 不可隨意更換藥物4 久用慢停 抗癲癇藥物應(yīng)用原則 Clinicchoicedrugsprinciples 1 typesofepilepsy2 longtermadministration3 individualofdose4 notsuddenstop5 note adversereactionanddruginteraction 驚厥 Convulsion Itmaybeaccompaniedbyoneormoreofthefollowingsymptoms falling musclespasms droolingor frothing atthemouth lossofbladderorbowelcontrol atemporaryhaltinbreathing 2anticonvulsants抗驚厥藥 常用藥巴比妥類水合氯醛苯二氮卓類硫酸鎂 硫酸鎂 magnesiumsulfate 口服 不易吸收 有利膽 瀉下作用 注射 抑制CNS和骨骼肌松弛 抗驚 抑制心肌 擴張外周血管 降壓 作用原理 1 Mg2 是中樞NMDA N 甲基 D門冬氨酸 受體 一種谷氨酸受體亞型 的抑制性因子2 Mg2 拮抗Ca2 的作用 減少運動神經(jīng)末梢Ach的釋放 使骨骼肌松弛 臨床應(yīng)用注射 肌注 靜注 靜點 用于治療子癇 可全面緩解癥狀 止痙 降壓和抑制子宮興奮 破傷風(fēng)引起的驚厥和新生兒抽搐等 用于高血壓危象 先兆流產(chǎn)