藥品生產(chǎn)驗(yàn)證(工藝驗(yàn)證).ppt

1 藥品生產(chǎn)驗(yàn)證 工藝驗(yàn)證 阮正幗 2 一 概述 一 目的工藝驗(yàn)證目的是證實(shí)某一工藝過程確實(shí)能穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定規(guī)格及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品 即通過驗(yàn)證 證明被驗(yàn)證的產(chǎn)品工藝處于 受控狀態(tài) 3 重要性 產(chǎn)品質(zhì)量保證目標(biāo) 1 產(chǎn)品的設(shè)計(jì)和產(chǎn)生應(yīng)符合優(yōu)質(zhì) 安全和有效的原則 2 產(chǎn)品質(zhì)量應(yīng)在藥品生產(chǎn)全過程中形成 3 生產(chǎn)工藝中的每一個(gè)環(huán)節(jié)都能得到控制 工藝驗(yàn)證是確保質(zhì)量目標(biāo)的關(guān)鍵要素 4 產(chǎn)品質(zhì)量全過程體現(xiàn)環(huán)節(jié)質(zhì)量產(chǎn)生階段 市場(chǎng)調(diào)研 產(chǎn)品開發(fā)質(zhì)量形成階段 藥品生產(chǎn) 過程監(jiān)控質(zhì)量實(shí)現(xiàn)階段 產(chǎn)品上市 用戶反映 5 二 含義 驗(yàn)證 證明任何程序 生產(chǎn)過程 設(shè)備 物料 活動(dòng)或系統(tǒng)確實(shí)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動(dòng) 規(guī)范 附則第八十五條驗(yàn)證對(duì)象目的活動(dòng)過程體現(xiàn)方式 6 意義 驗(yàn)證是正確地 有效地實(shí)施GMP的基礎(chǔ) GMP特點(diǎn) 1 體現(xiàn)在文件的全面性和重要性上GMP的四個(gè)一切 一切行為有規(guī)范 記錄 復(fù)核 監(jiān)控 2 體現(xiàn)在GMP的動(dòng)態(tài)管理上動(dòng)態(tài)管理的重要舉措 過程監(jiān)控 驗(yàn)證 再驗(yàn)證 不斷修訂規(guī)程 始終如一的培訓(xùn) 教育 達(dá)到知識(shí)的增值 7 3 體現(xiàn)在藥品生產(chǎn)全過程監(jiān)控上全過程監(jiān)控重點(diǎn)在以下五個(gè)環(huán)節(jié) 物料采購 供應(yīng)商QS審核物料使用 驗(yàn)收入庫中間產(chǎn)品流傳 過程監(jiān)控成品銷售 成品放行藥品退貨等 市場(chǎng)監(jiān)督等 8 4 體現(xiàn)在質(zhì)量觀念的轉(zhuǎn)變上質(zhì)量控制 事后把關(guān)抓結(jié)果轉(zhuǎn)變到事先控制抓原因 質(zhì)量?jī)?nèi)涵 符合性 轉(zhuǎn)變到 適用性 5 體現(xiàn)在嚴(yán)密的 有效運(yùn)行的QAS上實(shí)施GMP的過程也是QAS運(yùn)行的過程 預(yù)防性的企業(yè)文化要素就體現(xiàn)在對(duì)質(zhì)量意識(shí)的理念上和質(zhì)量體系的建設(shè)上 這也是實(shí)施GMP的中心指導(dǎo)思想 9 具體體現(xiàn)有 1 驗(yàn)證是一個(gè)證實(shí)或確認(rèn)設(shè)計(jì)的過程 2 驗(yàn)證是一個(gè)確立文件的過程 3 驗(yàn)證是一個(gè)提前發(fā)現(xiàn)問題的過程 驗(yàn)證時(shí)可安排最差條件試驗(yàn) 極限試驗(yàn)和挑戰(zhàn)性試驗(yàn) 10 最差條件試驗(yàn) 指導(dǎo)致失敗幾率比正常情況高得多的試驗(yàn)條件 極限試驗(yàn) 指采用控制指標(biāo)的上下限試驗(yàn) 挑戰(zhàn)性試驗(yàn) 指在滅菌或清潔驗(yàn)證時(shí) 加入活菌試驗(yàn) 11 三 驗(yàn)證 確認(rèn)與認(rèn)證 1 驗(yàn)證 ISO8402 通過檢查和提供客觀證據(jù) 表明規(guī)定的要求已經(jīng)滿足的認(rèn)可 2 確認(rèn) ISO8402 通過檢查和提供客觀證據(jù) 表明一些針對(duì)某一特定予期用途的要求已經(jīng)滿足的認(rèn)可 12 3 認(rèn)證 第三方依據(jù)程序 對(duì)產(chǎn)品 過程或服務(wù) 符合規(guī)定的要求 給予的書面保證 4 藥品GMP認(rèn)證 是國家依法對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施監(jiān)督檢查 并取得認(rèn)可的一種制度 是藥品生產(chǎn)全過程是否符合藥品GMP標(biāo)準(zhǔn)的確認(rèn) 認(rèn)證機(jī)構(gòu)認(rèn)證依據(jù)認(rèn)證對(duì)象認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)證證書 13 參考資料 一 GMP 14 二 驗(yàn)證 15 三 認(rèn)證 16 四 工藝驗(yàn)證與工藝試驗(yàn) 17 二 工藝驗(yàn)證方式與條件 1 前驗(yàn)證前驗(yàn)證是指新工藝 新產(chǎn)品 新設(shè)備等 在正式投入生產(chǎn)使用前 必須完成并達(dá)到設(shè)定要求的驗(yàn)證 前驗(yàn)證常用于 產(chǎn)品要求高或有特殊質(zhì)量要求的產(chǎn)品 靠生產(chǎn)控制或成品檢驗(yàn)不足以確保重現(xiàn)性的工藝過程 缺乏歷史資料的新產(chǎn)品 新工藝 新設(shè)備 新系統(tǒng)等 18 1 條件 1 有較充分和完整的設(shè)計(jì)開發(fā)資料 2 試驗(yàn)記錄 記錄中反映出數(shù)據(jù)沒有明顯的異常波動(dòng)情況 3 設(shè)計(jì)參數(shù)已經(jīng)優(yōu)選確定 控制范圍已明確 4 產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗(yàn)已有結(jié)論 19 2 步驟 預(yù)驗(yàn)證 從中試開始 確認(rèn)工藝條件的 合理性 運(yùn)行驗(yàn)證 確定商業(yè)批次的試生產(chǎn) 制定現(xiàn)行的生產(chǎn)工藝規(guī)程 適用性 性能驗(yàn)證 驗(yàn)證現(xiàn)行生產(chǎn)工藝規(guī)程可控性和重現(xiàn)性 確立正式的工藝規(guī)程 穩(wěn)定性 產(chǎn)品驗(yàn)證 按工藝流程進(jìn)行系統(tǒng)的驗(yàn)證 產(chǎn)品符合標(biāo)準(zhǔn)要求 符合性 20 2 同步驗(yàn)證 同步驗(yàn)證是指生產(chǎn)中某項(xiàng)工藝 設(shè)備或系統(tǒng)等運(yùn)行的同時(shí)進(jìn)行的驗(yàn)證 1 條件各環(huán)節(jié)生產(chǎn)操作的工序能力較充分 生產(chǎn)條件較穩(wěn)定 有相當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)和把握 過程監(jiān)控計(jì)劃較完善 相關(guān)內(nèi)容的驗(yàn)證結(jié)論穩(wěn)定 可靠 21 2 步驟 確定驗(yàn)證對(duì)象 確定驗(yàn)證的文件依據(jù) 確定變量標(biāo)準(zhǔn)及限度范圍 確定試驗(yàn)項(xiàng)目 內(nèi)容 數(shù)量 批次及記錄方式 確定取樣 檢測(cè) 數(shù)據(jù)分析方式和方法 按規(guī)定進(jìn)行驗(yàn)證試驗(yàn) 并記錄 數(shù)據(jù)分析 結(jié)果 結(jié)論 評(píng)價(jià)等 批準(zhǔn)結(jié)論 22 3 回顧性驗(yàn)證 回顧性驗(yàn)證是指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析為基礎(chǔ) 旨在證實(shí)正常生產(chǎn)的工藝條件適用性的驗(yàn)證 1 條件歷史資料較完整 能取到足夠的連續(xù)批次或生產(chǎn)時(shí)間的數(shù)據(jù) 有以數(shù)值表示的 可以進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析的檢測(cè)結(jié)果 產(chǎn)品的質(zhì)量數(shù)據(jù)能確切的反映出相應(yīng)的工藝條件 有關(guān)的工藝變量是標(biāo)準(zhǔn)化的 且始終處于受控狀態(tài) 23 2 步驟 確定驗(yàn)證對(duì)象 根據(jù)驗(yàn)證對(duì)象確定選用的歷史資料 按隨機(jī)取樣的原則及選用的數(shù)理統(tǒng)計(jì)工具收集數(shù)據(jù) 按規(guī)定方法進(jìn)行數(shù)據(jù)匯總 整理 按統(tǒng)計(jì)規(guī)律進(jìn)行數(shù)據(jù)分析 按判斷原則得出結(jié)論 結(jié)論經(jīng)規(guī)定程序?qū)徍?批準(zhǔn) 按提供的信息改進(jìn) 提高 24 4 再驗(yàn)證 再驗(yàn)證是指對(duì)產(chǎn)品已經(jīng)驗(yàn)證過的生產(chǎn)工藝 關(guān)鍵設(shè)施及設(shè)備 系統(tǒng)或物料 產(chǎn)品 在生產(chǎn)一定周期后進(jìn)行的驗(yàn)證 以下情況常需進(jìn)行再驗(yàn)證 關(guān)鍵工藝 設(shè)施 設(shè)備等生產(chǎn)一定周期后 影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素發(fā)生改變時(shí) 趨勢(shì)分析中發(fā)現(xiàn)有系統(tǒng)性偏差 批次量發(fā)生數(shù)量級(jí)變更 法規(guī)要求或體系認(rèn)證需要再驗(yàn)證 25 五 工藝驗(yàn)證的相關(guān)內(nèi)容 工藝驗(yàn)證必須在以下相關(guān)內(nèi)容驗(yàn)證的基礎(chǔ)上進(jìn)行 排除其它影響因素后的工藝驗(yàn)證結(jié)論才真實(shí) 可靠 工藝驗(yàn)證涉及的相關(guān)驗(yàn)證 包含了藥品生產(chǎn)驗(yàn)證的全部?jī)?nèi)容 26 一 廠房驗(yàn)證 適應(yīng)工藝流程的廠房布局 適應(yīng)生產(chǎn)規(guī)模的空間和面積 適應(yīng)制藥衛(wèi)生的生產(chǎn)環(huán)境 適應(yīng)劑型要求的潔凈度級(jí)別及其控制參數(shù)等 27 二 設(shè)施驗(yàn)證 空氣凈化系統(tǒng) 工藝用水系統(tǒng) 除塵系統(tǒng)等應(yīng)符合設(shè)計(jì)要求 水 電 氣 汽 冷等公用工程系統(tǒng)應(yīng)滿足工藝要求 28 三 設(shè)備驗(yàn)證 設(shè)備驗(yàn)證是指對(duì)藥品生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計(jì) 選型 安裝 運(yùn)行及性能的正確性及工藝適應(yīng)性的測(cè)試和評(píng)估 證實(shí)該設(shè)備能達(dá)到設(shè)計(jì)要求及規(guī)定的技術(shù)指標(biāo) 并能滿足藥品生產(chǎn)的需要 29 設(shè)備驗(yàn)證程序 1 預(yù)確認(rèn) 對(duì)設(shè)備設(shè)計(jì)與選型的確認(rèn) 1 內(nèi)容設(shè)備性能的適用性 動(dòng)力 能源的配套性 供應(yīng)商的可信性等 30 2 文件設(shè)備的設(shè)計(jì)要求 材質(zhì) 結(jié)構(gòu) 零件 計(jì)量等 各項(xiàng)技術(shù)指標(biāo)要求 設(shè)備的先進(jìn)性 價(jià)格 供應(yīng)商的基本情況等 31 2 安裝確認(rèn) 對(duì)設(shè)備安裝情況的確認(rèn) 1 內(nèi)容設(shè)備的開箱驗(yàn)收 安裝地點(diǎn)及安裝狀況 計(jì)量?jī)x表的精確度及通用性 設(shè)備相應(yīng)的公用設(shè)施配套情況 部件與備件的配套與清點(diǎn)等 32 2 文件 設(shè)備規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)與使用說明書 設(shè)備安裝圖及質(zhì)量驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn) 設(shè)備部件與備件清單 設(shè)備相應(yīng)的公用工程及建筑設(shè)施資料 安裝 操作 清潔的SOP草案有關(guān)記錄表格等 33 3 運(yùn)行確認(rèn) 1 內(nèi)容按SOP草案對(duì)設(shè)備的單機(jī)或系統(tǒng)進(jìn)行空載試車 考察設(shè)備運(yùn)行參數(shù)的波動(dòng)性 對(duì)儀表在確認(rèn)前后各進(jìn)行一次校驗(yàn) 以確定其穩(wěn)定 準(zhǔn)確 設(shè)備運(yùn)行的穩(wěn)定性 SOP草案的適應(yīng)性 34 2 文件 安裝確認(rèn)記錄與報(bào)告 SOP草案 運(yùn)行確認(rèn)項(xiàng)目 試驗(yàn)方法 標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)及限度范圍 設(shè)備各部件用途說明 儀器 儀表校驗(yàn)記錄及合格證 工藝過程的詳細(xì)描述等 35 4 性能確認(rèn) 1 內(nèi)容空白料或代用品試生產(chǎn) 產(chǎn)品實(shí)物試生產(chǎn) 進(jìn)一步考察運(yùn)行確認(rèn)中參數(shù)的穩(wěn)定性 產(chǎn)品質(zhì)量檢驗(yàn) 2 文件設(shè)備使用SOP 產(chǎn)品生產(chǎn)工藝規(guī)程或產(chǎn)品崗位SOP 產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)操作規(guī)程等 36 四 物料驗(yàn)證 藥品生產(chǎn)的物料驗(yàn)證主要是對(duì)物料質(zhì)量的確認(rèn) 也包括對(duì)主要輔料和包裝材料的確認(rèn) 內(nèi)容1 物料供應(yīng)商質(zhì)量體系的評(píng)估 2 物料穩(wěn)定性試驗(yàn) 3 物料試生產(chǎn) 確立內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) 37 五 清洗驗(yàn)證 清洗驗(yàn)證是指對(duì)設(shè)備 管道 容器具等清洗有效性的驗(yàn)證 目的是證明所采用的清洗方法確能避免產(chǎn)品及洗滌劑殘留的污染 1 對(duì)象制劑設(shè)備 毒性藥材生產(chǎn)設(shè)備 如蒸 炒 炙 煅 以及提取 濃縮 干燥 粉碎等設(shè)備 管道及容器具等 38 2 清洗SOP內(nèi)容 1 明確清潔人員的職責(zé)及清洗過程中的注意問題 2 明確清潔的對(duì)象及具體要求 3 明確清潔的范圍及步驟 4 清潔劑的名稱及配制方法 5 所用清潔工具及其清洗 干燥 存放 6 清潔過程的記錄及監(jiān)控 7 清潔后設(shè)備的儲(chǔ)存期和有效期 及超期處理辦法 8 清潔SOP的培訓(xùn) 39 3 檢查 1 取樣1 洗液法 取清洗后最終淋洗水定容后作為被檢樣品 2 擦拭法 常用清潔棉簽擦拭指定區(qū)域的一定面積定容后作為被檢樣品 40 2 可接受標(biāo)準(zhǔn) 1 殘留量限度 化學(xué)殘留量 10ppm 上批產(chǎn)品對(duì)下批產(chǎn)品的污染量 10mg kg 生物活性成分 1 上批產(chǎn)品的殘留量 其正常治療日劑量的1 不得有可見殘留痕跡2 微生物限度3 其它如pH值 澄清度 定性等 41 3 可接受標(biāo)準(zhǔn)的確定 取樣時(shí)需確定的參數(shù) 1 下一品種的批量 A 2 最后一次情洗液體積 B 3 取樣面積 25cm C 4 與產(chǎn)品接觸的總表面積 D 5 取樣效率 一般以50 計(jì) E 6 藥理活性最低劑量 F 7 日最高劑量 G 42 殘留量限度計(jì)算 10ppm 0 001 1 洗液法10ppm A E B0 001 F A G 1 B E擦拭法10ppm A E C D0 001 F A G C D E微生物限度 洗液法 50CFU ml擦拭法 100CFU 棉簽 非無菌制劑 43 示例 1 混合設(shè)備 洗液法 已知甲產(chǎn)品溶解度最小 即最難清洗 則在甲產(chǎn)品生產(chǎn)后進(jìn)行清洗 取最終淋洗水作殘留量限度檢測(cè) 乙為批量最小產(chǎn)品 170kg 批 A E 50 B 25000ml則對(duì)照品取樣量為 10ppm 50 1 7 1011 g 25000ml 34 g ml設(shè)最終淋洗水取50ml則甲產(chǎn)品取樣量為 34 50 1000 1 7mg定容后 50ml 為比色可接受標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)照品溶液 44 示例 2 混合設(shè)備驗(yàn)證方案 項(xiàng)目名稱 三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)清潔驗(yàn)證驗(yàn)證編號(hào) 驗(yàn)證方案審批表 略 驗(yàn)證小組成員及分工 略 一 概述1 設(shè)備名稱 三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)2 設(shè)備型號(hào) SBH 6003 生產(chǎn)廠家 4 企業(yè)設(shè)備編號(hào) 45 二 驗(yàn)證目的 確認(rèn)擬定的清潔操作規(guī)程的適用性 即按清潔規(guī)程對(duì)混合機(jī)清洗后 證明上批產(chǎn)品的污染量控制在允許限度內(nèi) 確保產(chǎn)品質(zhì)量 46 三 驗(yàn)證條件1 文件依據(jù) 1 三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)清潔SOP 2 產(chǎn)品溶解度試驗(yàn)結(jié)果 3 甲產(chǎn)品含量測(cè)定檢驗(yàn)操作規(guī)程 4 微生物限度檢驗(yàn)操作規(guī)程 5 清潔度檢查方法2 設(shè)備 計(jì)量器具 1 混合機(jī)設(shè)備驗(yàn)證結(jié)論符合要求 2 計(jì)量器具 測(cè)試儀器 設(shè)備容器等檢定合格 3 其它 47 四 驗(yàn)證內(nèi)容 一 產(chǎn)品選擇 甲產(chǎn)品溶解度最小 即最難清洗 選擇在總混甲產(chǎn)品換丁產(chǎn)品 批量最小 后進(jìn)行清洗 48 二 清洗流程 49 三 清洗可接受標(biāo)準(zhǔn) 1 殘留量限度 1 化學(xué)殘留量 10ppm 2 生物活性殘留量 1 3 清潔度 設(shè)備內(nèi)表面無可見殘留物痕跡 白布擦拭無污跡 最終淋洗水澄清 2 微生物限度 100CFU ml 純化水空白對(duì)照 CFU ml3 其它 50 四 可接受標(biāo)準(zhǔn)的確定 1 有關(guān)參數(shù) A 250kgB 25000mlC 25cm2E 50 D 混合機(jī)r 60cmh 200cmD 2 r h r2 2 97968 98000cm2F 甲產(chǎn)品劑量每日2 3次 每次1 2片 每片0 25g F 250mgG 丁產(chǎn)品劑量每日3次 每次2 4片 每片0 30g G 300mg2 生物活性殘留量 可接受甲產(chǎn)品殘留量限度為 0 001 250mg 250000000mg 3600mg 25 2 2 98000 2 50 4 42mg 棉簽 51 五 驗(yàn)證試驗(yàn)1 清洗混合機(jī) 按混合機(jī)清潔SOP操作 清洗記錄 操作人復(fù)查人日期 52 2 效果評(píng)價(jià) 1 殘留量限度檢測(cè) 取樣驗(yàn)證小組內(nèi)質(zhì)量人員用合適溶劑 產(chǎn)品檢驗(yàn)操作規(guī)程規(guī)定溶劑 濕潤(rùn)2個(gè)棉簽 分別在混合設(shè)備上下接口部位按5 5cm進(jìn)行擦拭取樣 取樣時(shí)應(yīng)平穩(wěn)而緩慢地擦拭混合設(shè)備內(nèi)表面 先縱向移動(dòng) 翻轉(zhuǎn)棉簽后橫向移動(dòng) 每支棉簽擦拭應(yīng)覆蓋 25cm2 整個(gè)表面 棉簽以適量溶劑洗脫后為檢品 檢測(cè)對(duì)照品 精密稱取甲產(chǎn)品4 42mg 2 2個(gè)棉簽 2 21mg按甲產(chǎn)品檢驗(yàn)操作規(guī)程含量測(cè)定項(xiàng)下檢測(cè) 得含量值 對(duì) 檢品 按上法操作 得含量值 檢 53 判斷可接受結(jié)果應(yīng) 檢品含量值 結(jié)果記錄 對(duì)照品含量值 測(cè)試人復(fù)核人日期 54 2 微生物限度 取樣同殘留物限度檢驗(yàn) 應(yīng)用無菌棉簽蘸取少量生理鹽水濕潤(rùn)后取樣 檢測(cè)以滅菌生理鹽水搖勻后 按微生物限度檢驗(yàn)操作規(guī)程檢測(cè) 判斷微生物數(shù) 100CFU ml 純化水空白對(duì)照 CFU ml 記錄 55 3 清潔度 以潔凈白布擦拭應(yīng)無污跡和無殘留物痕跡 取最終淋洗水50ml與純化水50ml分置比色管對(duì)比 應(yīng)一樣澄清 記錄 測(cè)試人復(fù)核人日期 56 注 1 驗(yàn)證試驗(yàn)的每項(xiàng)內(nèi)容要求至少重復(fù)次 2 含量應(yīng)做平行樣 相對(duì)誤差符合要求后以平均值記錄 3 檢驗(yàn)原始數(shù)據(jù)及數(shù)據(jù)分析置附件 五 綜合分析與總體評(píng)價(jià) 包括偏差分析與漏項(xiàng)說明 六 總結(jié)論 57 七 再驗(yàn)證計(jì)劃 1 定期2年后再驗(yàn)證 2 清潔規(guī)程修改 3 清潔劑改變 4 品種改變或增加新品種 5 設(shè)備更新等 八 確立文件 略 注 混合機(jī)清潔SOP中含清潔效果評(píng)價(jià)方法 生產(chǎn)中設(shè)備清潔后 做清潔度檢查 九 審批意見審核人批準(zhǔn)人日期十 驗(yàn)證證明 證書 證明或其它 58 當(dāng)可接受標(biāo)準(zhǔn)量很小時(shí) 樣品處理方法 對(duì)照品溶液加入法增加取樣面積或取樣量濃縮法 59 六 檢驗(yàn)方法驗(yàn)證 為確保檢驗(yàn)方法的準(zhǔn)確 可靠進(jìn)行的驗(yàn)證 1 內(nèi)容1 人員 消除操作誤差 2 分析儀器 性能穩(wěn)定 3 檢驗(yàn)方法 適用性試驗(yàn) 60 2 適用性試驗(yàn)1 準(zhǔn)確度試驗(yàn) 測(cè)定值與真值的接近程度 如對(duì)照 空白 加樣回收率試驗(yàn)等 2 精密度試驗(yàn) 一組測(cè)量值彼此的符合程度 3 線性范圍試驗(yàn) 線性 所用分析方法在給定范圍內(nèi)取得與樣品中供試物濃度成比例的試驗(yàn)結(jié)果的能力 范圍 利用給定分析方法取得精密度 線性均符合要求的供試物濃度的變化范圍 61 4 選擇性試驗(yàn) 指檢品中共存多種成分時(shí) 對(duì)其中某種成分準(zhǔn)確和專屬的檢測(cè)能力 5 檢測(cè)限試驗(yàn)指測(cè)量方法在規(guī)定條件下對(duì)樣品中供試物最低檢測(cè)限度 6 其它如定量限 耐用性 重現(xiàn)性等 檢驗(yàn)方法驗(yàn)證也可在工藝條件無變化 且有完整的批記錄情況下 收集一定數(shù)量的數(shù)據(jù)做回顧性驗(yàn)證 62 七 產(chǎn)品驗(yàn)證 證明全過程的生產(chǎn)工藝所生產(chǎn)的產(chǎn)品符合預(yù)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 產(chǎn)品驗(yàn)證 產(chǎn)品性能驗(yàn)證 按每個(gè)品種進(jìn)行 是在各工序工藝驗(yàn)證合格的基礎(chǔ)上進(jìn)行的系統(tǒng)的全過程工藝的驗(yàn)證 產(chǎn)品驗(yàn)證是驗(yàn)證工作的最后階段 也是對(duì)藥品生產(chǎn)各項(xiàng)驗(yàn)證工作的綜合考察 實(shí)際上是在特殊監(jiān)控條件下的試生產(chǎn) 63 產(chǎn)品驗(yàn)證后應(yīng)進(jìn)行技術(shù)檢驗(yàn) 證明產(chǎn)品質(zhì)量符合要求 1 批準(zhǔn)的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn) 藥品標(biāo)準(zhǔn) 與實(shí)際合格產(chǎn)品比較 2 確定用于檢驗(yàn)方法的有效性 才能證明產(chǎn)品合格的有效性 3 確定了規(guī)格標(biāo)準(zhǔn) 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) 改變的控制程序 64 八 計(jì)算機(jī)驗(yàn)證 證實(shí)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)能按設(shè)計(jì)程序持續(xù) 可靠 穩(wěn)定的運(yùn)行 1 驗(yàn)證內(nèi)容自動(dòng)控制 工藝 質(zhì)量檢驗(yàn) 在線清洗 在線滅菌等 批次追蹤庫房管理 物料控制 成品放行等 基礎(chǔ)數(shù)據(jù)控制 生產(chǎn)處方 批生產(chǎn)文件 信息處理等 65 2 驗(yàn)證程序 1 預(yù)確認(rèn) 系統(tǒng)定義 確定整個(gè)系統(tǒng)的流程 系統(tǒng)設(shè)計(jì) 編制功能需求 含總體設(shè)計(jì)及詳細(xì)設(shè)計(jì) 軟件設(shè)計(jì) 軟件系統(tǒng)的開發(fā)和管理 2 安裝確認(rèn) 確認(rèn)硬件安裝符合技術(shù)要求 3 運(yùn)行確認(rèn) 證實(shí)系統(tǒng)或各部件在規(guī)定范圍內(nèi)運(yùn)行的正確性和精確性 66 4 性能驗(yàn)證 1 基礎(chǔ)數(shù)據(jù)驗(yàn)證 所有數(shù)據(jù)均應(yīng)檢驗(yàn)并審批確認(rèn) 如控制點(diǎn) 數(shù)字變量 計(jì)時(shí)器等 2 系統(tǒng)驗(yàn)證 測(cè)試全系統(tǒng)功能應(yīng)符合設(shè)計(jì)要求 3 工藝驗(yàn)證 工藝過程控制系統(tǒng) 實(shí)驗(yàn)室用系統(tǒng) 數(shù)據(jù)儲(chǔ)存系統(tǒng) 檢索系統(tǒng)等的驗(yàn)證 67 5 再驗(yàn)證 當(dāng)系統(tǒng)中發(fā)生變更或使用一定時(shí)間后應(yīng)再驗(yàn)證 6 驗(yàn)證文件 技術(shù)文件 驗(yàn)證方案 記錄 報(bào)告 審批 證書等 管理文件 安全規(guī)程 操作規(guī)程 維護(hù)及檢修規(guī)程 培訓(xùn)規(guī)程等 68 各驗(yàn)證的相關(guān)性 基礎(chǔ)設(shè)備劑型品種目的性能確認(rèn)工藝驗(yàn)證產(chǎn)品驗(yàn)證廠房與設(shè)施驗(yàn)證重現(xiàn)性物料驗(yàn)證工藝參數(shù) 條件 可靠性清洗驗(yàn)證檢驗(yàn)方法產(chǎn)品性能 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 符合性穩(wěn)定性 69 六 工藝驗(yàn)證程序 1 確定驗(yàn)證項(xiàng)目根據(jù)企業(yè)驗(yàn)證計(jì)劃 提出具體驗(yàn)證項(xiàng)目 會(huì)審 批準(zhǔn)后立項(xiàng) 2 制定驗(yàn)證方案方案由各驗(yàn)證項(xiàng)目小組負(fù)責(zé)起草 并根據(jù)專業(yè)分工 分別編制 70 3 組織實(shí)施驗(yàn)證1 準(zhǔn)備工作 設(shè)備 儀器 試劑 物料 標(biāo)準(zhǔn)器及SOP等 2 修改或補(bǔ)充方案 實(shí)施中需修改或補(bǔ)充方案的 應(yīng)有正式報(bào)告 批準(zhǔn)后執(zhí)行 3 填寫記錄 實(shí)施情況認(rèn)真記錄在事先設(shè)計(jì)好的表格中 仔細(xì)分析 4 小結(jié)與評(píng)價(jià) 分階段做好小結(jié)與評(píng)價(jià)工作 71 4 驗(yàn)證報(bào)告及審批 1 核對(duì)審查 按照驗(yàn)證方案核對(duì)各階段的驗(yàn)證工作 2 整理匯總 數(shù)據(jù)整理分析后 以技術(shù)報(bào)告形式總結(jié)驗(yàn)證結(jié)果 3 驗(yàn)證報(bào)告 小組編制驗(yàn)證報(bào)告 并提出最終評(píng)價(jià)和結(jié)論 4 審核批準(zhǔn) 驗(yàn)證總負(fù)責(zé)人審核 批準(zhǔn)并簽署意見 72 5 發(fā)放驗(yàn)證證書 驗(yàn)證總負(fù)責(zé)人簽發(fā)驗(yàn)證證書 6 驗(yàn)證文件管理驗(yàn)證立項(xiàng) 方案 記錄 報(bào)告 證書等應(yīng)歸檔保管 確立的文件按企業(yè) 文件全過程管理規(guī)程 批準(zhǔn)后下達(dá) 7 再驗(yàn)證按驗(yàn)證報(bào)告中再驗(yàn)證計(jì)劃定期實(shí)施 73 七 工藝驗(yàn)證內(nèi)容 1 工藝參數(shù)的可控性與重現(xiàn)性 2 收率與物料消耗的穩(wěn)定性 3 中間產(chǎn)品與成品質(zhì)量的符合性 74 注意 1 有各種操作SOP 包括檢驗(yàn)SOP 草案 2 各工序確認(rèn)內(nèi)容的測(cè)試項(xiàng)目應(yīng)有較強(qiáng)的針對(duì)性 3 收集數(shù)據(jù)應(yīng)仔細(xì) 清楚 能反映事實(shí) 4 慎重選用 最差條件試驗(yàn) 或 極限試驗(yàn) 5 試驗(yàn)有足夠的重復(fù)次數(shù) 證明其重現(xiàn)性 6 分清 時(shí)間 是工藝參數(shù)還是穩(wěn)定性考察條件 7 內(nèi)容中不應(yīng)有工藝參數(shù)的優(yōu)選試驗(yàn) 8 產(chǎn)品質(zhì)量應(yīng)符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)要求 75 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的制定 原則指標(biāo)值高于 等于 法定標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)值經(jīng)過驗(yàn)證或穩(wěn)定性試驗(yàn)制定內(nèi)容增加檢測(cè)項(xiàng)目提高控制指標(biāo)值要求全面性適用性 76 注意 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)是企業(yè)執(zhí)行的唯一標(biāo)準(zhǔn) 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)是質(zhì)量管理部門的主要職責(zé) 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)針對(duì)檢品的整體而言 77 八 工藝驗(yàn)證文件 一 驗(yàn)證管理文件1 驗(yàn)證管理規(guī)程 2 驗(yàn)證組織機(jī)構(gòu) 3 驗(yàn)證機(jī)構(gòu)及人員職責(zé) 4 驗(yàn)證項(xiàng)目計(jì)劃 立項(xiàng) 審批程序 5 驗(yàn)證方案的編制與審批程序 6 驗(yàn)證組織實(shí)施SMP 7 驗(yàn)證文件歸檔保管SMP 8 其它 78 1 驗(yàn)證管理規(guī)程 示例 1 驗(yàn)證含義 條件 注意等 含前 同步 回顧性及再驗(yàn)證 2 驗(yàn)證機(jī)構(gòu)與職責(zé) 3 驗(yàn)證范圍 結(jié)合企業(yè)生產(chǎn)劑型 品種提出 4 驗(yàn)證程序 計(jì)劃 方案 審批 記錄 總結(jié) 分析 報(bào)告 結(jié)論 審核 批準(zhǔn) 證書 文件 歸檔 保管等 79 2 驗(yàn)證組織機(jī)構(gòu) 示例圖 企業(yè)主管負(fù)責(zé)人驗(yàn)證領(lǐng)導(dǎo)小組或驗(yàn)證管理委員會(huì)工藝驗(yàn)工程驗(yàn)檢驗(yàn)驗(yàn)物料驗(yàn)其它驗(yàn)證小組證小組證小組證小組證小組工藝設(shè)備檢驗(yàn)供應(yīng)商產(chǎn)品設(shè)施計(jì)量?jī)?chǔ)存期其它 80 3 驗(yàn)證機(jī)構(gòu)的主要職責(zé) 示例 1 制定和修訂驗(yàn)證管理規(guī)程 2 制定驗(yàn)證計(jì)劃 并監(jiān)督實(shí)施 3 組織驗(yàn)證方案的會(huì)簽和審核工作 4 日常驗(yàn)證活動(dòng)的組織和協(xié)調(diào) 5 參加有關(guān)項(xiàng)目的驗(yàn)證活動(dòng) 6 驗(yàn)證文件管理工作 81 4 驗(yàn)證組織實(shí)施 示例 1 必須是批準(zhǔn)的驗(yàn)證方案 2 參加驗(yàn)證人員的培訓(xùn) 考核 能嚴(yán)格執(zhí)行方案 認(rèn)真記錄 3 做好驗(yàn)證前的準(zhǔn)備工作 物料 場(chǎng)地 設(shè)備 標(biāo)準(zhǔn)器 測(cè)試儀器 取樣器具及驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)文件和記錄等 4 需調(diào)整或補(bǔ)充方案應(yīng)經(jīng)批準(zhǔn) 5 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析 認(rèn)真總結(jié) 報(bào)告內(nèi)容完整 結(jié)論明確 6 文件歸檔 正式確立的文件執(zhí)行企業(yè) 文件全過程SMP 82 二 驗(yàn)證項(xiàng)目文件 1 驗(yàn)證方案 1 封面 項(xiàng)目名稱 編號(hào) 驗(yàn)證方式 起草人 起草日期 審核人 審核日期 批準(zhǔn)人 批準(zhǔn)日期等 2 概述 方案的文件依據(jù) 驗(yàn)證條件 驗(yàn)證范圍 驗(yàn)證時(shí)間及進(jìn)度 參加驗(yàn)證人員及分工等 83 3 內(nèi)容 驗(yàn)證對(duì)象 目的 試驗(yàn)內(nèi)容 方法及次數(shù) 檢驗(yàn)方法及認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn) 試驗(yàn)用儀器及設(shè)備 試驗(yàn)場(chǎng)地 記錄及審批表格等 2 試驗(yàn)結(jié)果及記錄 1 測(cè)試數(shù)據(jù)的原始記錄 2 試驗(yàn)數(shù)據(jù)的匯總 整理與分析 3 偏差分析與漏項(xiàng)說明等 84 3 驗(yàn)證報(bào)告 1 封面 2 概述驗(yàn)證實(shí)施情況概要及說明 3 驗(yàn)證結(jié)果與小結(jié)對(duì)應(yīng)的驗(yàn)證方案 完整的驗(yàn)證記錄 檢查分析 可接受標(biāo)準(zhǔn) 結(jié)果評(píng)價(jià)等 85 4 驗(yàn)證結(jié)論及總體評(píng)價(jià) 5 再驗(yàn)證計(jì)劃 6 確立的正式文件 7 審批者簽名 日期4 驗(yàn)證證明驗(yàn)證合格證明或驗(yàn)證證書 86 九 驗(yàn)證示例 示例一 包衣工藝驗(yàn)證示例項(xiàng)目名稱 產(chǎn)品包衣工藝項(xiàng)目編號(hào) 驗(yàn)證方式 前驗(yàn)證驗(yàn)證目的 確認(rèn)產(chǎn)品包衣工藝條件有較好的適用性 重現(xiàn)性 包衣輔料消耗可控 物料平衡 穩(wěn)定 中間產(chǎn)品質(zhì)量符合要求 87 方案審批 88 參加驗(yàn)證人員 89 概述 產(chǎn)品由糖衣改為薄膜包衣 已小試成功 并獲批準(zhǔn) 在正式投入大生產(chǎn)前 為考察工藝的穩(wěn)定 可控 進(jìn)行工藝驗(yàn)證 一 驗(yàn)證條件1 廠房 設(shè)施 設(shè)備等驗(yàn)證工作已完成 2 計(jì)量器具已經(jīng)檢定合格 3 中間產(chǎn)品質(zhì)量檢驗(yàn)合格 4 檢驗(yàn)方法適應(yīng)性已經(jīng)驗(yàn)證 符合要求 90 二 文件依據(jù) 1 片工藝規(guī)程及包衣崗位SOP和記錄 2 設(shè)備及其清洗SOP及記錄 3 薄膜衣片內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)操作規(guī)程和記錄 4 有關(guān)驗(yàn)證證書及產(chǎn)品合格證5 其它有關(guān)文件和記錄 91 驗(yàn)證內(nèi)容 含攪拌 噴霧 包衣三項(xiàng)內(nèi)容 一 預(yù)驗(yàn)證1 攪拌效果確認(rèn) 1 目的 包衣液攪拌均勻一致 2 標(biāo)準(zhǔn) 包衣液均勻 無沉淀 無氣泡 3 方法 目測(cè) 4 記錄 92 試驗(yàn)人復(fù)核人日期 5 評(píng)價(jià)與小結(jié) 評(píng)價(jià)人審核人日期 93 2 噴射霧化效果確認(rèn) 1 目的 噴液分布均勻 2 標(biāo)準(zhǔn) 白紙上所留痕跡分布均勻 噴射量符合規(guī)定要求 3 方法 目測(cè)噴射量以量筒接收測(cè)量 均勻度用白紙?jiān)趪婌F下迅速掃過 觀察留下痕跡 94 4 記錄 95 3 包衣效果確認(rèn) 1 目的 包衣工藝條件的適用性 包衣輔料 物料平衡的穩(wěn)定性 包衣質(zhì)量的符合性 2 標(biāo)準(zhǔn) 操作條件符合工藝參數(shù)要求 輔料用量 物料平衡控制在工藝規(guī)定范圍內(nèi) 包衣片質(zhì)量符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)要求 3 方法 按規(guī)定測(cè)量 結(jié)算 檢測(cè) 96 4 記錄 1 工藝條件a 溫度 試驗(yàn)人復(fù)核人日期 97 b 攪拌 不同時(shí)間 不同位置取樣觀察應(yīng)均一 試驗(yàn)人復(fù)核人日期 98 試驗(yàn)人復(fù)核人日期2 物料消耗 包衣片量基片量 包衣輔料量結(jié)算人復(fù)核人日期 收率 100 C 生產(chǎn)能力 99 3 包衣片質(zhì)量 檢測(cè)人復(fù)核人日期 100 5 評(píng)價(jià)與小結(jié) a 工藝條件b 物料消耗C 包衣片質(zhì)量評(píng)價(jià)人審核人日期4 穩(wěn)定性試驗(yàn) 1 條件包衣片經(jīng)加速穩(wěn)定性試驗(yàn) t 40 2 RH 75 5 觀察產(chǎn)品質(zhì)量情況 2 記錄 101 試驗(yàn)人復(fù)核人日期 3 評(píng)價(jià)與小結(jié)評(píng)價(jià)人審核人日期 102 5 預(yù)驗(yàn)證小結(jié)與評(píng)價(jià) 1 工藝條件 可控 修改SOP 2 物料消耗 穩(wěn)定 調(diào)整輔料用量 收率指標(biāo) 3 產(chǎn)品質(zhì)量 合格 修訂內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) 檢測(cè)項(xiàng)目或控制指標(biāo)評(píng)價(jià)人審核人日期 103 二 運(yùn)行驗(yàn)證1 目的 以商業(yè)批次試生產(chǎn) 確認(rèn)各考察項(xiàng)目符合要求 2 內(nèi)容 預(yù)驗(yàn)證各項(xiàng)指標(biāo)無修改或修改內(nèi)容影響不大 可確定商業(yè)批次試生產(chǎn) 否則應(yīng)重新進(jìn)行預(yù)驗(yàn)證 3 程序 試驗(yàn)方法與記錄參考預(yù)驗(yàn)證內(nèi)容 含穩(wěn)定性試驗(yàn) 4 技術(shù)文件 運(yùn)行驗(yàn)證符合要求后 制訂現(xiàn)行的各項(xiàng)技術(shù)文件 崗位SOP BPR 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) 檢驗(yàn)操作規(guī)程等 5 小結(jié)與評(píng)價(jià) 104 三 性能驗(yàn)證與產(chǎn)品驗(yàn)證1 目的 進(jìn)一步考察各項(xiàng)目的穩(wěn)定性 并試生產(chǎn)三批 驗(yàn)證現(xiàn)行工藝的可控性和重現(xiàn)性 2 內(nèi)容 同上 3 程序 同上 4 文件 正式確立的各項(xiàng)文件 按企業(yè) 文件全過程管理規(guī)程 批準(zhǔn)后執(zhí)行 105 綜合分析與總體評(píng)價(jià) 包括偏差分析與漏項(xiàng)說明 總結(jié)論符合驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn) 達(dá)到預(yù)定目的 工藝可行 重現(xiàn)性好 物耗穩(wěn)定 收率控制在限度范圍內(nèi) 中間產(chǎn)品質(zhì)量符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)要求等 106 再驗(yàn)證計(jì)劃 1 計(jì)量?jī)x表每年檢定校對(duì)一次 2 公用工程 設(shè)備按檢修計(jì)劃?rùn)z修后進(jìn)行運(yùn)行確認(rèn) 3 包衣工藝半年安排一次同步驗(yàn)證 一年收集水分 含量等數(shù)據(jù)作回顧性驗(yàn)證 觀察工序受控情況 4 包衣條件有變化時(shí) 如廠房 設(shè)備 設(shè)施 物料等 及時(shí)安排再驗(yàn)證 5 其它需要時(shí)安排 107 確立文件 108 審批意見 審核人批準(zhǔn)人日期 驗(yàn)證證書 企業(yè)名稱 109 工藝驗(yàn)證與產(chǎn)品驗(yàn)證關(guān)系 工序 品種 產(chǎn)品驗(yàn)證 產(chǎn)品驗(yàn)證 產(chǎn)品驗(yàn)證 產(chǎn)品驗(yàn)證 產(chǎn)品驗(yàn)證 粉碎提取配料整粒壓包內(nèi)濃縮制?？偦炱掳に囼?yàn)證工藝驗(yàn)證 110 示例二 片劑工藝驗(yàn)證示例 再驗(yàn)證 項(xiàng)目名稱 片工藝驗(yàn)證與產(chǎn)品驗(yàn)證項(xiàng)目編號(hào) 驗(yàn)證形式 同步驗(yàn)證驗(yàn)證目的 確認(rèn) 片生產(chǎn)過程各工序的工藝條件的合理性和可靠性 在規(guī)定的SOP范圍內(nèi) 能穩(wěn)定的生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品 方案審批及參加驗(yàn)證人員表見示例一 111 一 概述 片系公司 產(chǎn)品 已有 年生產(chǎn)歷史 為進(jìn)一步證實(shí)該片工藝的穩(wěn)定性和重觀性 在特殊監(jiān)控條件下 隨生產(chǎn)進(jìn)行三批同步驗(yàn)證 1 文件依據(jù)1 片工藝規(guī)程及該片各崗位的SOP和記錄 2 主要生產(chǎn)設(shè)備使用SOP 清潔SOP和記錄 3 物料 中間產(chǎn)品 成品的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)操作規(guī)程和記錄 4 其它有關(guān)文件和記錄 112 2 驗(yàn)證條件 1 生產(chǎn)該片涉及到的廠房 設(shè)備 設(shè)施等驗(yàn)證工作已完成 2 計(jì)量檢定 檢驗(yàn)方法驗(yàn)證已完成 3 生產(chǎn)工藝及工藝監(jiān)控已有一定經(jīng)驗(yàn)3 驗(yàn)證范圍工藝流程圖中各工序的工藝條件 物料消耗及產(chǎn)品性能的確認(rèn)4 工藝流程簡(jiǎn)圖提取 濃縮凈藥材 粉碎 滅菌 過篩 配料 混合 制粒 總混 壓片 包衣 內(nèi)包 外包 113 規(guī)范的工藝流程圖 物料 工藝流程的主體 圓形圖示 工序 物料必經(jīng)的加工步驟 長(zhǎng)方形圖示 物流 工藝流程中物料的流向 箭線圖示 檢測(cè) 工序管理點(diǎn) 菱形圖示 箭線邊 114 工藝流程圖示例 凈料 粉碎 提取 滅菌 濃縮 配混 制粒 輔料 總混 整粒 輔料 115 檢測(cè) 壓片 檢測(cè) 包衣 內(nèi)包 內(nèi)包材 外包 外包材 檢測(cè) 待驗(yàn)庫 成品庫 300000級(jí) 116 二 驗(yàn)證內(nèi)容 一 提取 濃縮1 確認(rèn)內(nèi)容工藝條件 提取 濃縮工藝條件的可控性 物料消耗 浸膏收率的穩(wěn)定性 產(chǎn)品性能 浸膏質(zhì)量的符合性 2 物料A kg B kg C kg 合計(jì) kg 3 主要設(shè)備與操作 型多能提取罐濃縮機(jī)組及其使用 清洗SOP 4 檢測(cè) 片浸膏質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)操作規(guī)程 117 5 記錄 1 工藝條件 操作人復(fù)核人日期 118 2 浸膏收率與質(zhì)量 操作人復(fù)核人日期 119 收率 干膏量 藥材總量 100 6 評(píng)價(jià)與小結(jié) 評(píng)價(jià)人復(fù)核人日期注 以下工序的編寫格式同 一 只需將各工序?qū)嶋H內(nèi)容編入 本例只將各工序記錄表格中項(xiàng)目列出 供參改 120 二 粉碎 過篩1 確認(rèn)內(nèi)容工藝條件 粉碎 過篩工藝條件的可控性 物料消耗 藥粉收率穩(wěn)定在規(guī)定限度范圍內(nèi) 產(chǎn)品性能 藥粉性狀 細(xì)度 水分等符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 2 物料A kg B kg C kg 合計(jì) kg 3 主要設(shè)備與操作 型粉碎機(jī) 型篩粉機(jī)及其使用 清洗SOP 4 檢測(cè) 藥粉細(xì)度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)操作規(guī)程 121 5 記錄 1 工藝條件 操作人復(fù)核人日期 122 2 藥粉收率與質(zhì)量 測(cè)試人復(fù)核人日期收率 粉 篩后量 粉 篩前量 100 123 三 制粒 一步造粒 1 工藝條件項(xiàng)目 藥粉量 輔料量 浸膏量 藥粉混合時(shí)間 進(jìn)風(fēng)溫度 排風(fēng)溫度 物料溫度 噴霧壓力 噴霧速度 干燥時(shí)間等 當(dāng)一批料分?jǐn)?shù)次制粒時(shí)應(yīng)有每次工藝條件的記錄 取平均值為批記錄數(shù)據(jù) 2 顆粒收率與質(zhì)量項(xiàng)目 性狀 粒度 水分 顆粒量 收率等 收率 顆粒量 藥粉量 輔料量 100 124 四 整粒 總混 1 工藝條件項(xiàng)目 整粒 篩網(wǎng)目數(shù) 加潤(rùn)滑劑量 裝量 次 加顆粒量 篩粒時(shí)間等 總混 裝量 轉(zhuǎn)速 時(shí)間等 2 顆粒收率與質(zhì)量項(xiàng)目 性狀 均勻性 粒度 水分 含量 顆粒量 收率等 注 含量以平均值計(jì)入 且數(shù)值應(yīng)經(jīng)t檢驗(yàn)當(dāng)P 0 05時(shí) 數(shù)據(jù)有效 125 方法 混合出料時(shí) 分5次間隙 以代表不同層次 每次在盛料容器的5個(gè)部位取樣混合為一個(gè)樣品 25次取樣共獲5個(gè)樣品 為a b c d e其記錄與計(jì)算如下 a b c d e xi x 5n 1x 0 0 含量指標(biāo)要求sn 樣品數(shù) 本例n 5 X S t n 126 例 含量要求 5 樣品含量 t 2 68 5 18 5 0 0 15 5 0 5 0 也可計(jì)算RSD值檢驗(yàn)本例RSD 100 2 89 0 155 18 127 t 應(yīng)0 05 為0 05時(shí) t0 05表值 查t分布系數(shù)N n 1欄數(shù)值 如本例N n 1 5 1 4 t0 05為2 78 計(jì)算t的絕對(duì)值 2 680 05 數(shù)據(jù)有效 收率 混合后顆粒量 混合前顆粒量 潤(rùn)滑劑量 100 128 五 壓片 1 工藝條件項(xiàng)目 沖模 壓力 轉(zhuǎn)速 片重g 10片 等 在操作過程中 操作工按常規(guī)的片重 可以圖表記錄 下例為統(tǒng)計(jì)圖 也可以控制圖記 然后以平均值或整批平均取樣稱重后記錄 片重g 10片 TU M TL 15分鐘一次 129 2 片收率與質(zhì)量項(xiàng)目 性狀 外觀 平均片重g 20片 片重差異g 片 水分 硬度 崩解時(shí)限 含量 收率等 收率 片重量 粒重量 100 六 包衣 薄膜包衣 1 工藝條件項(xiàng)目 進(jìn)風(fēng)溫度 排風(fēng)溫度 裝量kg 罐 轉(zhuǎn)速 霧化狀況 霧化時(shí)間等 130 2 物料消耗項(xiàng)目 包衣粉 包衣溶劑 其它 收率等 計(jì)算收率 糖衣片量 平均片重 素片量 平均片重 100 3 包衣片質(zhì)量項(xiàng)目 性狀 外觀 片重g 10片 水分 崩解時(shí)限其它等 131 七 內(nèi)包裝 鋁塑泡罩包裝 1 工藝條件項(xiàng)目 成型溫度 熱封溫度 壓力 運(yùn)行速度 規(guī)格 片 板 等 2 物料消耗項(xiàng)目 PVC PTP 鋁塑板數(shù)量 收率等 計(jì)算收率 實(shí)際產(chǎn)量 板 糖衣片量 每板規(guī)格片數(shù) 100 3 內(nèi)包質(zhì)量項(xiàng)目 裝量 片 板 密封性 濕熱試驗(yàn) 批號(hào) 邊距規(guī)格 異物碎片 其它等 132 八 外包裝 包括裝小合 熱封收縮膜 裝箱 1 工藝條件項(xiàng)目 規(guī)格 小合 板 合 縮封 合 包 大箱 包 箱 g 片 板 合 包 箱 批 2 物料消耗項(xiàng)目 小合 說明書 收縮膜 封口簽 裝箱單 大箱 封箱膠帶 產(chǎn)量等 成品率 實(shí)際產(chǎn)量 理論產(chǎn)量 100 3 外包質(zhì)量項(xiàng)目 包裝規(guī)格 縮封質(zhì)量 批號(hào) 說明書 封口 裝箱單 封箱等 133 九 成品綜合質(zhì)量 按法定標(biāo)準(zhǔn)全項(xiàng)檢測(cè) 項(xiàng)目 性狀 鑒別 片重差異 崩解時(shí)限 水分 含量 細(xì)菌總數(shù) 霉菌數(shù) 大腸桿菌等 三 綜合分析與總體評(píng)價(jià) 包括偏差分析與漏項(xiàng)說明 四 結(jié)論五 再驗(yàn)證計(jì)劃六 確立文件 有無修改內(nèi)容 七 審批意見八 驗(yàn)證證書 134 數(shù)理統(tǒng)計(jì)在工藝驗(yàn)證中的應(yīng)用 一 常用數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法工藝試驗(yàn) 優(yōu)選法 正交試驗(yàn)等工藝驗(yàn)證 統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn) t F CV 符號(hào)等 統(tǒng)計(jì)工具 控制圖 直方圖 相關(guān)與回歸 方差分析等 135 二 基本概念 一 基本點(diǎn)1 數(shù)理統(tǒng)計(jì)是以概率論為基礎(chǔ)建立的應(yīng)用數(shù)學(xué) 2 產(chǎn)品質(zhì)量的波動(dòng)遵循一定的統(tǒng)計(jì)規(guī)律 3 質(zhì)量控制的重點(diǎn)是控制系統(tǒng)原因所造成的波動(dòng) 二 特點(diǎn)1 由局部推斷總體 2 以概率的大小作出推斷 136 三 基本內(nèi)容 1 統(tǒng)計(jì)觀察方法的設(shè)計(jì) 2 統(tǒng)計(jì)資料的分析 3 統(tǒng)計(jì)規(guī)律的實(shí)際應(yīng)用 四 含義數(shù)理統(tǒng)計(jì)就是通過對(duì)樣本的分析來估計(jì)和推斷總體 137 五 名詞解釋 1 名詞 1 總體 指所要研究對(duì)象的全體 2 個(gè)體 指組成總體的每一個(gè)基本單位 3 樣本 從總體中隨機(jī)抽出的一部分樣品 樣本中所含個(gè)體的個(gè)數(shù)為樣本的大小 2 抽樣要求 隨機(jī)性 獨(dú)立性 代表性 3 抽樣方法 單純 系統(tǒng) 分層 整群等隨機(jī)抽樣方法 138 4 分布 常見的概率分布有 正態(tài)分布 t分布 x 分布 F分布 二項(xiàng)分布 泊松分布等 1 正態(tài)分布的性質(zhì) 1 正態(tài)分布的平均值 曲線達(dá)最大值 2 曲線與橫坐標(biāo)圍成的區(qū)域總面積為1 3 對(duì) 的正 負(fù)偏差絕對(duì)值相等時(shí)的概率相等 4 近 的X概率越大 遠(yuǎn)離 的X概率越小 139 2 正態(tài)分布 三要領(lǐng) 1 正態(tài)分布的位置由平均值 決定 2 標(biāo)準(zhǔn)偏差 決定正態(tài)分布形狀 3 特性值落在 3 的概率為99 7 三 統(tǒng)計(jì)量1 表示中心趨向的統(tǒng)計(jì)量 1 平均值 X 各個(gè)測(cè)量值之和除以測(cè)量次數(shù)的商 1n X Xi 樣本的平均值 1 2 140 2 中位數(shù) X 數(shù)據(jù)大小順序排列的中間數(shù) 2 表示離散程度的統(tǒng)計(jì)量 1 極差 R 一組數(shù)值中最大測(cè)量值與最小測(cè)量值之差 R Xmax Xmin 2 標(biāo)準(zhǔn)偏差 s 所有數(shù)據(jù)對(duì)平均值的平均偏離程度 Xi X n 1 樣本的標(biāo)準(zhǔn)偏差 S 141 標(biāo)準(zhǔn)偏差來源1 偏差 Xi X 2 偏差和正負(fù)偏差相加和為03 偏差平方和S Xi X 24 方差S2 S n5 標(biāo)準(zhǔn)偏差S S2 142 標(biāo)準(zhǔn)偏差的性質(zhì) 1 標(biāo)準(zhǔn)偏差的大小 與坐標(biāo)原點(diǎn)的位置無關(guān) 2 標(biāo)準(zhǔn)偏差不取負(fù)值 數(shù)值大小 可衡量數(shù)據(jù)的離散程度 3 標(biāo)準(zhǔn)偏差的單位與數(shù)據(jù)測(cè)量單位一致 4 曲線在1 處的幾何意義 上部曲線向下凹 下部曲線向上凹 5 越大 數(shù)據(jù)越分散 越小 數(shù)據(jù)越集中 6 標(biāo)準(zhǔn)偏差比極差反映離散程度更精確 它利用了全部數(shù)據(jù)提供的信息 1 1 5 143 四 常用統(tǒng)計(jì)方法 一 統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)1 基本概念 1 誤差隨機(jī)誤差 受偶然因素影響或測(cè)試不準(zhǔn)造成 條件誤差 工藝條件改變?cè)斐?統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)是區(qū)分這兩類誤差的一種科學(xué)方法 144 2 自由度 forn 指對(duì)平均值獨(dú)立的數(shù)據(jù)個(gè)數(shù) f n 1 3 置信度 概率判斷的可靠性程度 也稱顯著性水平 一般取值0 05 0 01 2 變異系數(shù) CV 或稱相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差 RSD 反映數(shù)據(jù)的相對(duì)波動(dòng)大小 SX CV 145 示例 1 對(duì)氣相層析的實(shí)驗(yàn)人員進(jìn)行技術(shù)考核 進(jìn)樣10次 每次0 5 l 得色譜峰高為 142 1147 0146 2145 2143 8146 2147 3150 3149 9151 8 mm X 146 98S 3 00CV 2 04 有經(jīng)驗(yàn)的色譜工作人員很容易將CV控制在1 以內(nèi) 可認(rèn)為該實(shí)驗(yàn)人員的技術(shù)還不夠穩(wěn)定 操作不夠熟練 146 3 假設(shè)檢驗(yàn) 1 基本概念 假設(shè)總體具有某種特性 抽取樣本 統(tǒng)計(jì)分析 依據(jù) 小概率事件 原理進(jìn)行檢驗(yàn)判斷 小概率事件 在一次觀察中可以認(rèn)為基本上不會(huì)發(fā)生 通常指概率不超過0 05 0 01的事件 2 步驟1 設(shè)H0 2 選統(tǒng)計(jì)量 3 確定統(tǒng)計(jì)量的分布 4 由樣本值計(jì)算出統(tǒng)計(jì)量值 5 給定顯著性水平 6 作出統(tǒng)計(jì)推斷 接受或拒絕 147 3 t檢驗(yàn) 常用于平均值的檢驗(yàn) t 值 P值與差別的意義 148 示例 2 樣本均數(shù)與總體均數(shù)比較 某藥片標(biāo)準(zhǔn)重為100毫克 抽25片分別稱重 檢查壓片機(jī)工作是否正常 計(jì)算得樣本均數(shù)為98 4毫克 標(biāo)準(zhǔn)偏差為4 5毫克 X 98 4S 4 5 0 100n 251 檢驗(yàn)假設(shè) 02 計(jì)算統(tǒng)計(jì)量 X 0 S3 確定概率 Pn 25 1 24查t值表 t0 05 24 2 046 1 7780 054 判斷結(jié)果 樣本均數(shù)98 4毫克與總體均數(shù)100毫克沒有顯著性差別 壓片機(jī)工作正常 t n 1 778 149 示例 3 兩個(gè)樣本均數(shù)的比較 同一品種 不同產(chǎn)地的藥材提取出膏率的比較 在規(guī)定的相對(duì)密度條件下測(cè)得兩組數(shù)據(jù) A464038484860463658464844 kg 1組 B544650525258645654545836 kg 2組 1 檢驗(yàn)假設(shè) 1 22 計(jì)算 X1 X2 S1 S2 t 2 20n2n1 X1 46 5X2 52 8S1 7 09S2 6 95n1 12n2 12 3 確定概率 Pn n1 n2 2 22t0 05 22 2 07t 2 20 t0 05 22 2 07 P 0 054 判斷結(jié)果 兩地藥材出膏率有顯著性差別 應(yīng)指定產(chǎn)地 t 150 二 相關(guān)與回歸 1 相關(guān)分析 1 變量關(guān)系 1 完全確定性關(guān)系 一個(gè)變量的取值完全由另一個(gè)變量的取值確定 函數(shù)關(guān)系 2 非確定性關(guān)系 兩變量間有密切關(guān)系 相關(guān)關(guān)系 2 相關(guān)分析的目的1 確定兩變量間是否存在相關(guān)關(guān)系 2 確定相關(guān)關(guān)系的性質(zhì) 即相關(guān)的正負(fù) 3 確定兩變量間的相關(guān)程度 4 確定具有相關(guān)關(guān)系變量間定量關(guān)系 151 3 相關(guān)系數(shù)性質(zhì) r Lxy LxxLyy1 1 r 1相關(guān)系數(shù)在 1 1之間 2 0 r 0r 0為負(fù)相關(guān)0 r為正相關(guān) 3 r 0兩變量間完全不相關(guān) 4 r 1兩變量間完全相關(guān) 函數(shù)關(guān)系 5 r 大小 反映相關(guān)的強(qiáng)弱 152 4 相關(guān)系數(shù)的檢驗(yàn) 示例 4 分析中藥材水提浸膏與醇轉(zhuǎn)溶浸膏間的關(guān)系 控制相對(duì)密度在規(guī)定范圍內(nèi) 1 確定研究對(duì)象 2 收集數(shù)據(jù)填表 153 3 計(jì)算 x 26 68y 18 35r 0 91a 2 76b 0 584 檢驗(yàn) n n 2 15 2 13取 0 01 則r0 01 13 0 6415 判斷 r r 相關(guān) r為正值 正相關(guān) 水提浸膏與醇轉(zhuǎn)溶浸膏間有非常顯著的正相關(guān)關(guān)系 2 回歸分析 1 回歸的性質(zhì) 研究?jī)勺兞块g的函數(shù)關(guān)系稱回歸分析 154 2 回歸方程的確定 a bx直線與全部觀測(cè)值yi的偏差平方和最小的一條 3 回歸線意義 回歸線是所有點(diǎn)子的中心線 直線上方各點(diǎn)離線的距離之和與直線下方各點(diǎn)離線的距離之和相等 直線必定通過x y a bxa 0時(shí) 直線通過原點(diǎn) b 0時(shí) a b 1b 1時(shí) a xx y增加量相等 直線斜率45 45 155 4 示例4 分析 1 配制回歸方程直線 2 76 0 58x該直線為y對(duì)x的 2 76 0 58x回歸線2 作圖選任意兩個(gè)x值 按上式計(jì)算 得相應(yīng)的y值 兩點(diǎn)連線 即得回歸直線 見附圖 平均值 2324252627282930水提浸膏kg 201918171615 156 當(dāng)醇轉(zhuǎn)溶浸膏量?jī)?nèi)控標(biāo)準(zhǔn)定在18kg 1kg時(shí) 即控制在y 17 19kg 批 需控制水提浸膏量可由回歸方程計(jì)算得 2 76 0 58x設(shè) 17kg為ya 19kg為yb則 ya 2 76 0 58xa xa 24 6kgyb 2 76 0 58xb xb 28 0kg即水提浸膏量應(yīng)控制在24 6kg 28 0kg范圍內(nèi) 以此可定出藥材的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) 控制藥材出膏量投料 保證制劑的質(zhì)量 當(dāng)?shù)玫饺我粁值 即可在直線上查到相應(yīng)的y值 157 3 檢驗(yàn) 直線通數(shù)x y值 x 26 68 y 18 35 見附圖 點(diǎn) 回歸線精度可以用 2s即95 5 的概率來控制 則回歸線精度為 2sS為剩余標(biāo)準(zhǔn)偏差S 1 r Lyy n 2Lyy y2 ny2 5074 66 5049 00 25 66S 1 0 91 25 66 15 2 0 58 158 ya ya 2s 17 2 0 58 18 16ya y 2s 17 2 0 58 15 84yb yb 2s 19 2 0 58 20 16yb yb 2s 19 2 0 58 17 84以xa 24 6和ya 18 16 xb 28 0和yb 20 16兩點(diǎn)連出上控制線xa 24 6和ya 15 84 xb 28 0和yb 17 84兩點(diǎn)連出下控制線見 124 附圖兩條虛線 從圖上可以看出本例95 點(diǎn)子在兩條虛線范圍內(nèi) 159 三 控制圖1 作用科學(xué)的反映產(chǎn)品的質(zhì)量動(dòng)態(tài)和趨勢(shì) 對(duì)歷史生產(chǎn)情況的系統(tǒng)了解 提前發(fā)現(xiàn)異常隱患 體現(xiàn)預(yù)防為主的原則 可進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量的動(dòng)態(tài)監(jiān)控 160 2 來源 TLTU 3 3 正態(tài)分布圖 X 3s X 3s x CL TUUCL LCLTL 控制圖 161 3 控制圖特點(diǎn) 樣本的平均值x為中心線CLX 3s為上控制線UCLX 3s為下控制線LCLX 3s范圍為 區(qū) 是安全區(qū) 區(qū)間概率為99 73 x 3s 區(qū) x 4s是警戒區(qū) 區(qū)間概率為0 27 區(qū) x 4s是廢品區(qū) 162 4 原理正常波動(dòng)產(chǎn)品質(zhì)量的波動(dòng)性異常波動(dòng) 3 原則3 小概率事件原則樣本分布的動(dòng)態(tài)性質(zhì)量的動(dòng)態(tài)過程時(shí)間的動(dòng)態(tài)性 163 1 按用途分類 分析用控制圖 控制用控制圖 2 按所需控制的系統(tǒng)因素分類 休哈特控制圖 選控圖 3 按質(zhì)量特性值進(jìn)行分類 計(jì)量值控制圖 計(jì)數(shù)值控制圖 5 控制圖分類一般按以下三種方法分 164 數(shù)值控制圖名稱控制圖單值控制圖X圖計(jì)單值移動(dòng)極差控制圖X Rs圖量平均值極差控制圖X R圖平均值標(biāo)準(zhǔn)差控制圖X S圖值中位數(shù)極差控制圖X R圖單值平均值極差控制圖X X R圖計(jì)計(jì)數(shù)不良品率 頻率 控制圖Pn圖數(shù)不良品數(shù) 頻數(shù) 控制圖P圖值計(jì)點(diǎn)單位缺陷數(shù)控制圖U圖缺陷數(shù)控制圖C圖 按質(zhì)量特性值分類表 165 常用以下兩種控制圖 166 適用條件 1 X Rs一般用于在一定時(shí)間內(nèi) 每次只能取得一個(gè)數(shù)據(jù) 即數(shù)據(jù)不能成組 優(yōu)點(diǎn)是能較快判斷工序情況 缺點(diǎn)是因?yàn)闆]有組內(nèi)極差 精度較差 2 X R圖X R圖是由平均值和極差兩圖組成 適用于批量較大 生產(chǎn)較穩(wěn)定的工序 在X R圖中 X圖主要觀察和分析數(shù)據(jù)分布的平均值的變化 R圖是觀察和分析散差的變化 在作圖時(shí) 數(shù)據(jù)經(jīng)合理的分組 所以反映問題的代表性強(qiáng) 精度高 檢出力好 167 6 作圖步驟 1 內(nèi)容 1 數(shù)據(jù)表記入必要事項(xiàng)與數(shù)據(jù) 2 控制圖縱坐標(biāo)為樣本質(zhì)量特性 橫坐標(biāo)為樣本號(hào) 平均值為中心線 正負(fù)三倍標(biāo)準(zhǔn)偏差處為上下控制線 注明相關(guān)內(nèi)容和數(shù)據(jù) 168 2 步驟 示例 5 顆粒劑產(chǎn)品裝量規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)為5 0g 袋 7 灌裝崗位中間產(chǎn)品內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)為5 0g 袋 6 分析其工序穩(wěn)定情況 經(jīng)查灌裝崗位中間產(chǎn)品質(zhì)量檢測(cè)數(shù)據(jù)齊全 符合回顧性驗(yàn)證條件 隨機(jī)取樣后作控制圖分析 169 1 控制對(duì)象質(zhì)量特性值為裝量 測(cè)試后計(jì)算單位g 最小測(cè)量值0 05g 2 收集數(shù)據(jù)填表 RS圖數(shù)據(jù)表 見下表 取樣方法 隨機(jī)取樣某月共生產(chǎn)25批 產(chǎn)品質(zhì)量測(cè)試數(shù)據(jù)25個(gè) 作 RS圖分析 170 171 3 計(jì)算 樣本平均值 1 K 1 25 4 95 4 80 5 05 4 976樣本移動(dòng)極差 RS RSi i i 1 如RS1 1 2 4 95 4 80 0 15RS2 2 3 4 80 5 05 0 25RS24 24 25 5 05 5 05 0移動(dòng)極差平均值 RS RS K 1 RS1 RS2 RS24 0 10 1 172 計(jì)算控制線 X圖控制線中心線 CL CL X 4 976上控制線 UCL UCL X E2RS 4 976 2 66 0 10 5 242下控制線 LCL LCL X E2RS 4 976 2 66 0 10 4 710RS圖控制線中心線 CL CL RS 0 10上控制線 UCL UCL D4RS 3 27 0 10 0 33下控制線 LCL LCL D3RS 不考慮 173 E2D4D3查控制圖系數(shù)表n為2時(shí)E2 2 66D4