常見抗腫瘤藥物分類及主要不良反應(yīng)對策.ppt

常見抗腫瘤藥物分類及主要不良反應(yīng)對策 藥學(xué)部業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)antineoplasticagentsanti tumoragents 臨床藥學(xué)科 王飛2016年05月04日 概述 惡性腫瘤 一種嚴(yán)重威脅人類健康的常見病和多發(fā)病 細(xì)胞異常增殖引起 因惡性腫瘤引起的死亡率 居所有疾病死亡率的第二 手術(shù)治療目前治療方法放射治療單一化療藥物治療 主要 聯(lián)合化療綜合化療 一 腫瘤化療的歷史 殷墟甲骨文 瘤古埃及 砷化物油膏治療皮膚癌1865年Lissauer亞砷酸溶液治療慢性白血病1939年激素用于乳腺癌 前列腺癌的治療1942年 巴里災(zāi)難 氮芥成功治療淋巴肉瘤 開創(chuàng)了惡性腫瘤近代化療的時(shí)代 目錄 一 常見抗腫瘤藥物分類二 抗腫瘤藥物的常見不良反應(yīng)及對策 化療藥物分類 按作用靶點(diǎn)分 以DNA為作用靶點(diǎn) 烷化劑 抗代謝物等直接作用于DNA干擾DNA和核酸合成以有絲分裂過程為靶點(diǎn) 天然活性成分等按作用機(jī)制和來源分生物烷化劑抗代謝物抗腫瘤抗生素抗腫瘤植物藥來源抗腫瘤金屬化合物 機(jī)制 第一節(jié)生物烷化劑 bioalkylatingagents 也稱烷化劑 抗腫瘤藥中使用最早的一類 作用機(jī)理 在體內(nèi)形成缺電子活潑中間體 及其它有活潑親電基團(tuán)的化合物 與生物大分子 DNA RNA或酶 中含有豐富電子的基團(tuán) 親電共價(jià)結(jié)合 使大分子失活 阻礙其正常生理功能 缺點(diǎn) 烷化劑屬細(xì)胞毒作用 故而對其它增生較快的正常細(xì)胞也產(chǎn)生抑制 產(chǎn)生嚴(yán)重的副反應(yīng) 易產(chǎn)生耐藥性 烷化劑的分類 目前該類藥物 按化學(xué)結(jié)構(gòu)分氮芥類乙撐亞胺類亞硝基脲類甲磺酸酯及多元醇類金屬鉑類配合物 一 氮芥類 1 鹽酸氮芥 N 甲基 N 2 氯乙基 2 氯乙胺 鹽酸鹽性質(zhì) 對皮膚 粘膜有腐蝕性 只能靜脈注射 并防止外漏 pH 7發(fā)生水解 失活 故制成鹽酸鹽 使pH在3 0 5 0臨床應(yīng)用 主要治療淋巴肉瘤和何杰金氏病缺點(diǎn) 抗瘤譜窄 毒性大 不能口服 選擇性差 一 氮芥類 對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造 通過減少氮原子上的電子云密度以降低其反應(yīng)性 達(dá)到降低毒性的作用 但同時(shí)也降低了抗腫瘤活性 一 氮芥類 2 氧氮芥氮原子上引入一個(gè)氧 吸電子 使N上電子云密度減少形成乙撐亞胺離子的可能性降低 所以烷基化能力降低 毒性及活性 一 氮芥類 3芳香氮芥引入的芳環(huán)與N上孤對電子產(chǎn)生共軛 減弱了N的堿性 作用機(jī)制 失去氯原子 形成碳正離子中間體 與親核中心作用 屬于SN1單分子親核取代反應(yīng) 一 氮芥類 4 苯丁酸氮芥美法侖氮甲 瘤可寧溶肉瘤素 用其鈉鹽 水溶引入氨基酸 以降低毒性性好 易吸收期達(dá)到靶向作用提高作用選擇性 一 氮芥類 5 環(huán)磷酰胺 癌得星 命名 P N N 雙 氯乙基 1 氧 3 氮 2 磷雜環(huán)己烷 P 氧化物一水合物物理性質(zhì) 白色結(jié)晶 乙醇中易溶 水中溶解度不大 且不穩(wěn)定 遇熱易分解 12 H2O 一 氮芥類 設(shè)計(jì)原理 引入環(huán)狀磷酰胺內(nèi)酯 有兩個(gè)考慮腫瘤細(xì)胞內(nèi)的磷酰胺酶的活性高于正常細(xì)胞 利用前體藥物起到靶向作用 磷?；娮幼饔?降低N上電子云密度 從而降低烷基化能力 體內(nèi)代謝 在肝內(nèi)活化 不是腫瘤組織 被細(xì)胞色素P450酶氧化成4 OH環(huán)磷酰胺 最終生成丙稀醛 磷酰氮芥 去甲氮芥 都是較強(qiáng)的烷化劑 一 氮芥類 異環(huán)磷酰胺將環(huán)磷酰胺環(huán)外氮原子上的一個(gè)氯乙基移至環(huán)上的氮原子上 結(jié)構(gòu)改造得到 作用機(jī)制 同環(huán)磷酰胺 體外無效 需體內(nèi)代謝活化 不同 環(huán)上N 氯乙基易被代謝脫去 生成單氯乙基環(huán)磷酰胺 有神經(jīng)毒性 抗瘤譜不同 二 乙撐亞胺類 合成原理 脂肪氮芥類藥物以轉(zhuǎn)變?yōu)橐覔蝸啺坊钚灾虚g體發(fā)揮烷基化作用 故合成直接含有乙撐亞胺基團(tuán)的化合物 某些結(jié)構(gòu)在氮原子上取代吸電子基團(tuán) 降低其反應(yīng)性 達(dá)到降低毒性的作用 二 乙撐亞胺類 1 塞替派硫代磷?；w積大 脂溶性大 吸收差 分布快 對酸不穩(wěn) 不能口服 需靜脈注射 代謝 在肝內(nèi)被P450酶系代謝成替派 發(fā)揮作用 可看作替派的前藥 與DNA作用時(shí) 氮雜環(huán)丙基分別和核苷酸中的腺嘌呤 鳥嘌呤的N進(jìn)行烷基化 是治療膀胱癌的首選藥 直接注入膀胱效果佳 三 亞硝基脲類 結(jié)構(gòu)特征 具有 氯乙基亞硝基脲的結(jié)構(gòu)單元 氯乙基的較強(qiáng)親脂性 使之易通過血腦屏障進(jìn)入腦脊液 適于腦瘤 中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤等具有最廣譜的抗腫瘤作用N 亞硝基的存在 使得N與相鄰C O之間的鍵不穩(wěn)定 生理?xiàng)l件下就分解成親核試劑 與DNA的組分發(fā)生烷基化作用機(jī)制 親核試劑與DNA形成鏈間交聯(lián)產(chǎn)物 發(fā)生在一條DNA鏈的鳥嘌呤和另一條鏈的胞嘧啶之間 三 亞硝基脲類 1 卡莫司汀 卡氮芥 命名 1 3 雙 氯乙基 1 亞硝基脲性質(zhì) 無色或微黃 結(jié)晶 無臭 溶于乙醇 聚乙二醇 不溶于水 注射劑為聚乙二醇的滅菌溶液 321 三 亞硝基脲類 2 洛莫司汀3 司莫司汀對何杰金病 肺癌抗腫瘤療效優(yōu)及轉(zhuǎn)移性腫瘤療效毒性低優(yōu)于卡莫司汀 三 亞硝基脲類 4 鏈佐星結(jié)構(gòu)中引入糖基作為載體 改變理化性質(zhì) 水溶性增加 提高對某些器官的親和力 即提高藥物的選擇性 毒副作用降低 尤其骨髓抑制糖基很容易被胰島的 細(xì)胞攝取 故在胰島中有較高的濃度 對胰小島細(xì)胞癌有獨(dú)特療效 四 甲磺酸酯及多元醇類 非氮芥類烷化劑特點(diǎn) 甲磺酸酯易離去 生成碳正離子1 白消安 又名馬利蘭 代表藥命名 1 4 丁二醇二甲磺酸酯性質(zhì) 白色結(jié)晶性粉末 幾乎無臭 溶于丙酮 微溶于水 乙醇在堿性條件下水解 生成丁二醇 脫水成四氫呋喃 有特殊臭味 四 甲磺酸酯及多元醇類 體內(nèi)代謝 口服吸收良好 分布快 代謝慢 反復(fù)使用有蓄積 代謝生成甲磺酸 自尿中排出 臨床應(yīng)用 主要慢性粒細(xì)胞白血病的治療 效果優(yōu)于放療 主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)及骨髓抑制 四 甲磺酸酯及多元醇類 二溴甘露醇二溴衛(wèi)矛醇脫水衛(wèi)矛醇R HDADAGR Ac體內(nèi)通過脫去溴化氫 形成療效更強(qiáng) 能通過血雙環(huán)氧化物 產(chǎn)生烷化作用腦屏障 DADAG毒性更低 五 金屬鉑配合物 1 順鉑 又稱順氯鉑氨 命名 Z 二氨二氯鉑性質(zhì) 亮黃色或橙黃色結(jié)晶性粉末 無臭 易溶于二甲亞砜 略溶于二甲基甲酰胺 微溶于水 不溶于乙醇 本品加熱至170 時(shí)即轉(zhuǎn)化為反式 反式無效 并生成有毒的低聚物 溶解度降低 繼續(xù)加熱至270 熔融 分解成金屬鉑 對光和空氣不敏感 本品水溶液不穩(wěn)定 能逐漸水解和轉(zhuǎn)化成反式 五 金屬鉑配合物 2 卡鉑 碳鉑 3 奧沙利鉑毒性小 解決水溶性第一個(gè)對膀胱癌有效第二代鉑配合物第一個(gè)手性鉑類藥物 第二節(jié)抗代謝抗腫瘤藥物AntimetabolicAgents 作用機(jī)制 通過抑制DNA合成所必需的葉酸 嘌呤 嘧啶及嘧啶核苷途徑 從而抑制腫瘤細(xì)胞的生存和復(fù)制所必需的代謝途徑 導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡 抗代謝藥物仍以殺死腫瘤細(xì)胞為主 但其選擇性也較小 對增殖較快的正常組織如骨髓 消化道粘膜等也呈現(xiàn)毒性 特點(diǎn) 抗代謝藥物的抗瘤譜相對烷化劑較窄 由于抗代謝藥物的作用點(diǎn)各異 交叉耐藥性較少 抗代謝藥物結(jié)構(gòu)上與代謝物很相似 大多數(shù)抗代謝物正是將代謝物的結(jié)構(gòu)作細(xì)微的改變而得的 抗代謝藥物分類 嘧啶拮抗劑嘌呤拮抗劑葉酸拮抗劑生物電子等排體 具有相似的物理和化學(xué)性質(zhì) 又能產(chǎn)生相似的生物活性的相同價(jià)鍵的基團(tuán) 尿嘧啶衍生物胞嘧啶衍生物 一 嘧啶拮抗劑 1 氟尿嘧啶 5 FU命名 5 氟 2 4 1H 3H 嘧啶二酮性質(zhì) 空氣及水溶液中非常穩(wěn)定 亞硫酸馬水溶液 強(qiáng)堿中不穩(wěn) 特點(diǎn) 尿嘧啶摻入腫瘤組織的速度較其它嘧啶快改造物中以5 FU抗腫瘤效果最好是胸腺嘧啶合成酶 Ts 的抑制劑抗瘤譜廣 是治療實(shí)體瘤的首選藥 結(jié)構(gòu)改造 5 FU毒副作用大 結(jié)構(gòu)改造主要N1位 替加氟雙呋氟尿嘧啶5 FU的前藥 毒性降低卡莫夫去氧氟尿苷 氟鐵龍 選擇性較高 2 鹽酸阿糖胞苷 化學(xué)名 1 D 呋喃型阿拉伯糖胞嘧啶鹽酸鹽性質(zhì) 極易溶于水 本品口服吸收較差 通常是通過靜脈連續(xù)滴注給藥 才能得到較好的效果作用機(jī)制 在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性的三磷酸阿糖胞苷發(fā)揮抗癌作用 Ara CTP通過抑制DNA多聚酶及少量摻入DNA 阻止DNA的合成 抑制細(xì)胞的生長 與其它抗腫瘤藥合用可提高療效 二 嘌呤拮抗劑 設(shè)計(jì)思路 腺嘌呤和鳥嘌呤是 的組成部分 次黃嘌呤是二者生物合成的重要中間體 嘌呤拮抗劑主要是次黃嘌呤和鳥嘌呤的衍生物 1 巰嘌呤6 MP化學(xué)名 6 嘌呤巰醇一水合物性質(zhì) 極微溶于水和乙醇 遇光變色作用機(jī)制 體內(nèi)經(jīng)酶促轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘? 硫代次黃嘌呤核苷酸 即硫代肌苷酸 抑制腺酰琥珀酸合成酶 阻止次黃嘌呤核苷酸 肌苷酸 轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账?AMP 還可抑制肌苷酸脫氫酶 阻止肌苷酸氧化為黃嘌呤核苷酸 從而抑制DNA和RNA的合成 1 磺巰嘌呤鈉 溶癌呤 化學(xué)名 6 巰基嘌呤 S 磺酸鈉二水合物特點(diǎn) 增加水溶性 可在腫瘤細(xì)胞中分解 釋放出6 MP 前藥 選擇性提高 顯效快 毒性低 合成 受人工合成胰島素啟發(fā) 2 巰鳥嘌呤6 TG化學(xué)名 2 氨基 6 巰基嘌呤或6 巰基鳥嘌呤體內(nèi)轉(zhuǎn)化為硫代鳥嘌呤核苷酸 TGRP 阻止嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)換 影響DNA和RNA的合成 更重要的是TGRP能摻入DNA和RNA 使DNA不能復(fù)制 三 葉酸拮抗劑 葉酸是核酸生物合成的代謝物葉酸缺乏時(shí) 白細(xì)胞減少 因此葉酸的拮抗劑可用于緩解急性白血病 甲氨蝶呤 化學(xué)名 N 4 2 4 二氨基 6 蝶啶基 甲基 甲氨基 苯甲?；?L 谷氨酸幾乎不溶于水 溶于稀鹽酸 在強(qiáng)酸性溶液中不穩(wěn)定 酰胺基會(huì)水解 因此 在強(qiáng)酸中生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性 與還原酶的親和力比二氫葉酸強(qiáng)1000倍 主要用于治療急性白血病 絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎 甲氨蝶呤大劑量引起中毒時(shí) 可用亞葉酸鈣解救 亞葉酸鈣可提供四氫葉酸 第三節(jié)抗腫瘤抗生素 抗腫瘤抗生素是由微生物產(chǎn)生的具有抗腫瘤活性的化學(xué)物質(zhì) 其作用機(jī)制大多是直接作用于DNA或嵌入DNA雙股螺旋中干擾模板的功能 為細(xì)胞周期非特異性藥物 按結(jié)構(gòu)特征可分為多肽類和蒽醌類 一 多肽類抗生素 1 放線菌素D 又稱更生霉素性質(zhì) 遇光極不穩(wěn)定水中幾乎不溶特點(diǎn) 放線菌素D與DNA結(jié)合的能力較強(qiáng) 但結(jié)合的方式是可逆的 主要是通過抑制以DNA為模板的RNA多聚酶 從而抑制RNA的合成 2 博來霉素又稱爭光霉素 易溶于水水溶液呈弱堿性 較穩(wěn)定 直接作用于腫瘤細(xì)胞的DNA 使DNA鏈斷裂和裂解 最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡 二 蒽醌類 1 鹽酸多柔比星 阿霉素 易溶于水 且水溶液穩(wěn)定 在堿性條件下不穩(wěn)定迅速分解 抗瘤譜較廣 用于治療急 慢性白血病和惡性淋巴瘤 乳腺癌等實(shí)體瘤 但心臟毒性大 2 鹽酸米托蒽醌化學(xué)名 1 4 二羥基 5 8 雙 2 2 羥乙基 氨乙基 氨基 9 10 蒽二酮二鹽酸鹽性質(zhì) 有吸濕性 水中溶解 固體非常穩(wěn)定 在堿性水溶液中可能降解 特點(diǎn) 細(xì)胞周期非特異性藥物 能抑制DNA和RNA合成 抗腫瘤作用是阿霉素的5倍 心臟毒性小 用于治療晚期乳腺癌 非何杰氏病 淋巴腫瘤和成人急性非淋巴細(xì)胞白血病復(fù)發(fā) 第四節(jié)抗腫瘤的植物藥有效成分及其衍生物 1 羥基喜樹堿10 羥基喜樹堿五環(huán)稠和內(nèi)酯生物堿機(jī)制 以DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I作為作用靶點(diǎn)缺點(diǎn) 毒性較大 水溶性不好結(jié)構(gòu)改造 伊立替康 前藥 廣譜 鹽酸鹽溶于水 托撲替康 廣譜 鹽酸鹽有很好的水溶性 2 硫酸長春堿VLB結(jié)構(gòu) 吲哚環(huán)極易被氧化 對熱不穩(wěn)定 機(jī)制 與微管蛋白結(jié)合 阻止雙微體聚合為微管 又可誘導(dǎo)微管解聚 使紡錘體不能形成 細(xì)胞停止于分裂中期 阻止癌細(xì)胞分裂繁殖 缺點(diǎn) 骨髓抑制 神經(jīng)毒性長春地辛 抗瘤譜較廣 神經(jīng)毒性為長春堿的一半長春瑞濱 對神經(jīng)的毒性比長春堿和長春新堿低 3 紫杉醇 taxol性質(zhì) 最早從紅豆杉科植物短葉紅豆杉的樹皮中提取得到 作用機(jī)理獨(dú)特 對很多耐藥患者有效 機(jī)制 誘導(dǎo)和促使微管蛋白聚合成微管 同時(shí)抑制所形成的微管解聚 從而導(dǎo)致微管束的排列異常 形成星狀體 使細(xì)胞在有絲分裂是不能形成正常的憂思分裂紡錘體 抑制細(xì)胞分裂和增殖 導(dǎo)致細(xì)胞死亡 主要問題 1 水溶性很差 難以制成合適制劑 生物利用度低 2 植物中含量低 植物紫杉生長緩慢 樹皮資源有限 合成路線復(fù)雜 成本昂貴 解決 1 半合成 2 植物組織和細(xì)胞培養(yǎng)及利用內(nèi)生真菌生產(chǎn) 3 結(jié)構(gòu)改造 紫杉特爾 Taxotere 是半合成得到的紫杉烷類抗腫瘤藥物 其水溶性比紫杉醇好 抗腫瘤譜更廣 對除腎癌 結(jié) 直腸癌以外的其它的實(shí)體瘤都有效 在相當(dāng)?shù)亩拘詣┝肯?其抗腫瘤作用比紫杉醇高1倍 且同樣情況下 活性優(yōu)于紫杉醇 當(dāng)化療失敗后可再用它來治療 目錄 一 常見抗腫瘤藥物分類二 抗腫瘤藥物的常見不良反應(yīng)及對策 抗腫瘤藥物的作用特點(diǎn) 1 在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí) 損害機(jī)體生長旺盛的器官組織損害解毒排泄器官有些藥物選擇性損傷某一特定器官或組織 抗腫瘤藥物的作用特點(diǎn) 2 根據(jù)不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間不同 臨床上分為立即反應(yīng) 局部刺激 惡心嘔吐 發(fā)燒 過敏近期反應(yīng) 骨髓抑制 脫發(fā) 口腔炎 腹瀉 臟器功能損傷 周圍神經(jīng)炎 免疫抑制遠(yuǎn)期反應(yīng) 心肝肺毒性 誘發(fā)腫瘤 不孕不育癥 抗腫瘤藥物的常見不良反應(yīng) 血液系統(tǒng)反應(yīng)消化系統(tǒng)反應(yīng)神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)心血管系統(tǒng)反應(yīng)呼吸系統(tǒng)反應(yīng) 泌尿系統(tǒng)反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)局部組織刺激反應(yīng)其它反應(yīng) 血液系統(tǒng)反應(yīng) 骨髓抑制 常為劑量限制性毒性 臨床主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少 WBC減少和血小板減少 通常白細(xì)胞減少較血小板更為常見 貧血和免疫溶血性貧血 絕大多數(shù)抗腫瘤藥物對造血系統(tǒng)都有不同程度的毒性作用 骨髓中各種血細(xì)胞對化療藥的敏感性決定于它們半衰期的長短 白細(xì)胞的半衰期僅6h 血小板的半衰期為5 7d 紅細(xì)胞的半衰期長達(dá)120d 白細(xì)胞減少引發(fā)的感染 正常人白細(xì)胞中70 為粒細(xì)胞 是主要的抗感染細(xì)胞 白細(xì)胞 4 109 L 易繼發(fā)感染 白細(xì)胞 1 109 L達(dá)1周以上或粒細(xì)胞 0 05 109 L持續(xù)5天易發(fā)生嚴(yán)重感染 化療后受到感染時(shí)的特點(diǎn) 1 感染早期不典型易被忽視 發(fā)熱為早期臨床表現(xiàn) 感染部位常難以確定 不易出現(xiàn)典型的癥狀和體征 混合感染機(jī)會(huì)多 不易確定致病菌 條件致病菌易發(fā)生 化療后受到感染時(shí)的特點(diǎn) 2 常見的感染部位為口腔 肺部 肛周及皮膚 其次是胃腸道及鼻咽部 長期放置靜脈插管處 致病菌多為銅綠假單胞菌 大腸桿菌 葡萄球菌 草綠色鏈球菌 病人可出現(xiàn)寒戰(zhàn) 發(fā)熱 體溫在38 5OC以上 應(yīng)做血培養(yǎng)和可疑感染部位的細(xì)菌培養(yǎng) 化療后注意點(diǎn) 粒細(xì)胞減少時(shí)預(yù)防比治療更重要 應(yīng)特別注意保護(hù)患者的防御機(jī)制 減少環(huán)境中新病菌的侵入 減少防御機(jī)制的外傷性損害 抑制或殺滅已經(jīng)在體內(nèi)存在的病原菌 骨髓抑制毒性代表藥物 較明顯的藥物有蒽環(huán)類藥物 氮芥 甲氨蝶呤 絲裂霉素 長春地辛 拓?fù)涮婵?多西他賽 紫杉醇 健擇 順鉑 卡鉑 環(huán)磷酰胺 異環(huán)磷酰胺等 消化系統(tǒng)反應(yīng)主要臨床表現(xiàn) 惡心 嘔吐 厭食急性胃炎 胃潰瘍 口腔炎 粘膜炎腹瀉 腹痛 便秘等 嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)胃腸道出血 腸梗阻 腸壞死肝臟損傷 抗腫瘤藥物的致吐作用分級 明顯致吐 順鉑 大劑量甲氨喋呤 較強(qiáng)致吐 環(huán)磷酰胺 阿霉素 卡鉑 中度致吐 異環(huán)磷酰胺 氟脲嘧啶 甲氨喋呤 表阿霉素 弱致吐 長春新堿 博萊霉素等 神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)主要臨床表現(xiàn) 外周神經(jīng) 肢體麻木和感覺異常 可逆性末梢神經(jīng)炎 膝腱反射消失 下肢無力 中樞神經(jīng) 包括短暫語言障礙 意識(shí)混亂 昏睡 植物神經(jīng) 便秘 腹脹 聽神經(jīng)包括耳鳴 耳聾 頭暈 引起神經(jīng)系統(tǒng)毒性的常見藥物有 紫杉醇 異環(huán)磷酰胺 丙長春新堿 鉑類等 神經(jīng)毒性多與藥物劑量相關(guān) 心血管系統(tǒng)主要臨床表現(xiàn) 心電圖改變 心律失常 非特異性ST T異常少數(shù)患者可出現(xiàn)延遲性進(jìn)行性心肌病變蒽環(huán)類藥物心臟毒性反應(yīng)較為突出 呈劑量累積性 如阿霉素積蓄量超過600mg m2時(shí) 心肌病發(fā)生率可達(dá)15 以上 目前推薦阿霉素的累計(jì)總劑量不 500mg m2 常用蒽環(huán)類藥物的推薦累積量 呼吸系統(tǒng)主要臨床表現(xiàn) 肺毒性 間質(zhì)性肺炎 肺水腫 肺纖維化 急性呼吸衰竭等 急性型 不可逆 可發(fā)生任何劑量 初期發(fā)生干咳 X線檢查陰性 幾天到幾周 慢性型 與劑量有關(guān) 開始時(shí)患者出現(xiàn)干咳但不發(fā)熱 當(dāng)X線顯示彌漫性浸潤性改變時(shí) 應(yīng)進(jìn)行肺活檢并停止治療 主要藥物有博萊霉素 卡莫司汀 絲裂霉素 甲氨蝶呤 吉非替尼等 泌尿系統(tǒng)主要臨床表現(xiàn) 腎損害 腎功能異常 血清肌酐升高或蛋白尿 少尿 無尿 急性腎功能衰竭 化學(xué)性膀胱炎包括尿頻 尿急 尿痛及血尿 膀胱纖維化代表性藥物為順鉑 變態(tài)反應(yīng)臨床主要表現(xiàn) 皮疹 血管性水腫 呼吸困難 低血壓 過敏性休克常見藥物有 左旋門冬酰胺酶 紫杉醇 平陽霉素 博萊霉素 蒽環(huán)類藥物 鬼臼毒類藥物等 局部組織刺激反應(yīng) 給藥部位靜脈炎分型 紅腫型 沿靜脈走行皮膚紅腫 疼痛 觸痛 硬結(jié)型 沿給藥靜脈出現(xiàn)局部疼痛 觸痛 靜脈變硬 觸之有條索狀感 壞死型 沿血管周圍有較大范圍腫脹疼痛 形成瘀斑達(dá)皮基層 閉鎖性 靜脈不通 逐步形成機(jī)化 靜脈炎的臨床表現(xiàn) 靜脈炎 條索狀靜脈炎 藥物外滲的臨床表現(xiàn) 外滲致穿刺部位腫脹 靜脈外滲后局部壞死 外滲后局部出現(xiàn)水皰部分破潰 靜脈外滲后局部壞死結(jié)痂 用藥前仔細(xì)觀察注射部位的組織完整性及其狀態(tài) 注藥前先向血管內(nèi)注入5 10ml生理鹽水 以確保靜脈血管通暢 應(yīng)選擇前臂最容易穿刺的大靜脈 切勿靠近肌腱 韌帶和關(guān)節(jié) 避免在有皮下血管或淋巴管部位穿刺及24小時(shí)內(nèi)被穿刺過的靜脈穿刺點(diǎn)遠(yuǎn)端避免再次穿刺化療 注射化療藥物時(shí)應(yīng)注意觀察注射部位有無紅斑 水腫或疼痛 化療外滲漏和化學(xué)性靜脈炎預(yù)防措施 立即停止注射 制動(dòng)并保留注射針頭 盡量回抽殘留藥物 可在滲漏部位皮下多點(diǎn)注射止痛藥物 相應(yīng)解毒劑 避免局部按壓 注入皮質(zhì)激素 并拔掉針頭 據(jù)所用抗癌藥物進(jìn)行冷敷或熱敷 密切觀察及隨訪 出現(xiàn)潰瘍時(shí)應(yīng)考慮手術(shù)治療 疼痛劇烈者可用2 利多卡因局封 可反復(fù)多次直至疼痛消失 抬高患肢 化療藥物外滲后的處理步驟 物理治療 中醫(yī)藥治療 功能鍛煉 抗腫瘤藥物外滲后解毒劑的應(yīng)用 其他反應(yīng) 脫發(fā) 常見 通常為可逆性 低鈉 鎂 鉀 血癥 高鈣血癥 刺激性結(jié)膜炎 視神經(jīng)病 視網(wǎng)膜色素沉著 致盲 性腺功能失常 導(dǎo)致白血病 腎癌 膀胱癌 手足綜合癥 指 趾 熱痛 紅斑性腫脹 多具有自限性 但再次給藥可再次出現(xiàn) 卡培他濱發(fā)生率最高達(dá)68 索拉非尼最常見的不良反應(yīng)也包括手足綜合癥 不良反應(yīng)的臨床對策及護(hù)理 原則思想重視預(yù)防為主及時(shí)處理對癥治療 一旦發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)應(yīng)立即停藥 頻繁嘔吐腹瀉超過5次或有血性腹瀉血象下降 白細(xì)胞 2 109 L 血小板 50 109 L 血紅蛋白 60g L 血肌酐 133umol L 感染發(fā)熱 體溫超過38 出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥及臟器損害時(shí) 不良反應(yīng)的臨床對策 1 治療期間定期監(jiān)測外周血象當(dāng)中性粒細(xì)胞恢復(fù)至 1 5 109 L 血小板恢復(fù)至100 109 L 血紅蛋白恢復(fù)至9 0G DL 方可繼續(xù)使用 必要時(shí)輸成份血 血小板輸注與促進(jìn)血小板恢復(fù) 短期血小板顯著降低 可用小劑量皮質(zhì)激素治療 嚴(yán)重血小板減少而出血的病人 或血小板 15 109 L時(shí) 需輸血小板 升白藥 重組人粒細(xì)胞刺激因子升血小板藥物 白介素11 重組人血小板生成素升紅細(xì)胞藥物 重組人促紅細(xì)胞生成素 不良反應(yīng)的臨床對策 2 定期檢查肝腎功能檢測血藥濃度 甲胺喋呤 阿糖胞苷 不良反應(yīng)的臨對策 3 惡心嘔吐的防治5 HT3受體拮抗劑5 HT3受體拮抗劑代表性藥物 昂丹司瓊 格拉司瓊 托烷司瓊 昂丹司瓊 化療前緩慢靜注或輸注8mg 或于化療前1 2h口服8mg 接著每8h口服8mg 連服5天格拉司瓊 化療前靜注1次 每次3mg 最高日劑量為 24h 9mg 連用5天 托烷司瓊 臨床推薦劑量5mg 日 總療程為6天 首日靜脈給藥 第二至六日飯前1小時(shí)口服或視方案調(diào)整 膠囊應(yīng)在早上起床時(shí)立即用水服用 輕癥者適當(dāng)縮短療程 DDP引起嘔吐的預(yù)防 在給藥1小時(shí)前和給藥后4小時(shí)和8小時(shí) 分別用昂丹司瓊和托烷司瓊靜注等 如DDP量少 可采用胃復(fù)安 DXM等 不良反應(yīng)的臨床對策 4 肝臟毒性反應(yīng)的防治 出現(xiàn)肝功能減退時(shí)應(yīng)減量或停藥 給護(hù)肝藥及能量合劑的治療 一般化療后短期的轉(zhuǎn)氨酶升高