4.抗菌藥物II、III期臨床藥效評(píng)價(jià)試驗(yàn)指導(dǎo)原則.doc

抗菌藥物II、III期臨床藥效評(píng)價(jià)試驗(yàn)指導(dǎo)原則一、概述（一）定義與目的抗菌藥物II、III期臨床藥效評(píng)價(jià)試驗(yàn)是指在一定條件下，科學(xué)地考察和評(píng)價(jià)新藥對(duì)特定的感染性疾病治療、預(yù)防的有效性作出評(píng)價(jià)?？咕幬锱R床藥效評(píng)價(jià)試驗(yàn)指導(dǎo)原則是為新獸用抗菌藥物進(jìn)行II、III期臨床試驗(yàn)制定的。本指導(dǎo)原則規(guī)定了各項(xiàng)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)及有關(guān)研究方法的要求。抗菌藥物（抗生素和合成抗菌藥）臨床藥效評(píng)價(jià)以靶動(dòng)物為主要對(duì)象，其目的是為了評(píng)價(jià)一種新獸藥是否具有治療或預(yù)防動(dòng)物疾病的價(jià)值，有無危險(xiǎn)性或不良反應(yīng)。臨床試驗(yàn)開始前，必須具備以下條件：試驗(yàn)必須在能夠進(jìn)行細(xì)致觀察并能夠?qū)o急情況采取及時(shí)和必要的環(huán)境和條件下進(jìn)行。負(fù)責(zé)臨床研究的獸醫(yī)必須經(jīng)過臨床藥理學(xué)培訓(xùn)。研究者必須事先充分了解臨床前藥理的各項(xiàng)研究資料。有各期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與具體執(zhí)行計(jì)劃。（二）適用范圍本指導(dǎo)原則適用于各類新抗菌藥物進(jìn)行、期臨床試驗(yàn)。二、II期臨床試驗(yàn)初步評(píng)價(jià)獸藥對(duì)靶動(dòng)物目標(biāo)適應(yīng)癥的防治作用和安全性，確定合理的給藥劑量方案。試驗(yàn)設(shè)計(jì)內(nèi)容如下：（一）試驗(yàn)動(dòng)物1.品種：應(yīng)與受試藥物的擬推薦應(yīng)用范圍相一致，靶動(dòng)物的種類、品系、體重和年齡相一致。不同靶動(dòng)物和不同適應(yīng)癥應(yīng)分別進(jìn)行臨床試驗(yàn)。2.來源：應(yīng)從有試驗(yàn)動(dòng)物資質(zhì)證明的飼養(yǎng)單位購(gòu)買，如果沒有資質(zhì)證明動(dòng)物，應(yīng)來源清楚，并經(jīng)檢疫合格后才能用于試驗(yàn)。如果沒有實(shí)驗(yàn)動(dòng)物并且實(shí)驗(yàn)條件能得到有效控制，也可使用自然感染的動(dòng)物。3.每組動(dòng)物數(shù)人工攻毒病例：小動(dòng)物不能低于30只，中動(dòng)物不能低于10頭，大動(dòng)物不能低于6頭；自然感染病例：小動(dòng)物不能低于50只，中動(dòng)物不能低于30頭，大動(dòng)物不能低于15頭。（二）試驗(yàn)材料1.受試藥物及來源：受試藥物應(yīng)與擬上市的制劑完全一致、同一劑型，有完整的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，有合乎規(guī)定格式的說明書。受試藥物應(yīng)來源于同一批號(hào)，由申報(bào)單位自行研制并在GMP驗(yàn)收合格的車間生產(chǎn)的樣品，并提供產(chǎn)品檢驗(yàn)合格報(bào)告。2.對(duì)照藥物及來源：對(duì)照藥物應(yīng)當(dāng)是已經(jīng)在我國(guó)批準(zhǔn)上市，與受試藥物作用相似、適應(yīng)癥相同的藥物。來源可以從市場(chǎng)購(gòu)買或者由申報(bào)單位提供，并提供產(chǎn)品檢驗(yàn)合格報(bào)告。3.菌（毒）種及實(shí)驗(yàn)室檢查：應(yīng)采用國(guó)家鑒定的菌（毒）種，如果采用自然病例分離的菌（毒）株，應(yīng)詳細(xì)記錄其來源，并應(yīng)經(jīng)國(guó)家權(quán)威部門鑒定方可用于試驗(yàn)。對(duì)攻毒用菌（毒）株以及臨床分離到的致病菌（毒）株，需要集中進(jìn)行MIC測(cè)定。如需要證明試驗(yàn)藥物是否為耐酶抗菌藥物或酶抑制劑，還應(yīng)同時(shí)對(duì)所分離菌（毒）株作產(chǎn)酶鑒定。必要時(shí)測(cè)定攻毒菌（毒）種或自然分離菌（毒）株對(duì)受試藥物和對(duì)照藥物的MBC。（三）試驗(yàn)分組臨床試驗(yàn)的組數(shù)取決于抗菌藥物的類型和疾病的特性，也取決于評(píng)價(jià)防治結(jié)果的方法和是否要進(jìn)行有效劑量的篩選，但均應(yīng)采用隨機(jī)原則分組。具體要求如下：1.人工誘發(fā)感染試驗(yàn)：根據(jù)受試藥物的藥物動(dòng)力學(xué)和體外抑菌試驗(yàn)結(jié)果初步確定給藥劑量，至少設(shè)高、中、低三個(gè)劑量組；藥物對(duì)照組（陽性對(duì)照組）的劑量應(yīng)為臨床推薦劑量；并設(shè)感染不給藥對(duì)照組（陰性對(duì)照組）和不感染不給藥對(duì)照組（健康對(duì)照組）。2.自然感染試驗(yàn)：條件不允許人工誘發(fā)感染試驗(yàn)時(shí)，可選擇自然病例進(jìn)行試驗(yàn)。根據(jù)受試藥物的藥物動(dòng)力學(xué)和體外抑菌試驗(yàn)結(jié)果初步確定給藥劑量，一般設(shè)高、中、低三個(gè)劑量組，并設(shè)藥物對(duì)照組（陽性對(duì)照組）和感染不給藥對(duì)照組（陰性對(duì)照組）。3.如果受試藥物是復(fù)方制劑，藥物對(duì)照組應(yīng)根據(jù)組方中各主要成分，分別設(shè)單方臨床推薦劑量對(duì)照組。（四）感染和病例的確診1.人工誘發(fā)感染：在正式試驗(yàn)前進(jìn)行預(yù)備試驗(yàn)，確定感染途徑和感染量，感染量至少應(yīng)為受試動(dòng)物的最小致死量或80%以上感染動(dòng)物出現(xiàn)明顯的發(fā)病癥狀。2.自然感染病例：通過發(fā)病過程、臨床癥狀、病理剖檢、致病菌的分離和鑒定以及血清學(xué)診斷確診為試驗(yàn)所需致病菌感染的發(fā)病動(dòng)物才能作為試驗(yàn)病例，各組試驗(yàn)病例的發(fā)病嚴(yán)重程度應(yīng)基本一致。如果是預(yù)防試驗(yàn)，可用同一飼養(yǎng)單元內(nèi)的發(fā)病動(dòng)物和未發(fā)病動(dòng)物作為試驗(yàn)病例，但各組之間的發(fā)病動(dòng)物數(shù)、未發(fā)病動(dòng)物數(shù)和發(fā)病嚴(yán)重程度應(yīng)基本一致。（五）給藥方案根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)的研究結(jié)果和疾病的特點(diǎn)選擇擬推薦的給藥途徑和給藥方案，包括開始給藥時(shí)間、給藥劑量、時(shí)間間隔和持續(xù)時(shí)間等。1.治療試驗(yàn)：一般要求在感染后出現(xiàn)典型臨床癥狀才開始給藥；自然感染病例在病因確診后開始給藥。2.預(yù)防試驗(yàn)：一般可在感染前或感染同時(shí)開始給藥，自然病例在試驗(yàn)開始后就可開始給藥。（六）觀察時(shí)間和指標(biāo)1.觀察時(shí)間：預(yù)防和治療試驗(yàn)在停止給藥后繼續(xù)觀察不得少于14天。2.觀察臨床癥狀：應(yīng)詳細(xì)觀察和記錄試驗(yàn)開始后、給藥前、給藥后和停藥后各組動(dòng)物的一般臨床癥狀和特殊癥狀的表現(xiàn)以及癥狀的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸和消失情況，并盡量用定量指標(biāo)（如癥狀記分、體溫、癥狀出現(xiàn)百分率等）來評(píng)估。3.計(jì)算發(fā)病率、死亡率、有效率、治愈率和保護(hù)率：試驗(yàn)開始后詳細(xì)觀察和記錄各組動(dòng)物開始發(fā)病時(shí)間、發(fā)病數(shù)、死亡數(shù)、死亡時(shí)間以及用藥后癥狀好轉(zhuǎn)動(dòng)物數(shù)和癥狀消失動(dòng)物數(shù)，并計(jì)算各組動(dòng)物的發(fā)病率、死亡率、有效率、治愈率和保護(hù)率。其計(jì)算公式如下：發(fā)病率=發(fā)病動(dòng)物數(shù)/試驗(yàn)動(dòng)物數(shù)死亡率=死亡動(dòng)物數(shù)/試驗(yàn)動(dòng)物數(shù)治愈率=癥狀消失動(dòng)物數(shù)/發(fā)病動(dòng)物數(shù)有效率=癥狀好轉(zhuǎn)動(dòng)物數(shù)/發(fā)病動(dòng)物數(shù)保護(hù)率=未發(fā)病的動(dòng)物數(shù)/試驗(yàn)動(dòng)物數(shù)4.病理剖檢：對(duì)全部死亡的動(dòng)物應(yīng)進(jìn)行病理剖檢，并進(jìn)行病變記分，必要時(shí)取相關(guān)組織進(jìn)行組織病理學(xué)檢查；對(duì)沒有死亡動(dòng)物的試驗(yàn)，在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)各組可取部分或全部存活動(dòng)物進(jìn)行剖檢、記分和組織病理學(xué)檢查。病理剖檢結(jié)果應(yīng)附有照片。5.致病菌分離培養(yǎng)：在人工誘發(fā)感染試驗(yàn)后，在自然感染病例給藥前、后，各組分別抽取部分動(dòng)物（一般不能低于5頭），每天取其排泄物、分泌物或體液進(jìn)行致病菌分離鑒定，連續(xù)進(jìn)行不得少于5天；必要時(shí)對(duì)死亡動(dòng)物和剖檢動(dòng)物取其血液或組織進(jìn)行致病菌分離鑒定，以確診致病原因和死亡原因。6.生理生化指標(biāo)測(cè)定：必要時(shí)各組取部分動(dòng)物的血液、尿液或分泌物進(jìn)行血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能和腎功能等生理生化指標(biāo)的測(cè)定，特殊病例應(yīng)進(jìn)行特殊指標(biāo)的檢測(cè)。一般防治試驗(yàn)不進(jìn)行此項(xiàng)檢查。7.增重和飼料轉(zhuǎn)化情況：在試驗(yàn)開始和試驗(yàn)結(jié)束應(yīng)分別稱各組動(dòng)物的體重，并記錄飼料消耗，計(jì)算各組的增重和飼料轉(zhuǎn)化情況。（七）結(jié)果判斷1.試驗(yàn)的可靠性：在整個(gè)試驗(yàn)中，藥物對(duì)照組必須有效，否則試驗(yàn)需重做。2.治療試驗(yàn)：可用死亡率、治愈率、有效率、無效率和/或生產(chǎn)性能進(jìn)行判斷，并與各對(duì)照組進(jìn)行比較及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。3.預(yù)防試驗(yàn)：可用保護(hù)率、發(fā)病率、死亡率、癥狀和病變記分、病程長(zhǎng)短、生產(chǎn)性能等進(jìn)行判斷，并與各對(duì)照組進(jìn)行比照及統(tǒng)計(jì)分析。4.結(jié)論：確定受試藥物對(duì)本適應(yīng)癥的有效劑量和推薦劑量；并提出臨床應(yīng)用該藥物的注意事項(xiàng)、不良反應(yīng)以及藥物的相互作用等。三、III期臨床試驗(yàn) 本試驗(yàn)?zāi)康氖沁M(jìn)一步驗(yàn)證獸藥對(duì)靶動(dòng)物目標(biāo)適應(yīng)癥的防治作用和安全性。具體試驗(yàn)設(shè)計(jì)內(nèi)容如下：（一）試驗(yàn)動(dòng)物1.品種：應(yīng)與實(shí)驗(yàn)臨床試驗(yàn)所選擇的品種相一致，包括靶動(dòng)物的種類、品系、體重和年齡相一致。不同靶動(dòng)物和不同適應(yīng)癥應(yīng)分別進(jìn)行田間試驗(yàn)。2.來源：田間試驗(yàn)應(yīng)在動(dòng)物來源清楚，飼養(yǎng)規(guī)范、實(shí)驗(yàn)條件能得到有效控制的飼養(yǎng)場(chǎng)進(jìn)行。3.試驗(yàn)動(dòng)物數(shù)：田間試驗(yàn)用自然感染的動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)，每組動(dòng)物數(shù)：大動(dòng)物不能低于30頭，中動(dòng)物不能低于60頭，小動(dòng)物不能低于100只，禽不能低于200只。（二）試驗(yàn)材料1.受試藥物及來源：受試藥物應(yīng)是同一批號(hào)，且與上市產(chǎn)品完全一致的產(chǎn)品，并有合乎規(guī)定的說明書，是由申報(bào)單位自行研制并在GMP驗(yàn)收合格的車間生產(chǎn)的樣品，并提供農(nóng)業(yè)部認(rèn)可的檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的合格檢驗(yàn)報(bào)告。2.對(duì)照藥物及來源：對(duì)照藥物應(yīng)是已經(jīng)在我國(guó)上市及與受試藥物屬同一類或適應(yīng)癥相同的藥物，來源可從市場(chǎng)購(gòu)買或由申報(bào)單位提供，并提供農(nóng)業(yè)部認(rèn)可的檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的合格檢驗(yàn)報(bào)告。（三）試驗(yàn)分組田間試驗(yàn)的組數(shù)取決于抗菌藥物的類型和疾病的特性，亦可根據(jù)實(shí)驗(yàn)臨床試驗(yàn)的結(jié)果來確定；具體要求如下：一般要求設(shè)1個(gè)受試藥物組和1個(gè)藥物對(duì)照組；如果推薦劑量是一個(gè)范圍的試驗(yàn)，選擇中間劑量為受試藥物組，必要時(shí)選擇推薦劑量的上限和下限各設(shè)1個(gè)劑量組。在可能情況下，也可設(shè)陰性對(duì)照組，動(dòng)物數(shù)量可根據(jù)具體情況設(shè)定。（四）病例的確診田間試驗(yàn)一般選擇自然感染病例，通過發(fā)病過程、臨床癥狀、病理剖檢、致病菌的分離和鑒定以及血清學(xué)診斷確診為試驗(yàn)所需致病菌感染的發(fā)病動(dòng)物才能作為試驗(yàn)病例，各組試驗(yàn)病例的發(fā)病嚴(yán)重程度應(yīng)基本一致。如果是預(yù)防試驗(yàn)，可用同一飼養(yǎng)單元內(nèi)的發(fā)病動(dòng)物和未發(fā)病動(dòng)物作為試驗(yàn)病例，但各組之間的發(fā)病動(dòng)物數(shù)、未發(fā)病動(dòng)物數(shù)和發(fā)病嚴(yán)重程度應(yīng)基本一致。（五）給藥方案根據(jù)II期臨床試驗(yàn)的推薦的給藥途徑和給藥方案進(jìn)行，包括開始給藥時(shí)間、給藥劑量、時(shí)間間隔和持續(xù)時(shí)間等。（六）觀察時(shí)間和指標(biāo)1.觀察時(shí)間：預(yù)防和治療試驗(yàn)在停止給藥后繼續(xù)觀察不得少于7天。2.觀察臨床癥狀：應(yīng)詳細(xì)觀察和記錄試驗(yàn)開始后、給藥前、給藥后和停藥后各組動(dòng)物的一般臨床癥狀和特殊癥狀的表現(xiàn)以及癥狀的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸和消失情況，并盡量用定量指標(biāo)（如癥狀記分、體溫、癥狀出現(xiàn)百分率等）來評(píng)估。3.計(jì)算發(fā)病率、死亡率、有效率、治愈率和保護(hù)率：試驗(yàn)開始后詳細(xì)觀察和記錄各組動(dòng)物開始發(fā)病時(shí)間、發(fā)病數(shù)、死亡數(shù)、死亡時(shí)間以及用藥后癥狀好轉(zhuǎn)動(dòng)物數(shù)和癥狀消失動(dòng)物數(shù)，并計(jì)算各組動(dòng)物的發(fā)病率、死亡率、有效率、治愈率和保護(hù)率。其計(jì)算公式如下：發(fā)病率=發(fā)病動(dòng)物數(shù)/試驗(yàn)動(dòng)物數(shù)死亡率=死亡動(dòng)物數(shù)/試驗(yàn)動(dòng)物數(shù)治愈率=癥狀消失動(dòng)物數(shù)/發(fā)病動(dòng)物數(shù)有效率=癥狀好轉(zhuǎn)動(dòng)物數(shù)/發(fā)病動(dòng)物數(shù)保護(hù)率=未發(fā)病的動(dòng)物數(shù)/試驗(yàn)動(dòng)物數(shù)4.病理剖檢：對(duì)全部死亡的動(dòng)物應(yīng)進(jìn)行病理剖檢，必要時(shí)取相關(guān)組織進(jìn)行組織病理學(xué)檢查。必要時(shí)在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)各組可取部分存活動(dòng)物進(jìn)行剖檢、記分和組織病理學(xué)檢查。病理剖檢結(jié)果應(yīng)附有照片。5.增重和飼料轉(zhuǎn)化情況：在試驗(yàn)開始和試驗(yàn)結(jié)束應(yīng)分別稱各組動(dòng)物的體重，并記錄飼料消耗，計(jì)算各組的增重和飼料轉(zhuǎn)化情況。（七）結(jié)果判斷1.試驗(yàn)的可靠性：在整個(gè)試驗(yàn)中，藥物對(duì)照組必須有效，否則試驗(yàn)需重做。2.治療試驗(yàn)：可用死亡率、治愈率、有效率、無效率和/或生產(chǎn)性能進(jìn)行判斷，并與藥物對(duì)照組進(jìn)行比較及統(tǒng)計(jì)分析。3.預(yù)防試驗(yàn)：可用保護(hù)率、發(fā)病率、死亡率、病程長(zhǎng)短、生產(chǎn)性能等進(jìn)行判斷，并與藥物對(duì)照組進(jìn)行比照及統(tǒng)計(jì)分析。4.結(jié)論：確認(rèn)受試藥物對(duì)本適應(yīng)癥的推薦劑量；并提出臨床應(yīng)用該藥物的注意事項(xiàng)、不良反應(yīng)以及藥物的相互作用等。四、試驗(yàn)報(bào)告為公正、科學(xué)地評(píng)