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川崎病診斷治療新進展 陳沅教授重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 1 概述 川崎病 KawasakiDisease KD 是一種病因不明 以急性發(fā)熱 皮膚粘膜病損和淋巴結(jié)腫大為臨床表現(xiàn)的全身性血管炎綜合征 2 該病于1967年由日本的DrTomisacuKawasaki 川崎富作醫(yī)生 用日文首先報道 1974年用英文首次報告了50個病例 因此國際上稱之為川崎病 概述 KawasakiTetal Febrileoculo oro cutaneo acrodesquamatoussyndromewithorwithoutacutenonsuppurativecervicallymphadenitisininfancyandchildren JpnJAllergol1967 16 178 3 自首次報告30余年來世界各地均有報道 目前已是5歲以下幼兒常見的發(fā)熱性疾病之一 由于其最危險病變發(fā)生在心臟 現(xiàn)已逐漸取代風(fēng)濕熱成為兒童獲得性心臟病中最常見的疾病 概述 4 流行病學(xué) KD發(fā)病率存在明顯的地區(qū)差別和種族差異 新近資料顯示 以5歲以下兒童為統(tǒng)計對象 KD在不同國家和地區(qū)的發(fā)病率從高到低排列依次為 日本 韓國 中國臺灣地區(qū)和中國香港地區(qū) 中國大陸和歐美國家缺少全國性的調(diào)查網(wǎng)絡(luò) 不同地區(qū)發(fā)病情況不盡相同 但幾乎所有報道均顯示KD發(fā)病率呈逐年上升趨勢 5 日本 2007 184 6 100 100韓國 2000 04 73 7 95 5 100 100臺灣 69 100 100香港 2007 53 100 100上海 2002 16 2 36 8 100 000北京 2000 04 40 9 55 1 100 000美國 白人 9 1 100 100重慶 流行病學(xué) 各國家地區(qū)發(fā)病率情況 6 病因及發(fā)病機制 1 目前并不清楚2 可能與以下一些因素相關(guān) a 感染 各種病原體 如細菌 病毒 支原體 真菌等 均可能引起 但缺乏直接證據(jù)證明 b 免疫激活及細胞因子 介導(dǎo)免疫反應(yīng)或自身免疫反應(yīng) 引起細胞因子分泌增加 血管內(nèi)皮細胞激活 血管內(nèi)皮功能障礙和細胞間質(zhì)基質(zhì)金屬蛋白酶 MMPs 表達異常等 造成血管壁損傷 c 遺傳學(xué)背景 存在易感人群 因為KD在亞裔人群發(fā)病率顯著高于白種人群 家族發(fā)病率1 雙胎發(fā)病率13 7 臨床表現(xiàn) 急性起病好發(fā)于嬰幼兒 5歲患兒占85 以上男孩多見 男 女約2 3 1 臨床表現(xiàn)比較復(fù)雜 病情輕重相差很大 8 發(fā)熱眼結(jié)膜炎口腔黏膜病變四肢變化多形性皮疹頸部淋巴結(jié)腫大 臨床表現(xiàn) 9 100 患者 39 熱程10 14天 至少 5天少數(shù)病人 3周或 10天可有體溫退后1 2天復(fù)升 或3次反復(fù) 臨床表現(xiàn) 一 發(fā)熱 10 89 100 患者 急性期發(fā)熱后24 48小時之內(nèi)出現(xiàn) 球結(jié)膜充血重于瞼結(jié)膜充血 無水腫及分泌物 1 2周消退 自限性 臨床表現(xiàn) 二 眼結(jié)膜炎 11 12 發(fā)病后24 48小時出現(xiàn)持續(xù)9 12天與眼充血時間相近草莓舌口唇黏膜及皮膚交界處皸裂 臨床表現(xiàn) 三 口腔黏膜病變 13 14 急性期 手足末梢出現(xiàn)紅斑 硬腫恢復(fù)期 指趾端脫屑 臨床表現(xiàn) 四 四肢變化 15 急性期 手足末梢出現(xiàn)紅斑 硬腫 16 恢復(fù)期 指趾端脫屑 17 發(fā)熱后數(shù)天 于手足硬腫周期出現(xiàn)多形性紅色皮疹 播散性紅斑 丘疹 斑丘疹 偶有小膿皰 可相似于蕁麻疹 多形性紅斑和猩紅熱 全身性分布持續(xù)5 7天卡介苗接種處紅斑硬結(jié) 臨床表現(xiàn) 五 多形性皮疹 18 多形性紅色皮疹 19 卡介苗接種處紅斑硬結(jié) 20 70 病人發(fā)生 發(fā)病后1 2天出現(xiàn)持續(xù)約10天頸淋巴結(jié)腫大1 5cm以上多單側(cè)發(fā)生非化膿性 觸痛不明顯偶有頜下彌漫性腫脹 可能被誤診為 腮腺炎 臨床表現(xiàn) 六 頸部淋巴結(jié)腫大 21 消化系統(tǒng) 1 3 1 4急性期泌尿系統(tǒng) 1 3急性期骨骼肌肉系統(tǒng) 1 3急性期及亞急性期中樞神經(jīng)系統(tǒng) 15 急性期心血管系統(tǒng) 1 2急性期及亞急性期 其他臨床表現(xiàn) 多器官侵犯 22 腹痛 腹瀉 偶有惡心肝細胞侵犯 10 20 輕度黃疸及轉(zhuǎn)氨酶升高膽囊腫痛 10 其他臨床表現(xiàn) 一 消化系統(tǒng) 23 蛋白尿非特異性尿道炎無菌性膿尿 其他臨床表現(xiàn) 二 泌尿系統(tǒng) 24 關(guān)節(jié)炎 關(guān)節(jié)疼痛 多大關(guān)節(jié)受累 其他臨床表現(xiàn) 三 骨骼肌肉系統(tǒng) 四 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 無菌性腦膜炎 主要通過腦脊液診斷 25 心肌炎 50 心臟炎不嚴重 不易發(fā)現(xiàn) 心包炎 30 冠狀動脈瘤 15 20 心肌梗死 極為少見 其他臨床表現(xiàn) 五 心血管系統(tǒng) 決定該病病死率的主要原因 26 實驗室檢查 白細胞增高 以中性為主ESR CRP升高貧血 血小板升高低鈉血癥低白蛋白血癥轉(zhuǎn)氨酶升高 一 血液相關(guān)檢查 27 竇性心動過速 非特異性ST T改變 QRS低電壓 PR QT延長 心肌缺血 心律失常 實驗室檢查 二 心電圖 28 常常不具特異性 急性期有一過性心臟擴大 發(fā)生率約為20 實驗室檢查 三 X光 29 實驗室檢查 四 CT掃描 30 實驗室檢查 五 動脈造影 31 冠狀動脈病變超聲診斷標準 冠狀動脈內(nèi)膜回聲增強冠狀動脈擴張冠狀動脈瘤 少見 實驗室檢查 六 二維超聲心動圖 彩色多普勒 重點 32 冠狀動脈擴張 日本衛(wèi)生部 5歲以下兒童 冠脈內(nèi)徑 3mm 5歲以上兒童 冠脈內(nèi)徑 4mm任一節(jié)段冠脈內(nèi)徑為鄰近節(jié)段的1 5倍以上冠脈內(nèi)腔出現(xiàn)明顯不規(guī)則 33 冠狀動脈擴張 美國心臟病學(xué)會 有文獻表明 兒童體表面積與冠脈內(nèi)徑高度正相關(guān) 用體表面積對冠脈內(nèi)徑測值進行校正后 評價冠脈擴張更可靠 美國心臟病學(xué)會建議采用Zorzi建立的方法 將同一體表面積冠脈測值超過均數(shù)的標準差定為z值 即超過一個標準差z值為1 任何年齡z值 2 5則視為冠脈擴張 34 冠脈管壁回聲增強及擴張 35 冠狀動脈瘤 小動脈瘤或擴張 局部冠脈擴張內(nèi)徑 4mm 中等動脈瘤 冠脈管腔內(nèi)徑 4mm且 8mm 5歲發(fā)病的兒童 冠脈管腔內(nèi)徑介于正常冠脈內(nèi)徑的1 5 4倍 巨大冠脈瘤 冠脈管腔內(nèi)徑 8mm 5歲的兒童 管腔內(nèi)徑 正常冠脈內(nèi)徑的4倍 36 冠狀動脈瘤 37 KD并發(fā)冠脈損害的高危評分指標 a 血鈉 133mmol L 2分 b AST 100IU L 2分 c 血中性粒細胞分類 80 2分 d IVIG開始治療時間在病程4d內(nèi) 2分 e CRP 100mg L 1分 f 血小板計數(shù) 300 10 L 1分 g 年齡 1歲 1分 總積分為11 如果綜合評估積分在7分以上 則為KD并發(fā)冠脈損害的高危人群 KobayashiT etal Predictionofintravenousimmunoglobulinunresponsivenessinpatientswithkawasakidisease Circulation2006 113 2606 2612 38 注 6個主癥狀中 含發(fā)熱在內(nèi)的5條即可確診 或具四個主癥狀但超聲心動圖或心血管造影顯示冠狀動脈病變者也可診斷KD 發(fā)熱5天以上結(jié)膜充血口腔黏膜變化四肢變化多形性皮疹頸部淋巴結(jié)腫大 診斷標準 日本2002年修訂的第5版診斷標準 39 診斷標準的基本臨床表現(xiàn)并非特異 因此需除外類似表現(xiàn)的其他疾病 病毒感染 麻疹 腺病毒 腸道病毒 EB病毒 猩紅熱 葡萄球菌燙傷樣皮膚綜合征 中毒休克綜合征 細菌性淋巴結(jié)炎 藥物過敏反應(yīng) Stevens Jonhson綜合征 幼年性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 鉤端螺旋體病 汞過敏反應(yīng) 紅皮水腫性多神經(jīng)病 40 不完全川崎病的診斷 該類患兒的臨床特征少于典型KD患兒 并非患兒表現(xiàn)不典型 所以應(yīng)用 不完全 incomplete KD比 不典型 atypical KD更為確切 FreemanAF IssuesinthediagnosisofKawasakidisease ProgPediatrCardiol 2OO4 19 123 128 發(fā)生率 不完全川崎病約占總病例的10 注意 不是輕癥 恰恰相反 此型多發(fā)于高危人群 冠脈瘤發(fā)生率更高 預(yù)后相對更不好 41 患兒具有發(fā)熱 5d 但是在其他5項臨床特征中僅具有2項或3項 都應(yīng)該考慮不全性川崎病 不完全KD的癥狀出現(xiàn)頻度分別為發(fā)熱75 結(jié)膜變化75 四肢末端改變70 口唇變化65 皮疹50 頸部淋巴結(jié)腫脹出現(xiàn)頻度較低35 因此不完全KD中 以發(fā)熱及恢復(fù)期肢端膜狀脫屑多見 而頸部淋巴結(jié)腫脹少見 不完全川崎病的診斷 42 不完全KD疑似患兒評估診斷步驟及評估 2004年美國心臟病學(xué) 黃敏等 實用兒科臨床雜志第23卷第1期 2008年1月 中文版 不完全川崎病的診斷 43 發(fā)熱5天以上 另有2 3條主征 評價患者臨床特征 符合KD 不符合KD KD可能性小 繼續(xù)發(fā)熱 評價實驗室檢查結(jié)果 CRP 3 0mg dl和ESR 40mm hr CRP 3 0mg dl和ESR 40mm hr 逐日隨訪 繼續(xù)發(fā)熱2天 發(fā)熱消退 未出現(xiàn)蛻皮 典型蛻皮 不必隨訪 超聲檢查 實驗室輔助指標符合 3條 實驗室輔助指標符合 3條 超聲檢查 IVIG治療并做超聲 超聲 超聲 IVIG治療 持續(xù)發(fā)熱 發(fā)熱消退 重復(fù)超聲請專家會診 KD可能性小 44 治療 盡管對某些治療原理仍不十分清楚 但臨床試驗已經(jīng)建立有效治療方法 急性期治療目的 控制全身非特異性血管炎癥 防止冠狀動脈瘤形成及血栓阻塞 45 一 水楊酸類急性期使用較大劑量阿司匹林 30 50mg kg 天 分3次口服 日本 50 100mg kg 天 分4次口服 美國心臟學(xué)會 熱退后36 48小時使用小劑量阿司匹林 3 5mg kg 天 如冠脈正常則使用6 8周 如有冠脈損害者需服至冠狀動脈內(nèi)徑恢復(fù)在3mm以下 30 50mg kg 天 分2 3次口服 熱退后3天逐漸減量 約兩周減量至3 5mg kg 維持6 8周 兒科學(xué)6版 治療 46 二 靜脈注射免疫球蛋白 IVIG 治療 47 阿司匹林IVIG n 45 n 40 冠脈擴張 心臟超聲 1mo19 42 6 15 1 2mo14 31 3 7 5 冠脈造影 1 2mo11 24 1 2 5 FurushoKetal HighdoseintravenousgammaglobulinforKawasakidisease Lancet1984 Nov 1055 1058 治療 靜脈注射免疫球蛋白 IVIG 報道一 48 阿司匹林 IVIG治療組 n 84 阿司匹林口服100mg kg 天 14天 IVIG400mg kg 天 4天阿司匹林組 n 84 阿司匹林口服100mg kg 天 14天 NewburgerJWetal ThetreatmentofKawasakisyndromewithintravenousgammaglobulin NEnglJMed1986 315 341 7 治療 靜脈注射免疫球蛋白 IVIG 報道二 49 發(fā)生冠脈病變的百分率 50 阿司匹林 IVIG400mg kg 天 4天 N 276 阿司匹林 IVIG2g kg 1次 N 273 結(jié)果顯示 單次大劑量靜脈丙球療效較常規(guī)的四次小劑量療法效果更好 并且同樣安全 NewburgerJW AsingleintravenousinfusionofgammaglobulinascomparedwithfourinfusionsinthetreatmentofacuteKawasakisyndrome NEnglJMed1991 324 1633 9 治療 靜脈注射免疫球蛋白 IVIG 報道三 51 IVIG治療時機 目前推薦治療時機為發(fā)病后10天內(nèi)治療于病程5天內(nèi)者 可能需要再次IVIG如果KD早期沒有得到及時診斷 在發(fā)病后的10d仍可考慮應(yīng)用IVIG 52 靜脈丙球抵抗定義 首次使用靜脈丙球36小時后病人持續(xù)發(fā)熱 38 發(fā)生率 約為10 20 原因 基因多態(tài)性 川崎綜合征 可能和川崎病有區(qū)別 執(zhí)行IVIG的差異 53 靜脈丙球抵抗的治療單次或重復(fù)IVIG大劑量IVIG并加用甲潑尼龍環(huán)磷酰胺甲氨喋呤環(huán)孢霉素A血漿置換 54 在KD的治療中 糖皮質(zhì)激素的作用仍是一個非常有爭議的話題 早期Kato等人的研究認為 單用潑尼松口服可促進冠狀動脈瘤的發(fā)生 1979 也有作者認為 在阿司匹林或IVIG應(yīng)用的基礎(chǔ)上 加用潑尼松治療 可使發(fā)熱時間縮短 冠脈擴張發(fā)生率降低 1982 1999 但Sundel等人報道 患者在接受IVIG和阿司匹林治療的基礎(chǔ)上加或不加靜脈甲潑尼龍 30mg kg 對冠狀動脈結(jié)局的影響無明顯不同 2003 三 糖皮質(zhì)激素 治療 55 多中心 隨機 雙盲 安慰劑對照試驗 所有病人均接受常規(guī)治療單次甲強龍 30mg kg 或安慰劑ivNewburgerJWetal RandomizedtrialofpulsedcorticosteroidtherapyforprimarytreatmentofKawasakidisease NEnglJMed2007 356 663 75 治療 糖皮質(zhì)激素療效重要報道 56 NeubergerJetal NEnglJMed2007 356 663 675 PercentagesofPatientswithCoronaryAbnormalities冠狀動脈異常病人百分比 57 NeubergerJetal NEnglJMed2007 356 663 675 隨機檢測第1周和第5周病人冠狀動脈情況 58 從目前的實驗結(jié)果來看 使用糖皮質(zhì)激素可一定程度縮短住院時間 降低某些炎性因子的表達 但尚缺乏足夠證據(jù)支持糖皮質(zhì)激素對冠狀動脈的結(jié)局有積極影響 目前比較一致的觀點是其一般不作為治療KD的首選藥物 適用于KD并發(fā)嚴重的心臟炎伴心功能不全或?qū)VIG治療不反應(yīng)且病情難以控制者 59 KD并發(fā)冠脈擴張和冠脈瘤的高峰期約在病程15d左右 與KD發(fā)熱高峰并不在同一時間點 多數(shù)出院的患兒仍有發(fā)生冠脈擴張和冠脈瘤的危險性 中等以上的冠脈瘤消退時間常以年為單位 在KD慢性期 部分冠脈瘤可發(fā)展為冠脈狹窄或冠脈瘤腔內(nèi)血栓形成 引發(fā)心肌梗死甚至猝死 隨訪 因此正確的KD隨訪策略非常重要 60 參照日本循環(huán)學(xué)會和美國心臟病學(xué)會制定的KD隨訪指南 建議KD隨訪策略如下 1 在病程中無冠狀動脈擴張或急性期冠狀動脈僅呈短暫性擴張者 出院后口服阿司匹林3 5mg kg d 8周后可停用阿司匹林 無需限制日?；顒?發(fā)病后4周 8周 6個月 1年和5年 隨診體檢 復(fù)查2 DE和ECG 最后1次隨訪時建議加做負荷ECG檢查 隨訪 61 2 小到中等冠脈瘤 每天應(yīng)口服阿司匹林3 5mg kg治療 直到冠脈瘤消失 冠脈瘤消退多發(fā)生在病后1 2年 1年內(nèi)隨訪內(nèi)容和時間同無冠脈擴張和短暫擴張類型 1年內(nèi)冠脈瘤如能夠消退 之后每年復(fù)查2 DE和ECG至升入初中