腫瘤的內(nèi)分泌治療ppt課件.ppt

腫瘤內(nèi)分泌治療EndocrineTherapyinCancer 授課內(nèi)容 概述激素作用的原理激素與激素受體激素與腫瘤的關(guān)系內(nèi)分泌治療的一般規(guī)律內(nèi)分泌治療的臨床應用 概述 概述 基本概念 已證實一些腫瘤對內(nèi)分泌存在依賴性 通過改變體內(nèi)內(nèi)分泌環(huán)境的平衡來控制和治療腫瘤的方法稱作腫瘤的內(nèi)分泌治療 概述 歷史回顧 腫瘤的內(nèi)分泌治療已有100余年歷史 1896年Beatson首次報告了2例晚期乳腺癌患者 在切除卵巢后病情得到緩解1941年Huggins和Hodges首次報道了去勢和注射雌激素可使轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者獲益1961年Kelley和Baker首次報道用己酸孕酮治療轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌的10年經(jīng)驗 客觀反應率28 5 6 21 概述 歷史回顧及發(fā)展 最近幾十年來 腫瘤內(nèi)分泌治療的研究十分活躍 主要表現(xiàn)在以下幾點 1 激素治療機理的深入研究 已經(jīng)使內(nèi)分泌治療的實施得以準確地選擇有效病例2 新的激素藥物及內(nèi)分泌治療新方法的引入 使內(nèi)分泌治療的毒性大大減少3 內(nèi)分泌及細胞毒藥物的聯(lián)合應用明顯地改善了反應率及生存期 概述 歷史回顧及發(fā)展 腫瘤內(nèi)分泌治療的一個主要進展是激素受體的發(fā)現(xiàn) 它揭示了激素通過受體發(fā)揮作用而產(chǎn)生生物學效應的原理 為內(nèi)分泌治療奠定了理論基礎(chǔ)臨床研究表明 常用的內(nèi)分泌治療手段能明顯抑制一些惡性腫瘤如乳腺癌 前列腺癌 子宮內(nèi)膜癌的生長白血病 惡性淋巴瘤及甲狀腺 腎 精囊的腫瘤可由于內(nèi)分泌治療而發(fā)生改變內(nèi)分泌治療對于喉癌 卵巢及惡性黑色素瘤等腫瘤也有一定的療效 概述 現(xiàn)況 近年來國內(nèi)已開展雌激素受體 ER 及孕激素受體 PR 測定 用于選擇合適的治療對象 進一步提高療效對于前列腺癌 乳腺癌 卵巢癌等 內(nèi)分泌治療常作為首選的治療手段臨床中也常用激素治療惡性腫瘤患者的一些并發(fā)癥狀 如顱壓增高 癌性發(fā)熱 食欲不振及體重減輕等 也常用于治療放射性肺炎和化療引起的毒性反應 1腺癌組織細胞中可見雌激素受體陽性表達2腺癌組織細胞中可見孕激素受體陽性表達 激素的作用機制 激素的作用機制 目前的內(nèi)分泌治療除甲狀腺激素對甲狀腺癌的控制以外 都涉及到了類固醇類激素 甾體激素 濃度或活性的改變類固醇類激素 包括雌激素 孕激素 雄激素和腎上腺皮質(zhì)激素等 這些激素都有共同的基本結(jié)構(gòu) 甾核類固醇激素呈脂溶性 易穿過細胞膜進入細胞內(nèi)目前關(guān)于激素在細胞內(nèi)的真正作用機理尚有爭論 兩步模式 1968年由Jensen等提出 一度被廣泛接受理論基礎(chǔ)為受體顯示在胞漿機制 性激素進入胞漿后 先與胞漿中相應受體結(jié)合形成活性復合物 然后轉(zhuǎn)入細胞核內(nèi)調(diào)節(jié)核酸代謝 主要激活DNA轉(zhuǎn)錄過程 誘導產(chǎn)生新的蛋白質(zhì)和酶 最終發(fā)揮各種生物學效應 一步模式 80年代 ER PR蛋白提純后 單克隆抗體研制成功 McGuire和King等提出 一步模式 理論解釋了免疫組化受體表達定位于核內(nèi) 其他檢測出現(xiàn)在胞漿的原因機制 性激素進入胞漿后 與胞漿中起轉(zhuǎn)運作用的大分子蛋白結(jié)合 被轉(zhuǎn)送入細胞核 與存在于核內(nèi)的受體結(jié)合 從而與靶基因結(jié)合 發(fā)揮生物學效應 激素與激素受體 雌激素與雌激素受體 雌激素與雌激素受體 雌激素的產(chǎn)生 主要由卵巢分泌 腎上腺皮質(zhì)亦可產(chǎn)生少量乳腺屬于性器官 受內(nèi)分泌調(diào)節(jié) 在激素作用下周期性變化雌激素的正常生理作用是促使乳腺發(fā)育1896年Beatson發(fā)現(xiàn)切除卵巢后可使進展期乳腺癌消退1932年 Lacassagne證實雌激素能誘發(fā)小鼠乳腺癌 但如預先摘除其垂體 則乳腺癌不會發(fā)生 雌激素與雌激素受體 對于用甲基膽蒽誘發(fā)的大鼠乳腺癌 通過摘除卵巢 腎上腺及垂體 可使腫塊縮小甚至消退 且給予雌激素亦不致引起惡化 但若保留垂體 并給予雌激素 癌腫則會再度復現(xiàn)和發(fā)展對于乳腺癌病人 切除卵巢和腎上腺消除雌激素來源 乳腺癌可望好轉(zhuǎn) 但若給予生理劑量的雌激素 癌腫則會重新惡化所有這些資料表明 雌激素具有致乳腺癌作用 而且其作用必須通過垂體才能實現(xiàn)1967年發(fā)現(xiàn)人類乳腺癌細胞含有雌激素受體 內(nèi)分泌治療有的放矢 療效提高 雌激素的作用機制 近年來分子生物學及分子免疫學方面的研究對激素受體的結(jié)構(gòu)和功能都有了較為深入的認識 目前認為 雌激素作用包括兩方面 與細胞核的雌激素受體結(jié)合 其復合物可和靶基因的雌激素反應元件結(jié)合并影響靶基因的轉(zhuǎn)錄 從而促進癌細胞的增殖直接和其它轉(zhuǎn)錄因子相互作用 或者激活細胞膜的生長因子并通過其它生物信號途徑影響癌細胞的增殖和分化 孕激素與孕激素受體 孕激素的產(chǎn)生 同雌激素 由卵巢分泌 也可由腎上腺皮質(zhì)分泌的孕烯醇酮轉(zhuǎn)化而成孕激素主要作用于子宮內(nèi)膜和子宮肌 在雌激素的配合下促進乳腺的發(fā)育與雄激素一樣是一種促進同化代謝的激素 對水鹽代謝的影響較為復雜 具有拮抗醛固酮的作用孕激素具有拮抗雌激素的功能 在乳腺癌的發(fā)病率上被認為具有保護作用孕激素尚能轉(zhuǎn)化增生的子宮內(nèi)膜為成熟的分泌期子宮內(nèi)膜 被孕激素周期性作用的子宮內(nèi)膜很少發(fā)生癌變 孕激素與孕激素受體 PR是雌激素與其受體結(jié)合誘導的產(chǎn)物 研究證明 在乳腺組織中需有雌激素 ER介導的DNA轉(zhuǎn)錄才會有PR存在 因此PR可能是功能性ER的標志在乳腺癌患者中 同時檢測ER和PR 可以更準確估計內(nèi)分泌治療的效果 不同受體狀態(tài)乳腺癌內(nèi)分泌治療的有效率 Hormonesaffectinggrowthanddifferentiationofbreasttissue GH GrowthHormone ER EstrogenReceptor PR ProgesteroneReceptor AR AndrogenReceptor PROLR ProlactinReceptor 雄激素與雄激素受體 雄激素的產(chǎn)生 主要是由睪丸合成分泌 腎上腺和卵巢也有少量睪丸酮的分泌雄激素生理功能 刺激雄性生殖器官的發(fā)育并維持其機能 刺激雄性第二性征的出現(xiàn)并維持其處于正常狀態(tài) 促進蛋白質(zhì)的合成雄激素通過與雄激素受體 AR 的高度特異的結(jié)合發(fā)揮效應AR分布廣泛 前列腺 精囊 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 骨骼肌等 雄激素與雄激素受體 AR存在于多種腫瘤組織中 如前列腺癌 肝癌 大腸癌 軟組織腫瘤及甲狀腺癌等近幾年已制備出抗AR的單克隆抗體 使AR在腫瘤臨床中的應用越來越受到人們的注意內(nèi)分泌治療AR含量高的前列腺癌緩解率要比AR含量低的高 生存期也長近年 AR與肝癌 乳腺癌的關(guān)系亦受到重視 Nagasue等發(fā)現(xiàn)肝癌組織中AR含量是正常人肝組織中AR含量的2 4倍 提示肝癌可能是激素依賴性腫瘤 Robert等測定絕經(jīng)前AR陽性率為53 4 絕經(jīng)后為45 6 其中絕經(jīng)后病人的AR 組的預后要比AR 組好 糖皮質(zhì)激素及其受體 合成部位 腎上腺皮質(zhì)臨床應用 治療急性白血病 慢性淋巴細胞白血病是多發(fā)性骨髓瘤 惡性淋巴瘤 乳腺癌聯(lián)合化療中的基本成分糖皮質(zhì)激素通過糖皮質(zhì)激素受體 glucocorticalreceptor GR 發(fā)揮作用 GlucocorticoidReceptorSignaling 激素與腫瘤的關(guān)系 激素與腫瘤的關(guān)系 激素依賴性腫瘤 腫瘤細胞惡變時部分或全部保留正常的受體系統(tǒng) 該腫瘤細胞的生長依賴原來的激素環(huán)境調(diào)節(jié)非激素依賴性腫瘤 腫瘤在癌變過程中 正常的受體系統(tǒng)保留很少或完全喪失 不能作為激素的靶細胞 其生長不受激素的控制與調(diào)節(jié)兩者分類的主要依據(jù)在于是否存在激素受體 而不能僅以腫瘤組織的來源為依據(jù) 激素受體與腫瘤的內(nèi)分泌治療 近年來對腫瘤組織的激素受體研究有較大的進展 已證實腫瘤組織確實存在激素受體 為激素影響這些腫瘤的發(fā)生與發(fā)展提供了客觀依據(jù)ER與PR檢測用于指導乳腺癌的內(nèi)分泌治療已在臨床上廣泛應用 并取得了顯著療效 改善了乳腺癌患者的預后一些非激素靶器官的腫瘤組織內(nèi)也有激素受體 如原發(fā)性肝癌中存在ER 胃癌 膽囊癌中存在ER和PR AR在骨肉瘤中表達 甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白 PTHrP 與泌尿系腫瘤關(guān)系密切 異位表達hCG與惡性腫瘤發(fā)生有關(guān)等腫瘤細胞內(nèi)激素受體水平是預測內(nèi)分泌治療效果及判斷預后的指征激素受體受基因調(diào)控 在治療過程中會變化而產(chǎn)生耐藥 內(nèi)分泌治療的基本原則 內(nèi)分泌治療的基本原則 對腫瘤進行內(nèi)分泌治療前 應首先對激素受體狀態(tài)進行測定對于ER PR陽性的腫瘤患者 應行抗雌激素治療 對于AR陽性的腫瘤患者 應行抗雄激素治療 抗雌激素治療 1 外科內(nèi)分泌治療 主要是卵巢切除術(shù) 垂體切除術(shù)療效與腎上腺切除術(shù)相似 但使用不普遍 2 內(nèi)科內(nèi)分泌治療 包括雄激素治療 抗雌激素治療以及糖皮質(zhì)激素治療等 抗雄激素治療 1 外科內(nèi)分泌治療 睪丸切除術(shù)常用 垂體切除及腎上腺切除手術(shù)因有創(chuàng)傷 效果差 現(xiàn)在已經(jīng)被淘汰 2 內(nèi)科內(nèi)分泌治療 包括雌激素治療 抗雄激素治療及糖皮質(zhì)激素治療 內(nèi)分泌治療的臨床應用 乳腺癌的內(nèi)分泌治療 乳腺癌的內(nèi)分泌治療 乳腺癌具有不同程度的激素依賴性 其中對雌激素的依賴性最大消除或抑制其所依賴的激素 特別是雌激素的作用 可抑制腫瘤的生長內(nèi)分泌治療作用 抑制癌細胞增殖或?qū)桶l(fā)乳腺癌起緩解作用受諸多因素影響 癌組織ER和PR的狀況腫瘤的組織學分類有無轉(zhuǎn)移患者年齡及絕經(jīng)情況等ER狀態(tài)很重要 乳腺癌內(nèi)分泌治療的特點 1 通過調(diào)控影響腫瘤生長的雌激素 矯正癌細胞的生長和增殖 治療毒副反應少而輕 易于長期輔助治療和鞏固治療 2 內(nèi)分泌治療不會影響人體免疫系統(tǒng)等 3 內(nèi)分泌治療在靶細胞的任何時期都起作用 延長腫瘤復發(fā)時間 4 內(nèi)分泌治療在ER陽性患者療效與化療相當 5 內(nèi)分泌治療患者的生活質(zhì)量較高 6 一些新藥較既往藥物毒副反應更輕 療效好 乳腺癌的內(nèi)分泌治療 治療方法分為 外科內(nèi)分泌治療 主要為卵巢摘除術(shù) 腦垂體摘除術(shù)和腎上腺切除術(shù)內(nèi)科內(nèi)分泌治療 包括外加性 激素療法 和消除性內(nèi)分泌治療 藥物去勢 去勢 消除性內(nèi)分泌治療可通過手術(shù) 放療或藥物方法目的 降低或阻斷激素對腫瘤的作用 抑制腫瘤生長 去勢方法比較 卵巢切除術(shù) 優(yōu)點是徹底阻斷卵巢來源的雌激素 缺點是手術(shù)創(chuàng)傷及不可逆性放療卵巢去勢 缺點是所需時間較長 阻斷卵巢功能可能不完全 也有可能造成毗鄰器官的放射損傷藥物性卵巢去勢 具有手術(shù)切除卵巢同樣的療效 而且更安全 克服了手術(shù)和放療去勢的缺點 符合保證療效和提高生活質(zhì)量的科學人文相結(jié)合的現(xiàn)代乳癌治療原則 更能為眾多年輕患者所接受 外加性內(nèi)分泌治療 基本藥物分為 抗雌激素制劑 anti estrogenpreparation AEP 芳香化酶抑制劑 aromataseinhibitors AI 促黃體生成素釋放激素類似物 LH RHa 孕激素類 乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物的作用機理 內(nèi)分泌治療 減少卵巢或外周組織生成雌激素 阻斷雌激素與腫瘤細胞的結(jié)合 雌激素 內(nèi)分泌治療通過去除雌激素對腫瘤細胞的刺激而發(fā)揮作用 芳香化酶抑制劑LH RH類似物孕激素 雌激素受體拮抗劑 抗雌激素制劑 AEP有非甾體類和甾體類兩種類型非甾體類AEP具有組織選擇性抗雌激素作用 又稱選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑 selectiveestrogenreceptormodulators SERMs 常用的有他莫昔芬 tamoxifen TAM 托瑞米芬 toremifen TOR 屈洛昔芬 droloxifen 雷洛昔芬 raloxifen 等代表藥物 三苯氧胺 TAM TAM是應用最早 最廣的SERMs 是目前各期乳腺癌首選的一線輔助治療用藥 也可用于高危健康婦女乳腺癌的預防 三苯氧胺 作用機制 通過與雌二醇競爭性結(jié)合ER 抑制雌激素活性而抑制癌細胞增殖療效 絕經(jīng)期后優(yōu)于絕經(jīng)前 ER陽性優(yōu)于陰性術(shù)前應用可提高無病生存率 DFS 和總生存率 OS 受體陽性者術(shù)后口服TAM5y 其復發(fā)率和死亡率分別減少47 和26 對側(cè)乳腺癌發(fā)生率下降37 47 10年DFS提高5 6 復發(fā)性乳腺癌手術(shù)及放療后 TAM可顯著提高DFS 但對OS無益監(jiān)測 長期服用TAM的子宮內(nèi)膜癌發(fā)生率為0 1 0 2 需每年至少行超聲檢查1次 當子宮內(nèi)膜厚度 5 8mm時應做內(nèi)膜活檢 其他抗雌激素制劑 TOR 又稱法樂通 fareston 是TAM類似物 有效率略高于TAM 64 vs52 而副作用輕微 提高劑量效果更好對TAM耐藥的乳腺癌 有效率仍達21 33 一些國家已列為一線用藥TOR代謝在肝 分布于肺 對肺轉(zhuǎn)移效果較好屈洛昔芬 是TAM衍生物 結(jié)合受體能力較TAM強60倍 而類雌激素作用較弱 因而無致癌性 亦較少引起栓塞癥與TOR相似 對軟組織和骨轉(zhuǎn)移效果較好 骨痛緩解率高 常用劑量40mg d 其他抗雌激素制劑 雷洛昔芬最初是用于治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥服用雷洛昔芬3年的婦女 患乳腺癌風險比對照組下降76 研究表明 對乳腺和子宮內(nèi)膜表現(xiàn)抗雌激素樣作用對骨及心血管系統(tǒng)則表現(xiàn)類雌激素樣作用可預防乳腺癌的發(fā)生而不增加子宮內(nèi)膜癌風險 其治療乳腺癌的效果則與TAM相似甾體類SERMs 如fulvestront PVT faslodex 純抗雌激素類藥物作用機制是抑制ER的二聚化使雌激素失活對TAM耐受者有效 2000年被FDA批準用于曾接受過TAM治療的ER陽性絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療 芳香化酶抑制劑 作用機制 通過抑制芳香化酶的合成及其活性 阻斷卵巢以外的組織雄烯二酮及睪酮經(jīng)芳香化作用轉(zhuǎn)化成雌激素 達到抑制乳癌細胞生長 治療腫瘤的目的 又稱 藥物性腎上腺切除 僅適用于絕經(jīng)后激素依賴性乳腺癌 TAM耐藥者仍有效 30 易于耐受 適用于一般情況叫差的晚期病人也可應用 用于新輔助治療 由于特異性 高活性芳香化酶存在于癌組織中 故AI可發(fā)揮局部直接作用 芳香化酶抑制劑 分類 非甾體類藥物 通過與亞鐵血紅素中的鐵原子結(jié)合 和內(nèi)源性底物競爭芳香化酶的活性位點 從而可逆性地抑制酶活性第一代的氨基導眠能 amino glutethimide AG 第二代的法倔唑 fadrozole 第三代的阿那曲唑 瑞寧得 和來曲唑 弗隆 甾體類藥物 與芳香化酶內(nèi)源性作用底物雄烯二酮和睪酮結(jié)構(gòu)相似 可作為假底物競爭占領(lǐng)酶的活性位點 并以共價鍵形式與其不可逆結(jié)合 形成中間產(chǎn)物 引起永久性的酶滅活 從而抑制雌激素的合成第一代 testolactone第二代 福美司坦 蘭他隆 第三代 依西美坦 阿諾新 第一代 氨魯米特非選擇性的AI 顯著抑制腎上腺及其他類固醇類激素的合成 使用時需服用氫化可的松副作用較大 有頭暈 惡心 皮疹等 目前臨床上已經(jīng)較少應用第二代 甾體類的福美司坦和非甾體類的法倔唑選擇性的AI福美司坦副作用相對較少 但其療效并不優(yōu)于三苯氧胺法倔唑的副作用為抑制醛固酮等使用程度上受限第三代 非甾體類的阿那曲唑和來曲唑以及甾體類的依西美坦20世紀90年代研制高選擇性AI副作用較少 沒有抑制腎上腺皮質(zhì)激素和醛固酮的作用 近年來成為人們研究的熱點 促黃體生成素釋放激素類似物 作用機制 通過負反饋作用于下丘腦 抑制下丘腦產(chǎn)生促性腺激素釋放激素 GnRH LH RH 競爭性與垂體細胞膜上的GnRH受體或LH RH受體結(jié)合 阻止垂體產(chǎn)生FSH和LH 從而減少卵巢分泌雌激素代表藥 戈舍瑞林 zoladex 諾雷德 可代替卵巢切除術(shù) 治療絕經(jīng)前復發(fā)轉(zhuǎn)移乳癌適應于卵巢功能完好的絕經(jīng)前患者 孕激素 作用機制 通過改變身體內(nèi)分泌環(huán)境 經(jīng)負反饋作用抑制垂體產(chǎn)生LH和ACTH 或通過孕激素受體作用乳腺癌細胞常用藥 甲孕酮 MPA 和甲地孕酮 MA 新輔助內(nèi)分泌治療 絕經(jīng)后激素受體陽性患者術(shù)前治療的一種選擇適合不宜化療的老年患者新輔助內(nèi)分泌治療腫瘤縮小后 再考慮手術(shù)切除術(shù)前內(nèi)分泌治療有效的患者 術(shù)后可采用同樣的藥物作為術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療有關(guān)來曲唑的P024臨床研究結(jié)果表明 第三代芳香化酶抑制劑來曲唑?qū)^經(jīng)后患者新輔助治療療效優(yōu)于TAM 提高有效率 增加保乳機會 早期乳腺癌術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療 絕經(jīng)前激素受體陽性患者的術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療可以選擇 先用TAM2 3年 如進入絕經(jīng)后可以改用芳香化酶抑制劑 如果TAM2 3年后依然未絕經(jīng) 可以繼續(xù)使用TAM至5年 如5年后進入絕經(jīng)后 再用5年來曲唑作為后續(xù)強化治療 對部分不適合用TAM治療或有高危復發(fā)轉(zhuǎn)移因素的絕經(jīng)前患者 可以考慮在卵巢去勢后使用芳香化酶抑制劑作為輔助治療 早期乳腺癌術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療 絕經(jīng)后激素受體陽性患者可選擇 術(shù)后5年阿那曲唑或來曲唑 TAM2 3年后 再序貫使用2 3年依西美坦或阿那曲唑 TAM5年后 后續(xù)強化使用來曲唑5年 各種原因不能承受芳香化酶抑制劑治療的患者 仍然可以用TAM5年一般認為輔助內(nèi)分泌治療開始的時間為化療結(jié)束后 不宜與化療同時進行 早期乳腺癌術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療 藥物性卵巢去勢聯(lián)合芳香化酶抑制劑作為輔助治療的研究正在進行 目前尚無足夠證據(jù)作為臨床常規(guī)使用基于芳香化酶抑制劑在絕經(jīng)后輔助治療中療效的優(yōu)勢 以及卵巢去勢聯(lián)合芳香化酶抑制劑在絕經(jīng)前晚期乳腺癌治療中的療效 醫(yī)生在臨床實踐中 可以根據(jù)患者的具體情況 討論使用此方案 復發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌內(nèi)分泌治療 治療目的是改善患者生活質(zhì)量 延長生存期是否選擇內(nèi)分泌治療 要考慮腫瘤組織的激素受體狀況 ER PR 年齡 月經(jīng)狀態(tài)以及疾病進展程度等因素疾病進展迅速的復發(fā)轉(zhuǎn)移病人應首選化療進展緩慢的激素依賴性乳腺癌可以首選內(nèi)分泌治療 復發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌內(nèi)分泌治療 對于絕經(jīng)后復發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌 一線內(nèi)分泌治療首選第三代芳香化酶抑制劑 若芳香化酶抑制劑治療失敗后 可考慮化療絕經(jīng)前復發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者可首選化療 如化療失敗或疾病適合或需要內(nèi)分泌治療時 可以采取藥物性卵巢去勢聯(lián)合芳香化酶抑制劑適合繼續(xù)用內(nèi)分泌治療時 可以選擇孕激素 雌激素受體調(diào)節(jié)劑fasolodex 其他芳香化酶抑制劑 基于目前第三代芳香化酶抑制劑之間是否存在交叉耐藥尚無定論 當某一芳香化酶抑制劑治療失敗后 選擇另一個第三代芳香化酶抑制劑時應慎重 復發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌內(nèi)分泌治療 對于復發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌 目前多數(shù)學者也不主張化療和內(nèi)分泌治療同時進行 其原因是 1 兩者合用療效并不增加2 內(nèi)分泌治療使細胞停止在G1期3 療效難以判斷 前列腺癌內(nèi)分泌治療 治療機制 前列腺是一種雄激素依賴性器官大多數(shù)前列腺癌的生長依賴于雄激素的刺激減少或拮抗體內(nèi)雄激素可明顯抑制前列腺癌細胞生長雄激素阻斷治療前列腺癌主要通過以下途徑達到減少雄激素的目的 1 抑制垂體促性腺激素的釋放從而抑制睪丸酮的產(chǎn)生 2 雙側(cè)睪丸切除 去除睪丸酮產(chǎn)生的源地 3 直接抑制類固醇的合成 減少睪丸酮的生成 4 競爭抑制靶組織中雄激素的作用 治療手段 睪丸切除術(shù)雌激素LH RH類似物 LH RHa 抗雄激素制劑直接抑制雄激素合成的藥物5 還原酶抑制劑雄激素最大限度阻斷 maximumandrogenblockage MAB 睪丸切除術(shù) 切除雙側(cè)睪丸 可去除體內(nèi)絕大多數(shù)雄激素睪丸切除后可刺激腎上腺皮質(zhì)網(wǎng)狀帶增生 使腎上腺雄激素分泌增加 故睪丸切除常與其他療法聯(lián)合應用雌激素 雌激素可通過對下丘腦 垂體 性腺軸的反饋作用抑制垂體前葉釋放黃體生成素 LH 從而減少睪酮的合成 使前列腺上皮細胞萎縮凋亡常用藥物 己烯雌酚 聚磷酸雌二醇因大劑量雌激素的心血管毒副作用應用受限 LH RHa 作用機制 1 LH RHa開始時促進LH和FSH分泌 直至LH和FSH耗竭 最終睪酮濃度下降到去勢水平 2 降低靶細胞促性腺素受體的敏感性而產(chǎn)生直接作用 3 人工合成的LH RHa與垂體親和力強 長期大劑量使用LH RHa可造成垂體促性腺激素耗竭 使LHRH調(diào)節(jié)功能降低 從而起到選擇性藥物垂體切除作用臨床上目前最常用的藥物有諾雷德和抑那通抗雄激素制劑 與內(nèi)源性雄激素競爭性結(jié)合靶器官上的受體位點 抑制雙氫睪酮進入細胞核 阻斷雄激素對前列腺的作用包括類固醇和非類固醇類抗雄激素制劑 直接抑制雄激素合成的藥物 包括咪唑衍生物及氨基哌酮類藥物 如氨基導眠能 酮康唑等5 還原酶抑制劑 選擇性抑制5 還原酶 從而阻斷睪酮轉(zhuǎn)化為活性更強的雙氫睪酮常用制劑有保列治等雄激素最大限度阻斷 MAB MAB是指應用手術(shù)和藥物治療 以去除或阻斷睪丸來源和腎上腺來源的雄激素常用的方法為去勢加抗雄激素治療 適應征 1 晚期前列腺癌 包括T3 N1與M1期腫瘤 2 根治術(shù)后出現(xiàn)PSA進行性升高以及局部復發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移的情況 3 T2 T3期擬行根治術(shù)或其他可治愈性治療如放射治療 為減小腫瘤體積 可行新輔助內(nèi)分泌治療 NHT 新輔助內(nèi)分泌治療 約50 患者的臨床分期可能被低估 使得手術(shù)切緣陽性率增高 術(shù)后復發(fā)率增高 使實際的治愈率比預期的低治療目的 減少腫瘤體積 降低臨床分期 延長生存期 并將根治術(shù)的適應征擴大至T3期應用藥物 多采用LH RHa和抗雄激素的聯(lián)合治療療效 1 降低臨床分期 2 減少前列腺腫瘤切緣陽性率 3 減少淋巴結(jié)浸潤 4 降低局部復發(fā)率 5 延長無PSA復發(fā)者的生存率及腫瘤特異生存率 新輔助內(nèi)分泌治療 6 4項隨機前瞻性3個月新輔助治療方案比較顯示 新輔助治療不能降低精囊的浸潤新輔助治療時間 早期標準為3個月有研究提示 長于3個月的治療可獲得更好的結(jié)果目前最佳時間尚有待進一步確定 輔助內(nèi)分泌治療 對局限性前列腺癌放療前 期間或之后進行的內(nèi)分泌治療目的是減少局部復發(fā)的危險 提高腫瘤控制率研究提示 1 放療之前 期間行雄激素抑制 可以延長無復發(fā)生存期 2 放療期間和之后行雄激素抑制可以提高總生存率存在的問題 1 最佳的用藥方案尚未確定 2 最佳的治療時間尚未確定 根治術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療 針對特定患者進行的即刻內(nèi)分泌治療 以延緩根治性前列腺切除術(shù)后高?；颊叩木植繌桶l(fā)和遠處轉(zhuǎn)移適應證 1 術(shù)后組織學檢查證實淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 2 術(shù)后組織學檢查證實為局限性晚期療效 延長無PSA復發(fā)生存期 降低遠處轉(zhuǎn)移率和腫瘤特異死亡率 間歇性內(nèi)分泌治療 IAB 指患者接受內(nèi)分泌治療 LH RHa 到睪酮下降至去勢水平 PSA降到正常水平以下 停止治療 而后根據(jù)腫瘤進一步發(fā)展情況 如PSA升高等 開始下一個治療周期 如此反復適應征 1 臨床局限性前列腺癌 T1 T3期 和局部治療后無癥狀但PSA升高者 2 部分晚期及轉(zhuǎn)移患者也可應用禁忌征 1 癥狀明顯和病變發(fā)展迅速者 2 內(nèi)分泌治療失敗 出現(xiàn)雄激素非依賴性者 間歇性內(nèi)分泌治療 IAB 治療方法 1 雄激素阻斷治療間期 一般為8 9個月 或在PSA達到最低點后延長1 3個月 2 暫停阻斷治療的間期 文獻報道平均為整個治療間期的50 應根據(jù)原發(fā)病程度和血清PSA水平調(diào)整 同時也需考慮患者的意愿 3 恢復阻斷治療的時間 根據(jù)患者臨床分期 治療前血清PSA水平 實現(xiàn)血清PSA水平個體化 治療前血清PSA水平不高者 當血清PSA值達到最初水平則恢復治療 治療前血清PSA水平高的患者 當血清PSA水平 20 g L左右恢復治療 治療3個月血清PSA水平10 g L 無癥狀患者血清PSA水平 20 g L均恢復治療 間歇性內(nèi)分泌治療 IAB 治療的監(jiān)測指標 1 血清睪酮 血清睪酮恢復正常需8 14周 2 血清PSA 血清PSA水平升高比局部復發(fā)和轉(zhuǎn)移癥狀出現(xiàn)得早IAB治療對生活質(zhì)量的改善 以最小的藥物蓄積毒性提高患者生活質(zhì)量 表現(xiàn)為治療間歇期性功能恢復和全身狀況改善延長腫瘤雄激素依賴狀態(tài)減少治療費用 間歇性內(nèi)分泌治療 IAB 存在的問題 1 IAB治療間歇期間 前列腺癌可能發(fā)展 2 IAB可能加速雄激素非依賴前列腺癌細胞生長 3 血清PSA水平評價腫瘤狀態(tài)和進展可能不精確 4 少數(shù)患者血清睪酮不能恢復正常 因此不能恢復性功能 5 IAB是否能代替長期的雄激素阻斷治療還需大量的臨床研究 子宮內(nèi)膜癌的內(nèi)分泌治療 子宮內(nèi)膜癌的內(nèi)分泌治療 子宮內(nèi)膜癌被認為是雌激素依賴性腫瘤 因而 抗雌激素治療和化療一樣可作為姑息治療措施目前內(nèi)分泌治療主要作為晚期 復發(fā)及要求保留生育能力的早期子宮內(nèi)膜癌的治療手段約1 3的晚期或復發(fā)子宮內(nèi)膜癌患者對孕激素制劑有效 尤其對肺轉(zhuǎn)移者效果最好對分化良好 PR陽性者療效好 對遠處轉(zhuǎn)移者療效優(yōu)于盆腔復發(fā)治療時間目前尚無統(tǒng)一看法 但至少用藥1年以上 子宮內(nèi)膜癌的內(nèi)分泌治療 孕激素治療 常用甲孕酮 MPA 甲地孕酮 安宮黃體酮等機制 抗雌激素作用 可直接作用于癌細胞使之分化成熟 最后使癌細胞萎縮有效率30 40 對于年輕患者 50歲以下 腫瘤復發(fā)時間較晚 高度分化的腫瘤以及轉(zhuǎn)移局限于肺部的患者效果較好Benraad等報道單用孕激素治療激素依賴性的子宮內(nèi)膜癌 平均緩解期為14個月 平均生存期為2 3年測定癌組織孕激素受體對是否采取孕激素治療有指導作用 受體含量高者孕激素治療后腫瘤縮小率可達70 100 子宮內(nèi)膜癌的內(nèi)分泌治療