晚期結(jié)直腸癌化療中靶向藥物的作用ppt課件.pptx

晚期結(jié)直腸癌化療中靶向藥物的作用 張順 概述 結(jié)直腸癌是世界上第四大腫瘤轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌生存明顯提高 90年代 以5 FU為主的治療 MST12月 00年代 奧沙利鉑 伊立替康 5 fu MST18月 00后年代 奧沙利鉑 伊立替康 5 fu 靶向藥物 MST30月總生存 反應(yīng)率 有可能治愈 概述 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸治療目前最重大進(jìn)展就是分子靶向藥物的應(yīng)用 分子靶向治療對改善晚期患者的預(yù)后的積極作用已被多個(gè)大型隨機(jī)對照研究證實(shí) 單克隆抗體在目前晚期結(jié)直腸癌的分子靶向治療中占據(jù)主要地位 小分子靶向藥物近期也進(jìn)入人們的視野 一線 二線 三線 NCCN2015v2中以奧沙利鉑為主的方案 兩藥聯(lián)合序貫 NCCN2015v2中以伊立替康為主的方案 兩藥聯(lián)合序貫 一線 二線 三線 NCCN2015v2化療方案特殊情況 單藥序貫CF 5 FU或Xeloda 腫瘤發(fā)展慢 年老體弱者 三藥聯(lián)合FOLFOXIRI 身體情況好 有二期切除可能 晚期結(jié)直腸癌的治療愈發(fā)復(fù)雜 晚期結(jié)直腸癌治療方案的選擇 腫瘤緩解 RR 生存期延長 OS 毒副反應(yīng) AE 腫瘤盡快緩解 選擇RR高的方案1 轉(zhuǎn)化性治療 爭取獲得切除與治愈的機(jī)會2 重要臟器轉(zhuǎn)移 威脅生命3 腫瘤負(fù)荷大 發(fā)展快4 存在腫瘤引起的癥狀 影響生活治療OS與生活質(zhì)量 選擇毒性小的方案1 姑息性治療2 非重要臟器轉(zhuǎn)移 腫瘤負(fù)荷小 發(fā)展慢 無癥狀3 身體與年齡因素 什么是靶向治療 藥物直接作用于腫瘤細(xì)胞上影響其生長和增殖的特異性靶點(diǎn) 僅對某些特定患者有效 與傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物不同 靶向藥物的分類 EGFR抑制劑抗血管生成藥物多靶點(diǎn)藥物 EGFR抑制劑 西妥昔單抗 通過空間阻礙胞外域防治受體二聚體化 提高受體穩(wěn)定性和促進(jìn)受體降解 導(dǎo)致受體下調(diào)和減少EGFR細(xì)胞便面的表達(dá)水平 將EGFR運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞核內(nèi) 進(jìn)而抑制所有對DNA轉(zhuǎn)錄和 或修復(fù)的直接影響 具有通過介導(dǎo)ADCC和不提結(jié)合來殺傷靶細(xì)胞的潛能 EGFR抑制劑 西妥昔單抗 BOND1 2004年 基于BOND1研究 FDA批準(zhǔn)西妥昔單抗聯(lián)合CPT 11用于對CPT 11耐藥的疾病 或作為單藥用于不能耐受CPT 11的患者 EGFR抑制劑 西妥昔單抗 CRYSTAL 在一線治療方面 CRYSTAL研究表明 西妥昔單抗與FOLFIRI方案的聯(lián)合一線治療顯著降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn) HR 0 85 P 0 048 增加了總反應(yīng)率 HR 1 4 P 0 004 聯(lián)合治療組的轉(zhuǎn)移灶二次切除率也有明顯提高 P 0 003 隨后 對該研究回顧性分析顯示僅K RAS基因野生型患者能從西妥昔單抗的聯(lián)合治療中受益 EGFR抑制劑 西妥昔單抗 OPUS OPUS研究對比了西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX方案與單用FOLFOX方案一線療效 后得出與CRYSTAL研究的類似結(jié)果 即西妥昔單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)的一線化療提高晚期結(jié)直腸癌的治療效果 改善了患者生存 且進(jìn)隊(duì)KRAS野生型患者有有益 抗血管生成藥物 貝伐珠單抗 VEGF家族的生長因子由六個(gè)成員組成 VEGFR A到E以及胎盤生長因子1和2 VEGF A 簡稱VEGF 是血管形成最重要的中介物 已經(jīng)確定VEGF表達(dá)的水平在決定轉(zhuǎn)移發(fā)展的速度和廣度上扮演重要的角色 在結(jié)直腸癌中證明了VEGF過表達(dá)與腫瘤進(jìn)展和較差的預(yù)后相關(guān) 抗血管生成藥物 貝伐珠單抗 2004年第一個(gè)批準(zhǔn)的這類藥物 貝伐珠單抗 是直接拮抗VEGF A的單克隆抗體 這個(gè)藥物設(shè)想帶來的好處是抑制血管生成以阻止腫瘤生長 但單藥應(yīng)用只有很低的反應(yīng)率 當(dāng)與細(xì)胞毒藥物聯(lián)合應(yīng)用后 貝伐珠單抗真正的好處才被認(rèn)識到 貝伐珠單抗可以 正常化 腫瘤血管結(jié)構(gòu) 降低腫瘤內(nèi)靜水壓 因此增加輸送到腫瘤的抗腫瘤藥物 抗血管生成藥物 貝伐珠單抗 AVF2107 2004年NEJM發(fā)表了一線治療晚期大腸癌AVF2107 Avastin IFL IFL P 臨床試驗(yàn)結(jié)果 貝伐珠單抗中位總生存延長近5個(gè)月 20 3mvs15 6m HR 0 66 P 0 001 抗血管生成藥物 貝伐珠單抗 ARTIST 中國mCRC患者中貝伐珠單抗一線治療療效和安全性也得到證實(shí) ARTIST研究 貝伐珠單抗 mIFL組中位總生存延長40 18 7mvs13 4m HR 0 62 P 0 014 抗血管生成藥物 貝伐珠單抗 其他研究 大型臨床試驗(yàn)BRiTE證實(shí) 在治療中連續(xù)使用貝伐珠單抗的患者 與不連續(xù)使用的患者相比 獲得顯著的總生存提高 其他臨床試驗(yàn)ARIES和ML8147 提高了OS和FFS 也證實(shí)了上述結(jié)果 在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中更高反應(yīng)率的一個(gè)收益是 增加了肝轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行以治愈為目的切除手術(shù)的機(jī)會 抗血管生成藥物 阿柏西普 Aflibercept 阿柏西普 是一個(gè)人源VEGF受體細(xì)胞外區(qū)IgG1Fc部分的重組融合分子 是一個(gè)有效的VEGF抑制劑 二期臨床試驗(yàn)證明了彈藥活性 在51例難治的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中 疾病控制率在4月時(shí)達(dá)到30 三期臨床試驗(yàn)VELOUR 在奧沙利鉑一線治療失敗后 二線FOLFIRI 阿柏西普與加用安慰劑比較 明顯提高OS 13 5mvs12 1 m 和PFS 6 9mvs4 7m 多靶點(diǎn)藥物 瑞格菲尼 Regorafenib 瑞格菲尼 是一種口服的多激酶抑制劑 靶點(diǎn)是多種促進(jìn)血管生成和腫瘤生長的通路 III期臨床試驗(yàn)CORRECT 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌所有治療失敗后 用瑞格菲尼和安慰劑比較 OS 6 4mvs5 0m 及PFS 1 9mvs1 7m 都有顯著的獲益 其他的一線靶向藥物 EGFR抑制劑 帕尼單抗 Panitumumab 被批準(zhǔn)用于一 二線化療失敗后的單藥治療 抗血管生成藥物 西地尼布 Cediranib 抗血管聲場藥物 瓦他拉尼 Vatalanib 高LDH水平患者可能是受益人群 多靶點(diǎn)藥物 舒尼替尼