先天性腎上腺皮質增生與高血壓概要ppt課件.ppt

先天性腎上腺皮質增生與高血壓 南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院狄福松 定義 先天性腎上腺皮質增生 Congenitaladrenalhyperplasia CAH 是一組先天性染色體隱性遺傳性疾病 由于類固醇激素合成過程中某些酶先天性缺陷 導致腎上腺皮質束狀帶合成的皮質醇不足 經(jīng)過負反饋作用使下丘腦CRH和垂體ACTH分泌增加 促使兩側腎上腺皮質增生 定義 腎上腺性征異常綜合征 adrenogenitalsyndrome 是由于男性化腎上腺腫瘤或CAH引起的腎上腺雄激素增多的總稱 嬰兒 兒童期雄激素過多 在女孩可引起外生殖器含糊 陰蒂肥大和男性化 在男孩則可引起男性假性性早熟 發(fā)病 腎上腺皮質是合成糖皮質激素 鹽皮質激素和性激素的場所 CAH時由于糖皮質激素不足 ACTH增高 往往伴有電解質紊亂 高血壓 或低血壓 性腺發(fā)育異常 在進行高血壓鑒別診斷時 應注意CAH伴高血壓 正常腎上腺解剖 腎上腺激素合成途徑 生化基礎 腎上腺皮質類固醇的原料是膽固醇 膽固醇與腎上腺皮質細胞表面的LDL受體結合 以膽固醇酯的形式儲存 這種膽固醇酯儲存形式受到相對作用酶 膽固醇酯酶和膽固醇酯合成酶 調控 ACTH和促性腺激素可刺激膽固醇酯酶 使膽固醇分解并抑制膽固醇酯合成酶 使之以游離膽固醇形式儲存 參與類固醇激素合成 生化基礎 在糖 鹽和性類固醇激素合成過程中 首先是膽固醇釋放 彌散進入線粒體內膜 并經(jīng)過類固醇急性調節(jié)蛋白 steroidogenicacuteregulatoryprotein StAR 快速調節(jié) 即通過加快基因轉錄和P450類固醇羥化酶來實現(xiàn) 使膽固醇轉化為孕烯醇酮 這是類固醇激素的前體 并經(jīng)一系列酶的催化分別合成糖 鹽和性類固醇激素 生化基礎 腎上腺皮質類固醇合成過程中需要多種酶的參與 除3 羥類固醇脫氫酶外 其他各種類固醇酶都屬于細胞色素P450 至今發(fā)現(xiàn)有200 300種細胞色素P450 類固醇激素合成中每個酶都有同功酶 且在腎上腺外組織中也有類似活性的其他酶 因此 當腎上腺類固醇合成酶完全缺乏時 在血液循環(huán)中仍有一定水平的類固醇激素 類固醇激素合成途徑 先天性腎上腺皮質增生癥 遺傳背景 CAH為常染色體隱性遺傳病 父母為雜合子 患者為純合子 每生育一胎 有1 4可能為純合子患兒 典型CAH發(fā)病率約1 10 000 非典型者為典型者的10倍 且不同種族CAH的發(fā)病率差別很大 先天性腎上腺皮質增生癥 歷史 1865年最早報道CAH 尸解發(fā)現(xiàn)一例外觀 男性 者具有女性內生殖器和腎上腺增生 1962年證實CAH為常染色體隱性遺傳 1977年發(fā)現(xiàn)HLA與21 羥化酶缺乏癥相關 1980年分離出21 羥化酶基因 1984年產前給予孕母地塞米松成功治療一例患CAH的女性患兒 出生時性征分化正常 先天性腎上腺皮質增生癥 分類 21 羥化酶缺乏11 羥化酶缺乏17 羥化酶缺乏3 羥類固醇脫氫酶缺陷癥類脂性腎上腺皮質增生醛固酮合成酶缺乏癥 21 羥化酶缺陷 P450C21缺陷 編碼人類21 羥化酶的基因有兩個 均位于6號染色體短臂21 3區(qū) 分別為P450C21A和P450C21B 長度均為3 4kb 由10個外顯子組成 其中21B為功能基因 21A為假基因 他們與新近發(fā)現(xiàn)的x y基因共同組成基因簇 21 羥化酶缺陷 P450C21缺陷 21 羥化酶缺陷患者P450C21B基因可能發(fā)生三種改變 基因缺失 基因互換和基因點突變 21 羥化酶缺陷為最常見的CAH 約占CAH的90 95 21 羥化酶缺陷圖示 StAR ACTH 膽固醇 孕烯醇酮 孕酮 脫氧皮質酮 皮質酮 醛固酮 17 羥孕烯醇酮 17 羥孕酮 11 脫氧皮質酮 皮質醇 脫氫表雄酮 雄烯二酮 21 羥化酶CYP21A2 21 羥化酶缺陷分型 21 羥化酶缺陷癥按其酶缺陷程度可以分為三型 單純男性化型 又稱為代償型 失鹽型不典型型 遲發(fā)型 21 羥化酶缺陷的不同類型 21 羥化酶缺陷的診斷 主要根據(jù)臨床表現(xiàn) 如新生兒女嬰外生殖器含糊 陰蒂肥大 陰毛提前出現(xiàn) 兒童期生長速度快 骨骺融合提前 青春期月經(jīng)不來潮 聲音粗而低沉 體型矮小結實 男孩出生時基本正常 1 2歲外生殖器增大 陰毛提前出現(xiàn) 呈 早熟性生殖器巨大畸形 呈男性假性性早熟 對于失鹽型患者則可有拒食 不安 嘔吐 伴脫水 低血鈉 高血鉀 代謝性酸中毒等 21 羥化酶缺陷的診斷 其次是實驗室檢查資料 血ACTH升高 皮質醇低于正?；蛘５拖?血漿PRA有不同程度升高 醛固酮可以升高也可降低 嚴重失代償時 血17 羥孕酮升高比正常高數(shù)十倍甚至數(shù)百倍 是診斷21 羥化酶缺陷癥較可靠依據(jù) 同時雄烯二酮和睪酮均升高 低血鈉 高血鉀 代謝性酸中毒 pH下降 血ACTH興奮試驗 17 羥孕酮基礎值 6nmol L 興奮后可以達60nmol L 而F反應低下 性染色體核型分析明確遺傳性別 21 羥化酶缺陷的鑒別診斷 1 單純男性化型男孩與真性性早熟鑒別 2 女性患者與真性兩性畸形鑒別 3 與其他CAH類型鑒別 如11 羥化酶缺陷 3 羥類固醇脫氫酶缺陷 18 羥化酶缺陷 類脂性腎上腺增生等 11 羥化酶缺陷 P450C11缺陷 本型發(fā)病率較低 1 100 000新生兒 在CAH中第二常見 占CAH總數(shù)的7 左右 11 羥化酶缺陷基因突變位于P450CYP11 1基因的第6至第8個外顯子 有兩種類型 一類僅影響皮質醇的合成 另一類影響醛固酮和皮質醇的合成 11 羥化酶缺陷圖示 StAR ACTH 膽固醇 孕烯醇酮 孕酮 脫氧皮質酮 皮質酮 醛固酮 17 羥孕烯醇酮 17 羥孕酮 11 脫氧皮質酮 皮質醇 脫氫表雄酮 雄烯二酮 11 羥化酶CYP11 1 11 羥化酶缺陷 11 羥化酶缺陷癥引起皮質醇合成不足 ACTH分泌過高 導致皮質醇前體11 脫氧皮質醇增高 雄激素增高 DOC生成過多 雖然DOC活性僅為醛固酮的1 3 但大量DOC可以導致血鈉維持正常 還可以引起高血壓和低血鉀 11 羥化酶缺陷的診斷 1 臨床表現(xiàn) 與21 OHD單純男性化型相同 但男性化程度較輕 多數(shù)患者血壓中度升高 呈持續(xù)性 用糖皮質激素可以使血壓下降 2 實驗室檢查結果 血ACTH升高 皮質醇正常低限或降低 血DHEA和T升高 PRA和醛固酮降低 高血壓 低血鉀 堿中毒 11 羥化酶缺陷的鑒別診斷 1 與21 OHD的鑒別 2 與P450C17缺陷的鑒別 3 與男性真性性早熟 腎上腺雄性化腫瘤相鑒別 17 羥化酶缺陷 P450C17 缺陷 這是一種罕見的CAH 約占CAH的1 由于P450C17 缺陷 使孕酮不能轉化為17羥孕酮 使皮質醇合成不足 ACTH升高 孕酮 皮質醇 DOC分泌增多 引起鈉水潴留 高血壓 低血鉀等 由于雌雄激素合成均受阻 出現(xiàn)男性假兩性畸形 女性性幼稚和原發(fā)性閉經(jīng) 17 羥化酶缺陷 P450C17 缺陷 P450C17 具有17 羥化酶和17 20裂解酶活性 P450C17 在腎上腺和性腺表達 基因位于10號染色體長臂24 25區(qū) 基因突變使17 羥化酶和17 20裂解酶雙重生理作用受損 引起相應臨床表現(xiàn) 17 羥化酶缺陷圖示 StAR ACTH 膽固醇 孕烯醇酮 孕酮 脫氧皮質酮 皮質酮 醛固酮 17 羥孕烯醇酮 17 羥孕酮 11 脫氧皮質酮 皮質醇 脫氫表雄酮 雄烯二酮 17 羥化酶CYP17 17 羥化酶缺陷的診斷 根據(jù)臨床特點 低腎素高血壓和性征異常 男性假兩性畸形 女性因雌激素缺乏表現(xiàn)性幼稚 青春期第二性征不發(fā)育和原發(fā)性閉經(jīng) 結合實驗室檢查結果 血ACTH偏高 皮質醇偏低 血孕酮 DOC和B增高 血T和E2 尿17OHCS及17 KS均低 血漿PRA下降 醛固酮正?；蛟龈呋蚪档?ACTH試驗時DOC B明顯升高 血FSH和LH升高 診斷可以成立 3 羥類固醇脫氫酶缺乏癥 3 HSD 本征為CAH中罕見 由于3 HSD引起孕烯醇酮無法轉化為孕酮 17 羥孕烯醇酮不能轉化為17 羥孕酮 因而使鹽 糖皮質類固醇合成受阻 只能合成DHEA和雄烯二醇 這是一種弱作用的雄激素 在女性引起男性化 在男性則表現(xiàn)為男性化不完全 可以有尿道下裂 隱睪等 3 HSD的診斷 根據(jù)臨床特點 失鹽 腎上腺皮質功能不全 性征異常 男性不同程度女性化 女性生殖器男性化 應考慮本病 結合實驗室檢查特點 孕烯醇酮 17 羥孕烯醇酮 DHEA等升高 而孕酮 17 羥孕酮 雄烯二酮等降低 血ACTH PRA升高 尿17OHCS 17KS降低等 診斷可以成立 類脂性腎上腺皮質增生 P450SCC缺乏 本癥又稱為類固醇急性調節(jié)蛋白 StAR 缺乏癥 由于StAR基因編碼突變所致 使膽固醇不能轉化為孕烯醇酮 使腎上腺皮質的鹽 糖和性類固醇激素均發(fā)生障礙 腎上腺體積增大伴脂肪浸潤而得名 本癥極為罕見 若不及時給予鹽 糖皮質激素 多于嬰兒期夭折 醛固酮合成酶缺陷癥 皮質酮 B 經(jīng)過18 羥皮質酮再轉化為醛固酮的過程中需要經(jīng)過18 羥化酶 CMO 和18 氧化酶 CMO 的催化 編碼CMO 的基因為CYP11B2和CYP11B1 它們位于8號染色體長臂的21 23區(qū) 兩個基因可以誘導11 羥化酶和18 羥化酶 但CYP11B1不誘導18 氧化酶 由于醛固酮合成酶 CMO 和CMO 基因缺陷而引起本病 醛固酮合成酶缺陷癥的診斷 根據(jù)醛固酮合成障礙引起的一系列失鹽表現(xiàn) 低鈉 高鉀 酸中毒 嚴重時循環(huán)衰竭而致命 這種癥狀隨年齡增長而減輕 到成年時通常無癥狀 患者無糖皮質類固醇及性激素異常 測定皮質酮 18 羥皮質酮比例和18 羥皮質酮 醛固酮比例 有助于CMO 和CMO 缺陷的區(qū)別 CAH的治療原則 一旦CAH診斷成立應盡早給予治療 選擇糖皮質激素 必要時加用鹽皮質激素 以維持生理需要 抑制過高的ACTH 抑制雄激素過高 防止骨骼成熟 恢復正常青春期發(fā)育 對外生殖器畸形可以采用矯形手術 為成年期的婚姻和生育創(chuàng)造條件 糖皮質激素治療 制劑 選用氫化可的松或可的松比較符合生理 不選用地塞米松等長效制劑 因為其對生長的抑制作用強 在缺乏氫化可的松和可的松時可以選用強的松 劑量 糖皮質激素劑量稍大才能抑制過高的ACTH 繼而抑制雄激素過高 如兒童可的松10 20mg m2 d 分2 3次 早1 2 中 晚各1 4 1 2個月后根據(jù)臨床和生化在調整劑量 副作用 劑量過大可抑制兒童生長 蛋白分解作用 骨密度改變和藥物性庫興等 各種類固醇制劑生物活性比較 CAH糖皮質激素治療中注意點 1 CAH患者遇到感染 發(fā)熱 外科手術等應激時 在原有糖皮質激素替代治療基礎上 再增加用量2 3倍 短期應用也可以靜脈滴注氫考50 100mg 待應激過后再恢復原基礎用量 2 對常規(guī)氫考治療抑制過高ACTH效果不佳時 也可試用地塞米松2 4天 劑量20 30 g kg d 以后再改為強的松 CAH的鹽皮質激素治療 對CAH中的21 OHD 3 HSD P450scc 醛固酮合成酶缺陷等 常伴有醛固酮合成酶缺陷 可以選用鹽皮質類固醇如氟氫可的松 fludrocortisone 0 1 0 2mg d 偶爾劑量增至0 4mg d 同時適當補充氯化鈉1 2g d 待嬰兒期過后 氟氫可的松劑量可以減少 抗雄激素制劑在CAH中的應用 在CAH的糖皮質激素治療中 仍不能滿意控制過高的ACTH 雄激素過高狀態(tài)仍未控制時 可以加用雄激素拮抗劑 推薦方案 氟他安 flutamide 5 10mg kg d睪內酯 testolactone 20 40mg kg d糖皮質激素 HC 13mg m2 d9 氟氫可的松 9 FH 0 1 0 2mg d 抗雄激素制劑在CAH中的應用 氟他安和睪內酯一般只用于青春期 并應注意氟他安的肝臟副作用 有關療效和安全性尚有待確定 另一種雄激素拮抗劑 醋酸氯羥甲烯孕酮 cyproteroneacetate 其可以拮抗雄激素 同時還有糖皮質激素作用 抑制ACTH和雄激素水平 酮康唑是類固醇激素合成的阻滯劑 發(fā)揮可逆性腎上腺切除樣作用 但需要注意肝臟毒性 CAH中高血壓的治療問題 對于CAH中伴高血壓主要指11 羥化酶以及17 羥化酶缺陷 治療措施為常規(guī)糖皮質激素治療以抑制異常皮質類固醇的產生 如果糖皮質激素治療較長時間后血壓仍高者 可以加用小劑量安體舒通或氨氯吡咪 amiloride 以糾正低血鉀和