藥-物-化-學-實-驗.doc

藥 物 化 學 實 驗王 瑞 孫鐵民沈陽藥科大學藥物化學教研室2004年9月前 言藥物化學實驗是依據(jù)藥物化學教學大綱的要求編定，目的是通過實驗加深理解藥物化學的基本理論和基本知識，掌握合成藥物的基本方法；掌握對藥物進行結(jié)構修飾的基本方法，了解拼合原理在藥物化學中的應用；進一步鞏固有機化學實驗的操作技術及有關理論知識，培養(yǎng)學生理論聯(lián)系實際的作風，實事求是，嚴格認真的科學態(tài)度與良好的工作習慣。 在教學過程中，根據(jù)不同題目，對學生有不同的要求?；疽笫钦n前作好預習，查閱有關文獻和數(shù)據(jù)，了解實驗的基本原理和方法，課后認真書寫實驗報告。 本實驗教材是藥化教研室教學經(jīng)驗的集體總結(jié)，限于水平，難免有誤，我們要在使用過程中不斷總結(jié)經(jīng)驗，收集反映，以便進一步修正提高。 2004年9月目 錄實驗一 阿司匹林的合成1實驗二 撲炎痛的合成3實驗三 水楊酰苯胺的合成6實驗四 阿司匹林鋁的合成9實驗五 苯妥英鋅的合成12實驗六 苯妥英鈉的合成15實驗七 苯佐卡因的合成18實驗八 磺胺嘧啶鋅和磺胺嘧啶銀的合成22實驗九 琥珀酸喘通的合成24實驗十 磺胺醋酰鈉的合成26實驗十一 巴比妥的合成.30實驗十二 鹽酸普魯卡因的合成34實驗十三 鹽酸普魯卡因穩(wěn)定性實驗38實驗十四 對氨基水楊酸鈉穩(wěn)定性實驗41實驗十五 二氫吡啶鈣離子拮抗劑的合成43實驗十六 氯霉素的合成.45實驗十七 氟哌酸的合成.55實驗十八 地巴唑的合成.65實驗十九 亞胺-154的合成的合成.68附錄 重要的實驗方法70實驗一 阿司匹林（Aspirin）的合成一、目的要求1. 掌握酯化反應和重結(jié)晶的原理及基本操作。2. 熟悉攪拌機的安裝及使用方法。二、實驗原理 阿司匹林為解鎮(zhèn)痛藥，用于治療傷風、感冒、頭痛、發(fā)燒、神經(jīng)痛、關節(jié)痛及風濕病等。近年來，又證明它具有抑制血小板凝聚的作用，其治療范圍又進一步擴大到預防血栓形成，治療心血管疾患。阿司匹林化學名為2-乙酰氧基苯甲酸，化學結(jié)構式為： 阿司匹林為白色針狀或板狀結(jié)晶，mp.135140，易溶乙醇，可溶于氯仿、乙醚，微溶于水。合成路線如下：三、實驗方法（一）酯化在裝有攪拌棒及球形冷凝器的100 mL三頸瓶中，依次加入水楊酸10 g，醋酐14 mL，濃硫酸5滴。開動攪拌機，置油浴加熱，待浴溫升至70時，維持在此溫度反應30 min。停止攪拌，稍冷，將反應液傾入150 mL冷水中，繼續(xù)攪拌，至阿司匹林全部析出。抽濾，用少量稀乙醇洗滌，壓干，得粗品。（二）精制將所得粗品置于附有球形冷凝器的100 mL圓底燒瓶中，加入30 mL乙醇，于水浴上加熱至阿司匹林全部溶解，稍冷，加入活性碳回流脫色10 min，趁熱抽濾。將濾液慢慢傾入75 mL熱水中，自然冷卻至室溫，析出白色結(jié)晶。待結(jié)晶析出完全后，抽濾，用少量稀乙醇洗滌，壓干，置紅外燈下干燥（干燥時溫度不超過60為宜），測熔點，計算收率。（三）水楊酸限量檢查取阿司匹林0.1 g，加1 mL乙醇溶解后，加冷水定適量，制成50 mL溶液。立即加入1mL新配制的稀硫酸鐵銨溶液，搖勻；30秒內(nèi)顯色，與對于照液比較，不得更深（0.1%）。對照液的制備：精密稱取水楊酸0.1 g，加少量水溶解后，加入1 mL冰醋酸，搖勻；加冷水定適量，制成1000 mL溶液，搖勻。精密吸取1 mL，加入1 mL乙醇，48 mL水，及1 mL新配制的稀硫酸鐵銨溶液，搖勻。稀硫酸鐵銨溶液的制備：取鹽酸（1mol / L）1 mL，硫酸鐵銨指示液2 mL，加冷水適量，制成1000 mL溶液，搖勻。（四）結(jié)構確證1. 紅外吸收光譜法、標準物TLC對照法。2. 核磁共振光譜法。思考題：1. 向反應液中加入少量濃硫酸的目的是什么？是否可以不加？為什么？2. 本反應可能發(fā)生那些副反應？產(chǎn)生哪些副產(chǎn)物？3. 阿司匹林精制選擇溶媒依據(jù)什么原理？為何濾液要自然冷卻？實驗二 撲炎痛（Benorylate）的合成一、目的要求1. 通過乙酰水楊酰氯的制備，了解氯化試劑的選擇及操作中的注意事項。2. 通過本實驗了解拼合原理在化學結(jié)構修飾方面的應用。3. 通過本實驗了解Schotten-Baumann酯化反應原理。二、實驗原理 撲炎痛為一種新型解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥，是由阿司匹林和撲熱息痛經(jīng)拼合原理制成，它既保留了原藥的解熱鎮(zhèn)痛功能，又減小了原藥的毒副作用，并有協(xié)同作用。適用于急、慢性風濕性關節(jié)炎，風濕痛，感冒發(fā)燒，頭痛及神經(jīng)痛等。撲炎痛化學名為2-乙酰氧基苯甲酸-乙酰胺基苯酯，化學結(jié)構式為：撲炎痛為白色結(jié)晶性粉末，無臭無味。mp.174178，不溶于水，微溶于乙醇，溶于氯仿、丙酮。合成路線如下：三、實驗方法（一）乙酰水楊酰氯的制備在干燥的100 mL圓底燒瓶中，依次加入吡啶2滴，阿司匹林10 g，氯化亞砜5.5 mL，迅速按上球形冷凝器（頂端附有氯化鈣干燥管，干燥管連有導氣管，導氣管另一端通到水池下水口）。置油浴上慢慢加熱至70（約1015 min），維持油浴溫度在702反應70 min，冷卻，加入無水丙酮10 mL，將反應液傾入干燥的100 mL滴液漏斗中，混勻，密閉備用。（二）撲炎痛的制備在裝有攪拌棒及溫度計的250 mL三頸瓶中，加入撲熱息痛10 g，水50 mL。冰水浴冷至10左右，在攪拌下滴加氫氧化鈉溶液（氫氧化鈉3.6 g加20 mL水配成，用滴管滴加）。滴加完畢，在812之間，在強烈攪拌下，慢慢滴加上次實驗制得的乙酰水楊酰氯丙酮溶液（在20 min左右滴完）。滴加完畢，調(diào)至pH10，控制溫度在812之間繼續(xù)攪拌反應60 min，抽濾，水洗至中性，得粗品，計算收率。（三）精制取粗品5 g置于裝有球形冷凝器的100 mL圓底瓶中，加入10倍量（w/v）95% 乙醇，在水浴上加熱溶解。稍冷，加活性碳脫色（活性碳用量視粗品顏色而定），加熱回流30 min，趁熱抽濾（布氏漏斗、抽濾瓶應預熱）。將濾液趁熱轉(zhuǎn)移至燒杯中，自然冷卻，待結(jié)晶完全析出后，抽濾，壓干；用少量乙醇洗滌兩次（母液回收），壓干，干燥，測熔點，計算收率。（四）結(jié)構確證1. 紅外吸收光譜法、標準物TLC對照法。2. 核磁共振光譜法。注釋：1. 二氯亞砜是由羧酸制備酰氯最常用的氯化試劑，不僅價格便宜而且沸點低，生成的副產(chǎn)物均為揮發(fā)性氣體，故所得酰氯產(chǎn)品易于純化。二氯亞砜遇水可分解為二氧化硫和氯化氫，因此所用儀器均需干燥；加熱時不能用水浴。反應用阿司匹林需在60干燥4 h。吡啶作為催化劑，用量不宜過多，否則影響產(chǎn)品的質(zhì)量。制得的酰氯不應久置。2. 撲炎痛制備采用Schotten-Baumann方法酯化，即乙酰水楊酰氯與對乙酰氨基酚鈉縮合酯化。由于撲熱息痛酚羥基與苯環(huán)共軛，加之苯環(huán)上又有吸電子的乙酰胺基，因此酚羥基上電子云密度較低，親核反應性較弱；成鹽后酚羥基氧原子電子云密度增高，有利于親核反應；此外，酚鈉成酯，還可避免生成氯化氫，使生成的酯鍵水解。思考題：1. 乙酰水楊酰氯的制備，操作上應注意哪些事項？2. 撲炎痛的制備，為什么采用先制備對乙酰胺基酚鈉，再與乙酰水楊酰氯進行酯化，而不直接酯化？3. 通過本實驗說明酯化反應在結(jié)構修飾上的意義。實驗三 水楊酰苯胺（Salicylanilide）的合成一、目的要求1. 了解對藥物結(jié)構的修飾方法。2. 掌握酚酯化和酰胺化的反應原理。二、實驗原理水楊酰苯胺為水楊酸類解熱鎮(zhèn)痛藥，用于發(fā)熱、頭痛、神經(jīng)痛、關節(jié)痛及活動性風濕癥，作用較阿司匹林強，副作用小。水楊酰苯胺化學名為鄰羥基苯甲酰苯胺，化學結(jié)構式為：水楊酰苯胺為白色結(jié)晶性粉末，幾乎無臭，微溶于冷水，略溶于乙醚、氯仿、丙二醇，易溶于堿性溶液。mp.135.8136.2。合成路線如下：三、實驗方法（一）水楊酸苯酯的制備在干燥的100 mL三頸瓶中安裝攪拌器、溫度計和球形冷凝器，依次加入苯酚5 g，水楊酸7 g，油浴加熱使熔融，控制油浴溫度在1402之間，通過滴液漏斗緩緩加入三氯化磷2 mL此時有氯化氫氣體產(chǎn)生。在冷凝器上端接一排氣管，尾管甩進水槽中，三氯化磷加畢，維持油浴溫度在1402之間，反應 2 h，趁熱攪拌下傾入50 mL水（50）中，于冰水浴中不斷攪拌，直至固化，過濾、水洗，得粗品。（二）水楊酰苯胺的制備將上步制得的水楊酸苯酯，投入25 mL圓底燒瓶，油浴加熱至120，使熔融，不時搖動圓底燒瓶，并在此溫度維持5 min左右，然后按1 g水楊酸苯酯加0.45 mL苯胺的比例，加入苯胺，安裝回流冷凝器，加熱至1605，反應2 h，溫度稍降后，趁熱傾入30 mL 85% 乙醇中，置冰水浴中攪拌，直至結(jié)晶析出，過濾，用85% 乙醇洗兩次，干燥，得粗品。（三）精制取粗品，投入附有回流冷凝器的圓底燒瓶中，加4倍量的（W / V）的95% 乙醇，在60水浴中，使之溶解，加少量活性碳及EDTA脫色10 min，趁熱過濾，冷卻、過濾。用少量乙醇洗兩次（母液回收）。干燥得本品。測熔點，計算收率。（四）結(jié)構確證1. 紅外吸收光譜法、標準物TLC對照法。2. 核磁共振光譜法。注釋：1. 本實驗采用先合成水楊酸苯酯，然后再將苯胺酰化，而不是直接用水楊酸?；＿@是因為，氨基中的氮原子的親核能力較羥基的氧原子強，一般可用羧酸或羧酸酯為?；瘎?，而酯基中則以苯酯最活潑，且避免了羧酸與氨基物成鹽的問題，因此羧酸酯類作為?；瘎┏１粦?。2. 產(chǎn)品精制需加少量EDTA，因為酚羥基易受金屬離子催化氧化，使產(chǎn)品帶有顏色。加入EDTA的目的是絡合掉金屬離子，防止產(chǎn)品氧化著色。思考題：1. 水楊酰苯胺的合成，可否用水楊酸直接酯化？2. 產(chǎn)品精制時，為什么要在60使之溶解？脫色時為什么要加入少量EDTA？實驗四 阿司匹林鋁（Aluminum Acetylicylate）的合成一、目的要求1. 了解藥物結(jié)構修飾方法。2. 掌握減壓蒸餾的基本操作二、實驗原理 阿司匹林臨床應用極為廣泛，但在大劑量口服時，對胃粘膜有刺激作用，甚至引起胃出血。為克服這一缺點，常做成鹽、酯和酰胺。阿司匹林鋁既是其中之一，它的療效和阿司匹林相近，但對胃粘膜刺激性較小。阿司匹林鋁化學名為羥基雙（乙酰水楊酸）鋁，化學結(jié)構式為：阿司匹林鋁為白色或類白色粉末，幾乎不溶于水和有機溶劑，溶于氫氧化堿或碳酸堿水溶液中，同時分解。合成路線如下：三、實驗方法（一）異丙醇鋁的制備稱取1.8 g鋁片，剪細，置100 mL圓底燒瓶中，加入少許二氯化汞，異丙醇20 mL，裝好回流冷凝器及干燥管，油浴加熱至沸騰，從冷凝器上口加入四氯化碳2滴，維持油浴溫度120左右，加熱回流至鋁片全部消失（約1.52 h），溶液呈黑灰色，改為減壓蒸餾裝置。水泵減壓回收異丙醇，然后用油泵減壓蒸出異丙醇鋁（142150 / 25 mmHg）。得透明油狀物或白色臘狀物。計算收率。（二）阿司匹林羥基鋁的制備稱取異丙醇鋁6.8 g，置100 mL三頸瓶中，加異丙醇14 mL，開動攪拌，于油浴中加熱至45（內(nèi)溫），溶液呈乳白色混濁，攪拌下加入阿司匹林12 g，幾分鐘后溶液呈透明，控制反應溫度5557（不要超過60），攪拌30 min，冷卻至30，攪拌下加入40 mL異丙醇和水的混合液（37 mL異丙醇和3 mL水），形成大量白色沉淀，再于30下攪拌30 min，抽濾，用異丙醇10 mL洗一次，干燥得白色粉末狀產(chǎn)品。計算收率。（三）結(jié)構確證1. 紅外吸收光譜法、標準物TLC對照法。2. 核磁共振光譜法。注釋：1. 加入的二氯化汞 的量以直徑為1 mm大小的顆粒為宜，大反而反應慢。2. 加入異丙醇和水的混合掖進行水解反應時，由于阿司匹林分子中的乙酰氧基和鋁原子呈絡合狀態(tài)，故在本實驗條件下，乙酰基不會水解下來。3. 鋁片應剪成細絲，要剪成細長狀，長短均勻，如有少量鋁絲不溶，也應水泵減壓蒸出異丙醇，不影響產(chǎn)量。思考題：1. 試述減壓蒸餾的操作要點。2. 試述常用藥物成鹽方法及意義。實驗五 苯妥英鋅（Phenytoin-Zn）的合成一、目的要求1. 學習二苯羥乙酸重排反應機理。2. 掌握用三氯化鐵氧化的實驗方法。二、實驗原理苯妥英鋅可作為抗癲癇藥，用于治療癲癇大發(fā)作，也可用于三叉神經(jīng)痛。苯妥英鋅化學名為5,5-二苯基乙內(nèi)酰脲鋅，化學結(jié)構式為：苯妥英鋅為白色粉末，mp.222227（分解），微溶于水，不溶于乙醇、氯仿、乙醚。合成路線如下：三、實驗方法（一）聯(lián)苯甲酰的制備在裝有球形冷凝器的250 mL圓底燒瓶中，依次加入FeCl3.6H2O14 g，冰醋酸15 mL，水6 mL及沸石一粒，在石棉網(wǎng)上直火加熱沸騰5 min。稍冷，加入安息香2.5 g及沸石一粒，加熱回流50 min。稍冷，加水50 mL及沸石一粒，再加熱至沸騰后，將反應液傾入250 mL燒杯中，攪拌，放冷，析出黃色固體，抽濾。結(jié)晶用少量水洗，干燥，得粗品，測熔點，mp.8890，計算收率。（二）苯妥英的制備在裝有球形冷凝器的100 mL圓底燒瓶中，依次加入聯(lián)苯甲酰2 g，尿素0.7 g，20% 氫氧化鈉6 mL，50% 乙醇10 mL及沸石一粒，直火加熱，回流反應30 min，然后加入沸水60 mL，活性碳0.3 g，煮沸脫色10 min，放冷過濾。濾液用10 % 鹽酸調(diào)pH 6，析出結(jié)晶，抽濾。結(jié)晶用少量水洗，干燥，得粗品，計算收率。（三）苯妥英鋅的制備將苯妥英0.5 g置于50 mL燒杯中，加入氨水（15 mL NH3.H2O + 10mL H2O）， 盡量使苯妥英溶解，如有不溶物抽濾除去。另取0.3 g ZnSO4.7H2O加3 mL水溶解，然后加到苯妥英銨水溶液中，析出白色沉淀，抽濾，結(jié)晶用少量水洗，干燥，得苯妥英鋅，稱重，測分解點，計算收率。（四）結(jié)構確證1. 紅外吸收光譜法、標準物TLC對照法。2. 核磁共振光譜法。注釋：1. 制備聯(lián)苯甲酰時，直火加熱至中沸，通過測其熔點控制質(zhì)量。2. 苯妥英鋅的分解點較高，測時應注意觀察。思考題：1. 試述二苯羥乙酸重排的反應機理。2. 為何不利用第二步反應中已生成的苯妥英鈉，直接同硫酸鋅反應制備苯妥英鋅，而是把已生成的苯妥英鈉制成苯妥英后，再與氨水和硫酸鋅作用制備苯妥英鋅？實驗六 苯妥英鈉（PHenytoin Sodium）的合成一、目的要求1. 學習安息香縮合反應的原理和應用氰化鈉及維生素B1為催化劑進行反應的實驗方法。2. 了解劇毒藥氰化鈉的使用規(guī)則。二、實驗原理苯妥英鈉為抗癲癇藥，適于治療癲癇大發(fā)作，也可用于三叉神經(jīng)痛，及某些類型的心律不齊。苯妥英鈉化學名為5，5-二苯基乙內(nèi)酰脲，化學結(jié)構式為：苯妥英鈉為白色粉末，無臭、味苦。微有吸濕性，易溶于水，能溶于乙醇，幾乎不溶于乙醚和氯仿。 合成路線如下：三、實驗方法（一）安息香的制備A法：在裝有攪拌、溫度計、球型冷凝器的100 mL三頸瓶中，依次投入苯甲醛12 mL，乙醇20 mL。用20% NaOH調(diào)至pH 8，小心加入氰化鈉0.3 g，開動攪拌，在水浴上加熱回流1.5 h。反應完畢，充分冷卻，析出結(jié)晶，抽濾，用少量水洗，干燥，得安息香粗品。B法：于錐形瓶內(nèi)加入VB1 2.7 g、水10 mL、95% 乙醇20 mL。不時搖動，待VB1溶解，加入2N NaOH 7.5 mL，充分搖動，加入新蒸餾的苯甲醛7.5 mL，放置一周。抽濾得淡黃色結(jié)晶，用冷水洗，得安息香粗品。（二）聯(lián)苯甲酰的制備在裝有攪拌、溫度計、球型冷凝器的100 mL三頸瓶中，投入安息香6 g，稀硝酸（HNO3：H2O=1：0.6）15 mL。開動攪拌，用油浴加熱，逐漸升溫至110120，反應 2 h（反應中產(chǎn)生的氧化氮氣體，可從冷凝器頂端裝一導管，將其通入水池中排出）。反應畢，在攪拌下，將反應液傾入40 mL熱水中，攪拌至結(jié)晶全部析出。抽濾，結(jié)晶用少量水洗，干燥，得粗品。（三）苯妥英的制備在裝有攪拌、溫度計、球型冷凝器的100 mL三頸瓶中，投入聯(lián)苯甲醛4 g，脲素1.4 g，20% NaOH 12 mL，50% 乙醇20 mL，開動攪拌，直火加熱，回流反應30 min。反應完畢，反應液傾入到120 mL沸水中，加入活性碳，煮沸10 min，放冷，抽濾。濾液用10% 鹽酸調(diào)至pH 6，放置析出結(jié)晶，抽濾，結(jié)晶用少量水洗，得苯妥英粗品。（四）成鹽與精制將苯妥英粗品置100 mL燒杯中，按粗品與水為1：4之比例加入水，水浴加熱至40，加入20% NaOH至全溶，加活性碳少許，在攪拌下加熱5 min，趁熱抽濾，濾液加氯化鈉至飽和。放冷，析出結(jié)晶，抽濾，少量冰水洗滌，干燥得苯妥英鈉，稱重，計算收率。（五）結(jié)構確證1. 紅外吸收光譜法、標準物TLC對照法。2. 核磁共振光譜法。注釋；1. 氰化鈉為劇毒藥品，微量即可致死，故使用時應嚴格遵守下列規(guī)則：使用時必須戴好口罩、手套，若手上有傷口，應預先用膠布貼好。稱量和投料時，避免撒落它處，一旦撒出，可在其上傾倒過氧化氫溶液，稍過片刻，再用濕抹布抹去即可。粘有氰化鈉的容器、稱量紙等要按上法處理，不允許不加處理亂丟亂放。投入氰化鈉前，一定要用20% NaOH調(diào)至pH 8，pH低，可產(chǎn)生劇毒的氰化氫氣體（氰化氫為無色氣體，空氣中最高允許量為10 ppm）。2. 硝酸為強氧化劑，使用時應避免與皮膚，衣服等接觸，氧化過程中，硝酸被還原產(chǎn)生氧化氮氣體，該氣體具有一定刺激性，故須控制反應溫度，以防止反應激烈，大量氧化氮氣體逸出。3. 制備鈉鹽時，水量稍多，可使收率受到明顯影響，要嚴格按比例加水。思考題：1. 試述NaCN及VB1在安息香縮合反應中的作用（催化機理）。2. 制備聯(lián)苯甲酰時，反應溫度為什么要逐漸升高？氧化劑為什么不用硝酸，而用稀硝酸？3. 本品精制的原理是什么？實驗七 苯佐卡因（Benzocaine）的合成一、目的要求1. 通過苯佐卡因的合成，了解藥物合成的基本過程。2. 掌握氧化、酯化和還原反應的原理及基本操作。二、實驗原理苯佐卡因為局部麻醉藥，外用為撒布劑，用于手術后創(chuàng)傷止痛，潰瘍痛，一般性癢等。苯佐卡因化學名為對氨基苯甲酸乙酯，化學結(jié)構式為：苯佐卡因為白色結(jié)晶性粉末，味微苦而麻；mp.8890；易溶于乙醇，極微溶于水。合成路線如下：三、實驗方法（一）對硝基苯甲酸的制備（氧化） 在裝有攪拌棒和球型冷凝器的250 mL三頸瓶中，加入重鉻酸鈉（含兩個結(jié)晶水）23.6 g，水50 mL，開動攪拌，待重鉻酸鈉溶解后，加入對硝基甲苯8 g，用滴液漏斗滴加32 mL濃硫酸。滴加完畢，直火加熱，保持反應液微沸60-90 min（反應中，球型冷凝器中可能有白色針狀的對硝基甲苯析出，可適當關小冷凝水，使其熔融）。冷卻后，將反應液傾入80 mL冷水中，抽濾。殘渣用45 mL水分三次洗滌。將濾渣轉(zhuǎn)移到燒杯中，加入5% 硫酸35 mL，在沸水浴上加熱10 min，并不時攪拌，冷卻后抽濾，濾渣溶于溫熱的5% 氫氧化鈉溶液70 mL中，在50左右抽濾，濾液加入活性碳0.5 g脫色（510 min），趁熱抽濾。冷卻，在充分攪拌下，將濾液慢慢倒入15% 硫酸50 mL中，抽濾，洗滌，干燥得本品，計算收率。（二）對硝基苯甲酸乙酯的制備（酯化） 在干燥的100 mL圓底瓶中加入對硝基苯甲酸6 g，無水乙醇24 mL，逐漸加入濃硫酸2 mL，振搖使混合均勻，裝上附有氯化鈣干燥管的球型冷凝器，油浴加熱回流80 min（油浴溫度控制在100120）；稍冷，將反應液傾入到100 mL水中，抽濾；濾渣移至乳缽中，研細，加入5%碳酸鈉溶液10 mL（由0.5 g碳酸鈉和10 mL水配成），研磨5 min，測pH值（檢查反應物是否呈堿性），抽濾，用少量水洗滌，干燥，計算收率。（三）對氨基苯甲酸乙酯的制備（還原） A法：在裝有攪拌棒及球型冷凝器的250 mL三頸瓶中，加入35 mL水，2.5 mL冰醋酸和已經(jīng)處理過的鐵粉8.6 g，開動攪拌，加熱至9598 反應5 min，稍冷，加入對硝基苯甲酸乙酯6 g和95% 乙醇35 mL，在激烈攪拌下，回流反應90 min。稍冷，在攪拌下，分次加入溫熱的碳酸鈉飽和溶液（由碳酸鈉3 g和水30 mL配成），攪拌片刻，立即抽濾（布氏漏斗需預熱），濾液冷卻后析出結(jié)晶，抽濾，產(chǎn)品用稀乙醇洗滌，干燥得粗品。 B法：在裝有攪拌棒及球型冷凝器的100 mL三頸瓶中，加入水25 mL，氯化銨0.7 g，鐵粉4.3 g，直火加熱至微沸，活化5 min。稍冷，慢慢加入對硝基苯甲酸乙酯5 g，充分激烈攪拌，回流反應90 min。待反應液冷至40左右，加入少量碳酸鈉飽和溶液調(diào)至pH 78，加入30 mL氯仿，攪拌35 min，抽濾；用10 mL氯仿洗三頸瓶及濾渣，抽濾，合并濾液，傾入100 mL分液漏斗中，靜置分層，棄去水層，氯仿層用5% 鹽酸90 mL分三次萃取，合并萃取液（氯仿回收），用40% 氫氧化鈉調(diào)至pH 8，析出結(jié)晶，抽濾，得苯佐卡因粗品，計算收率。（四）精制將粗品置于裝有球形冷凝器的100 mL圓底瓶中，加入1015倍（mL/g）50% 乙醇，在水浴上加熱溶解。稍冷，加活性碳脫色（活性碳用量視粗品顏色而定），加熱回流20 min，趁熱抽濾（布氏漏斗、抽濾瓶應預熱）。將濾液趁熱轉(zhuǎn)移至燒杯中，自然冷卻，待結(jié)晶完全析出后，抽濾，用少量50% 乙醇洗滌兩次，壓干，干燥，測熔點，計算收率。（五）結(jié)構確證1. 紅外吸收光譜法、標準物TLC對照法。2. 核磁共振光譜法。注釋：1. 氧化反應一步在用5% 氫氧化鈉處理濾渣時，溫度應保持在50左右，若溫度過低，對硝基苯甲酸鈉會析出而被濾去。2. 酯化反應須在無水條件下進行，如有水進入反應系統(tǒng)中，收率將降低。無水操作的要點是：原料干燥無水；所用儀器、量具干燥無水；反應期間避免水進入反應瓶。3. 對硝基苯甲酸乙酯及少量未反應的對硝基苯甲酸均溶于乙醇，但均不溶于水。反應完畢，將反應液傾入水中，乙醇的濃度降低，對硝基苯甲酸乙酯及對硝基苯甲酸便會析出。這種分離產(chǎn)物的方法稱為稀釋法。4. 還原反應中，因鐵粉比重大，沉于瓶底，必須將其攪拌起來，才能使反應順利進行，故充分激烈攪拌是鐵酸還原反應的重要因素。A法中所用的鐵粉需預處理，方法為：稱取鐵粉10 g置于燒杯中，加入2% 鹽酸25 mL，在石棉網(wǎng)上加熱至微沸，抽濾，水洗至pH 56，烘干，備用。思考題：1. 氧化反應完畢，將對硝基苯甲酸從混合物中分離出來的原理是什么？2. 酯化反應為什么需要無水操作？3. 鐵酸還原反應的機理是什么？實驗八 磺胺嘧啶鋅(Sulfadiazine-Zn)與磺胺嘧啶銀（Sulfadiazine-Ag）的合成一、目的要求：了解拼合原理在藥物結(jié)構修飾中的應用。二、實驗原理磺胺嘧啶銀為應用燒傷創(chuàng)面的磺胺藥，對綠膿桿菌有強的抑制作用，其特點是保持了磺胺嘧啶與硝酸銀二者的抗菌作用。出用于治療燒傷創(chuàng)面感染和控制感染外，還可使創(chuàng)面干燥，結(jié)痂，促進愈合。但磺胺嘧啶銀成本較高，且易氧化變質(zhì)，故制成磺胺嘧啶鋅，以代替磺胺嘧啶銀。其化學名分別為2-（對氨基苯磺酰胺基）嘧啶銀（SD-Ag）、2-（對氨基苯磺酰胺基）嘧啶鋅（SD-Zn），化學結(jié)構式分別為：磺胺嘧啶銀為白色或類白色結(jié)晶性粉末，遇光或遇熱易變質(zhì)。 在水、乙醇、氯仿或乙醚中均不溶?；前粪奏や\為白色或類白色粉末，在水、乙醇、氯仿、或乙醚中均不溶。合成路線如下：三、實驗方法（一）磺胺嘧啶銀的制備取磺胺嘧啶5 g，置50 mL燒杯中，加入10% 氨水20 mL溶解。再稱取AgNO3 3.4 g置50 mL燒杯中，加10 mL氨水溶解，攪拌下，將AgNO3-氨水溶液傾入磺胺嘧啶-氨水溶液中，片刻析出白色沉淀，抽濾，用蒸餾水洗至無Ag+ 反應，得本品。干燥，計算收率。（二）磺胺嘧啶鋅的制備取磺胺嘧啶5 g，置100 mL燒杯中，加入稀氨水（4 mL濃氨水加入25 mL水）,如有不溶的磺胺嘧啶，在補加少量濃氨水（約1 mL左右）使磺胺嘧啶全溶。另稱取硫酸鋅3 g，溶于25 mL水中，在攪拌下傾入上述磺胺嘧啶氨水溶液中，攪拌片刻析出沉淀，繼續(xù)攪拌5 min ，過濾，用蒸餾水洗至無硫酸根離子反應（用0.1 M氯化鋇溶液檢查），干燥，稱重，計算收率。（三）結(jié)構確證1. 紅外吸收光譜法、標準物TLC對照法。2. 核磁共振光譜法。注釋：合成磺胺嘧啶銀時，所有儀器均需用蒸餾水洗凈。思考題：1. SD-Ag及SD-Zn的合成為什么都要先作成銨鹽？2. 比較SD-Ag及SD-Zn的合成及臨床應用方面的優(yōu)缺點。實驗九 琥珀酸喘通（Clorprenaline Succinate）的合成一、目的要求了解拼合原理在藥物結(jié)構修飾中的應用。二、實驗原理 止喘藥喘通為2-受體興奮劑，對游離組織胺、乙酰膽堿等神經(jīng)化學介質(zhì)引起的支氣管痙攣有良好的緩解作用，但能使一些患者出現(xiàn)心悸、手顫等癥狀。鹽酸喘通體內(nèi)代謝快，12小時即從尿排除80-90%。為了克服以上副作用并使藥效緩和而持久，依據(jù)文獻關于琥珀酸有平喘作用的報導，將鹽酸喘通制成琥珀酸喘通。琥珀酸喘通的化學名為1-（鄰氯苯基）-2-異丙胺基乙醇丁二酸鹽，化學結(jié)構式為：琥珀酸喘通為無色透明的菱形結(jié)晶。無臭，味微苦。極易溶于水，易溶于乙醇，難溶于乙醚、丙酮。mp.171.5173。合成路線如下：三、實驗方法（一）琥珀酸喘通的制備稱取鹽酸喘通4.5 g，溶于57 mL水中，置水浴中溫熱，制成飽和溶液。另稱取琥珀酸鈉4.9 g溶于5 mL水中，制成飽和溶液。然后，在不斷攪拌下，將鹽酸喘通溶液加入琥珀酸鈉溶液中，慢慢析出琥珀酸喘通鹽結(jié)晶，抽濾，結(jié)晶用10 mL水分兩次迅速洗滌，干燥，測熔點，計算收率。（二）結(jié)構確證1. 紅外吸收光譜法、標準物TLC對照法。2. 核磁共振光譜法。注釋：鹽酸喘通、琥珀酸喘通極易溶于水，故反應中要嚴格控制用水量。思考題：琥珀酸喘通結(jié)晶為什么要用水迅速洗滌？不洗是否可以？實驗十 磺胺醋酰鈉（Sulfacetamide Sodium）的合成一、目的要求1. 通過磺胺醋酰鈉的合成，了解用控制pH、溫度等反應條件純化產(chǎn)品的方法。2. 加深對磺胺類藥物一般理化性質(zhì)的認識。 二、實驗原理磺胺醋酰鈉用于治療結(jié)膜炎、沙眼及其它眼部感染?；前反柞ｂc化學名為N-（4-氨基苯基）-磺酰基-乙酰胺鈉-水合物，化學結(jié)構式為：磺胺醋酰鈉為白色結(jié)晶性粉末；無臭味，微苦。易溶于水，微溶于乙醇、丙酮。合成路線如下：三、實驗方法（一）磺胺醋酰的制備在裝有攪拌棒及溫度計的100 mL三頸瓶中，加入磺胺17.2 g，22.5%氫氧化鈉22 mL，開動攪拌，于水浴上加熱至50左右。待磺胺溶解后，分次加入醋酐13.6 mL，77% 氫氧化鈉12.5 mL（首先，加入醋酐3.6 mL，77% 氫氧化鈉2.5 mL；隨后，每次間隔5 min，將剩余的77% 氫氧化鈉和醋酐分5次交替加入）。加料期間反應溫度維持在5055；加料完畢繼續(xù)保持此溫度反應30 min。反應完畢，停止攪拌，將反應液傾入250 mL燒杯中，加水20 mL稀釋，于冷水浴中用36% 鹽酸調(diào)至pH 7，放置30 min，并不時攪拌析出固體，抽濾除去。濾液用36% 鹽酸調(diào)至pH 45，抽濾，得白色粉末。用3倍量（3 mL / g）10% 鹽酸溶解得到的白色粉末，不時攪拌，盡量使單乙酰物成鹽酸鹽溶解，抽濾除不溶物。濾液加少量活性碳室溫脫色10 min，抽濾。濾液用40% 氫氧化鈉調(diào)至pH 5，析出磺胺醋酰，抽濾，壓干。干燥，測熔點（mp.179184）。若產(chǎn)品不和格，可用熱水（1:5）精制。（二）磺胺醋酰鈉的制備將磺胺醋酰置于50 mL燒杯中，于90熱水浴上滴加計算量的20%氫氧化鈉至固體恰好溶解，放冷，析出結(jié)晶，抽濾（用丙酮轉(zhuǎn)移），壓干，干燥，計算收率。（三）結(jié)構確證1. 紅外吸收光譜法、標準物TLC對照法。2. 核磁共振光譜法。注釋:1. 在反應過程中交替加料很重要，以使反應液始終保持一定的pH值（pH 1213）。2. 按實驗步驟嚴格控制每步反應的pH值，以利于除去雜質(zhì)。3. 將磺胺醋酰制成鈉鹽時，應嚴格控制20% NaOH溶液的用量，按計算量滴加。由計算可知需2.3 g NaOH，即滴加20% NaOH 11.5 mL便可。因磺胺醋酰鈉水溶性大，由磺胺醋酰制備其鈉鹽時若20% NaOH的量多于計算量，則損失很大。必要時可加少量丙酮，以使磺胺醋酰鈉析出。思考題：1. ?；禾幚淼倪^程中，pH 7時析出的固體是什么？pH 5時析出的固體是什么？10% 鹽酸中的不溶物是什么？2. 反應堿性過強其結(jié)果磺胺較多，磺胺醋酰次之，雙乙酰物較少；堿性過弱其結(jié)果雙乙酰物較多，磺胺醋酰次之，磺胺較少，為什么？實驗十一 巴比妥（Barbital）的合成一、目的要求1. 通過巴比妥的合成了解藥物合成的基本過程。2. 掌握無水操作技術。二、實驗原理巴比妥為長時間作用的催眠藥。主要用于神經(jīng)過度興奮、狂躁或憂慮引起的失眠。巴比妥化學名為5，5-二乙基巴比妥酸，化學結(jié)構式為 ：巴比妥為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦。mp.189192。難溶于水，易溶于沸水及乙醇，溶于乙醚、氯仿及丙酮。合成路線如下： 三、實驗方法（一）絕對乙醇的制備在裝有球形冷凝器（頂端附氯化鈣干燥管）的250 mL圓底燒瓶中加入無水乙醇180 mL，金屬鈉2 g，加幾粒沸石，加熱回流30 min，加入鄰苯二甲酸二乙酯6 mL，再回流10 min。將回流裝置改為蒸餾裝置，蒸去前餾份。用干燥圓底燒瓶做接受器，蒸餾至幾乎無液滴流出為止。量其體積，計算回收率，密封貯存。檢驗乙醇是否有水分，常用的方法是：取一支干燥試管，加入制得的絕對乙醇1 mL，隨即加入少量無水硫酸銅粉末。如乙醇中含水分，則無水硫酸銅變?yōu)樗{色硫酸銅。（二）二乙基丙二酸二乙酯的制備在裝有攪拌器、滴液漏斗及球形冷凝器（頂端附有氯化鈣干燥管）的250 mL三頸瓶中，加入制備的絕對乙醇75 mL，分次加入金屬鈉6 g。待反應緩慢時，開始攪拌，用油浴加熱（油浴溫度不超過90），金屬鈉消失后，由滴液漏斗加入丙二酸二乙酯18 mL，1015 min內(nèi)加完，然后回流15 min，當油浴溫度降到50以下時，慢慢滴加溴乙烷20 mL，約15 min加完，然后繼續(xù)回流2.5 h。將回流裝置改為蒸餾裝置，蒸去乙醇（但不要蒸干），放冷，藥渣用4045 mL水溶解，轉(zhuǎn)到分液漏斗中，分取酯層，水層以乙醚提取3次（每次用乙醚20 mL），合并酯與醚提取液，再用20 mL水洗滌一次，醚液傾入125 mL錐形瓶內(nèi)，加無水硫酸鈉5 g，放置。（三）二乙基丙二酸二乙酯的蒸餾將上一步制得的二乙基丙二酸二乙酯乙醚液，過濾，濾液蒸去乙醚。瓶內(nèi)剩余液，用裝有空氣冷凝管的蒸餾裝置于砂浴上蒸餾，收集218222餾分（用預先稱量的50 mL 錐形瓶接受），稱重，計算收率，密封貯存。（四）巴比妥的制備在裝有攪拌、球型冷凝器（頂端附有氯化鈣干燥管），及溫度計的250 mL三頸瓶中加入絕對乙醇50 mL，分次加入金屬鈉2.6 g，待反應緩慢時，開始攪拌。金屬鈉消失后，加入二乙基丙二酸二乙酯10 g，尿素4.4 g，加完后，隨即使內(nèi)溫升至8082。停止攪拌，保溫反應80 min（反應正常時，停止攪拌510 min后，料液中有小氣泡逸出，并逐漸呈微沸狀態(tài)，有時較激烈）。反應畢，將回流裝置改為蒸餾裝置。在攪拌下慢慢蒸去乙醇，至常壓不易蒸出時，再減壓蒸餾盡。殘渣用80 mL水溶解，傾入盛有18 mL稀鹽酸（鹽酸：水=1：1）的250 mL燒杯中，調(diào)pH 34之間，析出結(jié)晶，抽濾，得粗品。（五）精制粗品稱重，置于150 mL錐形瓶中，用水（16 mL / g）加熱使溶，加入活性碳少許，脫色15 min趁熱抽濾，濾液冷至室溫，析出白色結(jié)晶，抽濾，水洗，烘干，測熔點，計算收率。（六）結(jié)構確證1. 紅外吸收光譜法、標準物TLC對照法。2. 核磁共振光譜法。注釋；1. 本實驗中所用儀器均需徹底干燥。由于無水乙醇有很強的吸水性，故操作及存放時，必須防止水分侵入。2. 制備絕對乙醇所用的無水乙醇，水分不能超過0.5 %，否則反應相當困難。3. 取用金屬鈉時需用鑷子，先用濾紙吸去沾附的油后，用小刀切去表面的氧化層，再切成小條。切下來的鈉屑應放回原瓶中，切勿與濾紙一起投入廢物缸內(nèi)，并嚴禁金屬鈉與水接觸，以免引起燃燒爆炸事故。4. 加入鄰苯二甲酸二乙酯的目的是利用它和氫氧化鈉進行如下反應：因此避免了乙醇和氫氧化鈉生成的乙醇鈉再和水作用，這樣制得的乙醇可達到極高的純度。5. 溴乙烷的用量，也要隨室溫而變。當室溫30左右時，應加28 mL溴乙烷，滴加溴乙烷的時間應適當延長，若室溫在30以下，可按本實驗投料。6. 內(nèi)溫降到50，再慢慢滴加溴乙烷，以避免溴乙烷的揮發(fā)及生成乙醚的副反應。7. 砂浴傳熱慢，因此砂要鋪得薄，也可用減壓蒸餾的方法。8. 尿素需在60干燥4 h。9. 蒸乙醇不宜快，至少要用80 min，反應才能順利進行。思考題：1. 制備無水試劑時應注意什么問題？為什么在加熱回流和蒸餾時冷凝管的頂端和接受器支管上要裝置氯化鈣干燥管？2. 工業(yè)上怎樣制備無水乙醇（99.5 %）？3. 對于液體產(chǎn)物，通常如何精制？本實驗用水洗滌提取液的目的是什么？實驗十二 鹽酸普魯卡因（Procaine Hydrochloride）的合成一、目的要求1. 通過局部麻醉藥鹽酸普魯卡因的合成，學習酯化、還原等單元反應。2. 掌握利用水和二甲苯共沸脫水的原理進行羧酸的酯化操作。3. 掌握水溶性大的鹽類用鹽析法進行分離及精制的方法。二、實驗原理鹽酸普魯卡因為局部麻醉藥，作用強，毒性低。臨床上主要用于浸潤、脊椎及傳導麻醉。鹽酸普魯卡因化學名為對氨基苯甲酸2-二乙胺基乙酯鹽酸鹽，化學結(jié)構式為：鹽酸普魯卡因為白色細微針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦而麻。熔點153157。易溶于水，溶于乙醇，微溶于氯仿，幾乎不溶于乙醚。合成路線如下：三、實驗方法（一）對-硝基苯甲酸-二乙胺基乙醇（俗稱硝基卡因）的制備在裝有溫度計、分水器及回流冷凝器的500 mL三頸瓶中，投入對-硝基苯甲酸20 g、-二乙胺基乙醇14.7 g、二甲苯150 mL及止爆劑，油浴加熱至回流（注意控制溫度，油浴溫度約為180，內(nèi)溫約為145），共沸帶水6 h。撤去油浴，稍冷，將反應液倒入250 mL錐形瓶中，放置冷卻，析出固體。將上清液用傾瀉法轉(zhuǎn)移至減壓蒸餾燒瓶中，水泵減壓蒸除二甲苯，殘留物以3% 鹽酸140 mL溶解，并與錐形瓶中的固體合并，過濾，除去未反應的對-硝基苯甲酸，濾液（含硝基卡因）備用。注釋：1. 羧酸和醇之間進行的酯化反應是一個可逆反應。反應達到平衡時，生成酯的量比較少（約65.2 %），為使平衡向右移動，需向反應體系中不斷加入反應原料或不斷除去生成物。本反應利用二甲苯和水形成共沸混合物的原理，將生成的水不斷除去，從而打破平衡，使酯化反應趨于完全。由于水的存在對反應產(chǎn)生不利的影響，故實驗中使用的藥品和儀器應事先干燥。2. 考慮到教學實驗的需要和可能，將分水反應時間定6 h，若延長反應時間，收率尚可提高。3. 也可不經(jīng)放冷，直接蒸去二甲苯，但蒸餾至后期，固體增多，毛細管堵塞操作不方便?；厥盏亩妆娇梢蕴子?。4. 對-硝基苯甲酸應除盡，否則影響產(chǎn)品質(zhì)量，回收的對-硝基苯甲酸經(jīng)處理后可以套用。（二）對-氨基苯甲酸-二乙胺基乙醇酯的制備將上步得到的濾液轉(zhuǎn)移至裝有攪拌器、溫度計的500 mL三頸瓶中，攪拌下用20% 氫氧化鈉調(diào)pH 4.04.2。充分攪拌下，于25分次加入經(jīng)活化的鐵粉，反應溫度自動上升，注意控制溫度不超過70（必要時可冷卻），待鐵粉加畢，于4045保溫反應2 h。抽濾，濾渣以少量水洗滌兩次，濾液以稀鹽酸酸化至pH 5。滴加飽和硫化鈉溶液調(diào)pH 7.88.0，沉淀反應液中的鐵鹽，抽濾，濾渣以少量水洗滌兩次，濾液用稀鹽酸酸化至pH 6。加少量活性炭，于5060保溫反應10 min，抽濾，濾渣用少量水洗滌一次，將濾液冷卻至10以下，用20% 氫氧化鈉堿化至普魯卡因全部析出（pH 9.510.5），過濾，得普魯卡因，備用。注釋：1. 鐵粉活化的目的是除去其表面的鐵銹，方法是：取鐵粉47 g，加水100 mL，濃鹽酸0.7 mL，加熱至微沸，用水傾瀉法洗至近中性，置水中保存待用。2. 該反應為放熱反應，鐵粉應分次加入，以免反應過于激烈，加入鐵粉后溫度自然上升。鐵粉加畢，待其溫度降至45進行保溫反應。在反應過程中鐵粉參加反應后，生成綠色沉淀Fe(OH)2，接著變成棕色Fe(OH)3，然后轉(zhuǎn)變成棕黑色的Fe3O4。因此，在反應過程中應經(jīng)歷綠色、棕色、棕黑色的顏色變化。若不轉(zhuǎn)變?yōu)樽睾谏?，可能反應尚未完全?？裳a加適量鐵粉，繼續(xù)反應一段時間。3. 除鐵時，因溶液中有過量的硫化鈉存在，加酸后可使其形成膠體硫，加活性炭后過濾，便可使其除去。 (三)鹽酸普魯卡因的制備1. 成鹽 將普魯卡因置于燒杯中，慢慢滴加濃鹽酸至pH 5.5，加熱至60，加精制食鹽至飽和，升溫至60，加入適量保險粉，再加熱至6570，趁熱過濾，濾液冷卻結(jié)晶，待冷至10以下，過濾，即得鹽酸普魯卡因粗品。2. 精制將粗品置燒杯中，滴加蒸餾水至維持在70時恰好溶解。加入適量的保險粉，于70保溫反應10 min，趁熱過濾，濾液自然冷卻，當有結(jié)晶析出時，外用冰浴冷卻，使結(jié)晶析出完全。過濾，濾餅用少量冷乙醇洗滌兩次，干燥，得鹽酸普魯卡因，mp.153157，以對-硝基苯甲酸計算總收率。注釋：1. 鹽酸普魯卡因水溶性很大，所用儀器必須干燥，用水量需嚴格控制，否則影響收率。2. 嚴格掌握pH 5.5，以免芳胺基成鹽。3. 保險粉為強還原劑，可防止芳胺基氧化，同時可除去有色雜質(zhì)，以保證產(chǎn)品色澤潔白，若用量過多，則成品含硫量不合格。（四）結(jié)構確證1. 紅外吸收光譜法、標準物TLC對照法。2. 核磁共振光譜法。思考題：1. 在鹽酸普魯卡因的制備中，為何用對-硝基苯甲酸為原料先酯化，然后再進行還原，能否反之，先還原后酯化，即用對-硝基苯甲酸為原料進行酯化？為什么？2. 酯化反應中，為何加入二甲苯做溶劑？3. 酯化反應結(jié)束后，放冷除去的固體是什么？為什么要除去？4. 在鐵粉還原過程中，為什么會發(fā)生顏色變化？說出其反應機制。5. 還原反應結(jié)束，為什么要加入硫化鈉？6. 在鹽酸普魯卡因成鹽和精制時，為什么要加入保險粉？解釋其原理。實驗十三 鹽酸普魯卡因（Procaine Hydrochloride）穩(wěn)定性實驗一、目的要求1. 了解pH值對鹽酸普魯卡因溶液穩(wěn)定性的影響。2. 了解薄層層析法檢查藥物中雜質(zhì)的方法。二、實驗原理鹽酸普魯卡因為局部麻醉藥，作用強，毒性低。臨床上主要用于浸潤、脊椎及傳導麻醉。鹽酸普魯卡因化學名為對氨基苯甲酸2-二乙胺基乙酯鹽酸鹽，化學