CRF發(fā)病機制與防治ppt課件.ppt

慢性腎衰竭的發(fā)病機制與防治 FMCESRDPatientsin2002AGlobalPerspective 涉及全球230多個國家 67億人口 透析患者全球110萬 以每年7 的速度增長 預計2010年透析人數可達250萬 發(fā)達國家CKD發(fā)病率為6 5 10 全球CKD的概況 FMCESRDPatientsin2002AGlobalPerspective 美國CKD 2000萬ESRD 1981年92 8 百萬2002年333 2 百萬 3 5倍 2000 2010年透析費用預計達1 1億美金 2002年ESRD費用170億美金 占美國醫(yī)療費的6 7 全球CKD的概況 我國CKD的現狀 18 000 000CKD患者80 000 100 000透析患者1 100 000每年新增終末期腎病患者 全球CKD的概況 全球CKD的概況 CKD被視為一種靜悄悄的 流行病 正在全球無情地蔓延 被稱為沉默的 殺手型 疾病 已成為全球性公共衛(wèi)生事件全世界透析人群呈明顯增長趨勢由透析所發(fā)生醫(yī)療費用日益增長 2000年 2002年 美國腎臟基金會 NKF 成立了 改善腎臟病預后的初步行動 K DOQI 的學術組織 頒布了CKD的定義和分類標準 提議每年3月份的第2星期四定為 世界腎臟日 全球CKD的概況 全球CKD的概況 干預不斷進展的CKD能延緩CRF的病程措施包括合理的降血壓徹底的減少蛋白尿 0 5g 24hr 低蛋白飲食降血脂抑制醛固酮PPAR r激動劑 阻斷TGF 作用維甲酸合理糾正代酸中藥 抑制氧化應急反應等 CRF與CKD的診斷與分期 K DOQI對CKD的定義腎損害 3個月 腎損害是指腎結構或功能異常 伴 不伴GFR降低 表現為下列之一病理異常 慢性改變 和 或有腎損害指標 包括血 尿成份異常或影像學檢查異常2 有或無腎損害 GFR 60ml min 173m2 3個月 NatianalKidneyFoundation NKF 2002 CRF與CKD的診斷與分期 我國CRF分期與國際通用CKD分期的比較 CKD分期及發(fā)病率 分期12345 ESRD 15 腎衰 濾過嚴重降低 15 29 濾過中度降低 30 59 濾過輕度降低 60 89 腎臟損傷但濾過正常 90 發(fā)生率 64 31 4 3 0 2 0 2 RRT 發(fā)生率為 20歲的成年人的比值AJKD2002 39 Suppl1 S49 HD CAPD Stage3 47 000PMP 腎小球濾過率ml min 1 73m2 CKD分期的意義 NKF提出CKD定義和分期概念并進行規(guī)范化 首次在國際上建立了共同的診斷標準 已被臨床工作者廣乏接受和認可 至今已引用了8年在腎臟病的早期診斷 預防和指導臨床治療方面做出很大貢獻對延緩CKD的進展 降低ESRD的發(fā)生率 統(tǒng)一觀察療效和提高患者的生存質量起到重要的推動作用 CKD分期存在的爭論 對K DOQI推薦的Cockcroft Galt CG 公式和簡化MDRD公式進行GFR估算準確性的質疑芬蘭人群研究 按CG公式老年人群CKD發(fā)病率58 5 按MDRD公式相同人群發(fā)病率35 8 東南亞6項研究 年齡相近的人群用CG公式得出的發(fā)病率高于MDRD公式的結果不同民族CKD發(fā)病率也不同高加索人和非洲美國人的發(fā)病率高于拉丁美洲人群公式是否適合體表面特殊人群尚未可知根據肌酐水平測算的GFR 分析方法的標準化可引起誤差肌酐本身代謝可受多種因素影響 CKD分期存在的爭論 分期的影響因素根據指南分期CKD的發(fā)病率過高CKD1 3期高達10 CKD4期以上 70歲老人居多 GFR的下降是年齡因素還是CKD并不明確指南要求以尿試紙條進行蛋白尿檢測篩選CKD患者的方法是否嚴謹對現行分期的新認識有學者建議取消1 2期 將3 5期改為輕 中度腎損害及終未期腎衰竭3期改進或重新選用合適的方法評估腎功能美國國家健康和營養(yǎng)調查 NHANEC 對慢性腎病流行合作研究采用的公式 theChronicKidneyDiseaseEpidemiologyCollaborationEquation CKD EPI 重視年齡 性別 種族等因素 避免肌酐值的干擾評價誤差小于MDRD 準確性更高 CRF的病因 慢性腎實質病變原發(fā)性或繼發(fā)性的腎小球疾病慢性腎小管間質疾病腎血管疾病梗阻性腎病先天性和遺傳性腎病國外 糖尿病腎病 高血壓腎病 慢性腎炎 多囊腎等我國 慢性腎炎 糖尿病腎病 高血壓腎病 多囊腎等 慢性腎炎糖尿病腎病高血壓腎病 CRF進行性惡化的共同機制 基礎疾病的活動 健存 腎單位學說矯枉失衡學說腎小球高濾過學說 高灌注 高壓力引起高濾過 腎小球上皮細胞足突融合 系膜細胞和基質顯著增生 腎小球肥大 繼而發(fā)生硬化 腎小球內皮細胞損傷 誘發(fā)血小板聚集 導致微血栓形成 損害腎小球而促進硬化 GBM通透性增加 蛋白尿增加而損傷腎小管 間質 CRF進行惡化的共同機制 尿毒癥毒素學說殘余腎單位不能充分排泄代謝廢物和不能降解 包括數百種小 中 大分子物質內分泌激素積蓄引起毒性作用和內分泌功能障礙 EPO 活性VitD腎小管萎縮和間質纖維化蛋白尿學說脂質代謝紊亂上述過程形成惡性循環(huán) 腎功能不斷惡化 是一切CKD發(fā)展至尿毒癥的共同途徑 ACEI 心血管系統(tǒng) 血管收縮心肌肥厚重塑腎臟 腎素水鈉潴留腎上腺素 醛固酮兒茶酚胺腦 交感興奮ADH 血管緊張素原 乳糜酶 組織蛋白酶 血管緊張素 血管緊張素 AT 1AT 2AT 4 血管收縮PAI 1內皮素氧應切力 無活性肽 緩激肽 血管舒張NO前列環(huán)素氧應切力 ACE TabibiazarR 2001 CRF進行惡化的共同機制 AT 在腎衰竭中的作用 靶器官 CRF進行性惡化的共同機制 炎癥介質和細胞因子學說NO 擴張血管 增加腎血流量抑制系膜細胞的增殖和收縮調節(jié)腎素的釋放及全身血壓抑制血栓的形成Ang 血管收縮TGF 促進腎間質缺血 纖維化血小板源性生長因子 PDGF 血管加壓素 糖皮質激素 CKD進行性腎損害的危險因素 日本醫(yī)學介紹2007年第28卷第6期 高血壓引起腎損害的機制 直接促進腎硬化增加腎小球內壓和系膜細胞機械應激 促進腎纖維化增加黏附分子ICAM1等的表達 促進炎癥細胞浸潤 控制CKD患者血壓是保護腎功能的首要方法嚴格控制達到降壓目標 尤其伴有蛋白尿者 蛋白尿引起腎損害的機制 腎小球足突上皮細胞損害 腎小球硬化進展蛋白尿中各種成分通過補體活化的途徑 通過膜攻擊復合物沉積損害腎小管和間質脂蛋白與腎小管上皮細胞反應 誘導趨化因子的表達補體活化活性氧引起腎小管上皮細胞損傷甚至凋亡 誘導炎癥細胞活化 產生炎性細胞因子和血管活性肽 誘導內皮素 ET 21 轉化生長因子 TGF 2 表達 促進腎間質缺血 纖維化 蛋白尿引起腎損害的機制 MDRD和REIN研究的結果表明 蛋白尿 1g 日的CKD GFR 3 4ml min 年 蛋白尿 3g 日的CKD GFR 達7 14ml min 年大量蛋白尿未合并高血壓的CKD患者 盡管每年GFR下降速度為7ml min 若不及時處理 由于大量蛋白尿的高濾過 約7年內可進展至ESRD 腎小球毛細血管高壓 腎小球對大分子物質通透性 蛋白質在近端曲管被濃縮 大量蛋白質被腎小管重吸收 內溶酶體與內漿網蛋白堆積 刺激炎癥和血管活性基因 成纖維細胞增殖 間質炎癥反應 合成細胞外基質 腎疤痕化 蛋白尿促進腎損害的機理 全身和腎小球血壓 腎小球肥大 ECM合成 FSGS 生長因子 炎癥因子 TGF2 1 PDGF IL26 PAF TXA2 腎小管損害間質炎癥纖維化腎小球硬化 Ang 蛋白尿 小管間質損傷 前炎癥分子激活 小管損害間質炎癥 Ang CKD進行性腎損害的危險因子 臨床表現 水 電解質和酸堿平衡失調 水中毒 高鉀血癥 代酸 高磷和低鈣尿毒癥毒素潴留 BUN CR PTH 各系統(tǒng)癥狀心血管和肺并發(fā)癥 高血壓和左心室肥大 心衰 心包炎 動脈硬化胃腸道癥狀血液系統(tǒng)表現 貧血 出血傾向 白細胞功能異常內分泌失調 腎素 1 25 VitD3 EPO 胰島素 胰長血糖素 PTH等半衰期延長代謝失調 碳水化合物代謝異常 高尿酸血癥 脂代謝異常神經肌肉系統(tǒng)癥狀 不寧腿綜合征皮膚癥狀 皮膚瘙癢腎性骨營養(yǎng)不良 慢性腎衰竭的防治 原發(fā)疾病的早期治療糾正加重腎臟疾病進展的可逆因素飲食療法必需氨基酸的應用 LPD EAA 控制全身性和腎小球內高壓 早期ACEI ARB等降壓藥 糾正貧血腎性骨病的處理糾正水 電解質平衡紊亂調脂治療中醫(yī)中藥腎臟替代治療 慢性腎衰竭的防治原則 慢性腎衰竭的三級預防 一級預防 Primaryprevention 對已有的腎臟疾病 如CGN LN等 或可能引起腎臟損害的疾病 如糖尿病 高血壓病等 進行有效治療 防止CRF的發(fā)生二級預防 Secondaryprevention 是指對早 中期的CKD進行治療 延緩或防止尿毒癥的發(fā)生三級預防 Teritaryprevention 對尿毒癥患者進行有效的治療 防止并發(fā)癥的發(fā)生 提高生活質量和盡可能恢復其勞動能力 慢性腎衰竭的飲食療法 低鹽優(yōu)質低蛋白 低磷 800mg 飲食高熱量30 35kCal kg 碳水化合物 葡萄糖100g 高維生素和部分微量元素 如補鈣等 必需氨基酸多不飽和脂肪酸監(jiān)測病人的營養(yǎng)狀態(tài) 包括體重 精神狀態(tài) 血漿白蛋白 轉鐵蛋白 膽因醇等 保證血漿白蛋白 40g L 轉鐵蛋白 2g L 降低患者死亡率或延遲透析降低蛋白尿 是CKD治療的一個重要目標 與ACEI有協(xié)同的降蛋白尿作用減輕腎單位負荷改善胰島素抵抗降低氧化應激降低血清甲狀旁腺激素水平改善脂質代謝 JAmSocNephrol 20073 7 383 392 LPD的腎臟保護益處 營養(yǎng)效應 達到氮平衡和良好的營養(yǎng)狀態(tài)增加食物種類改善依從性腎臟效應 減少表觀尿素氮減輕高濾過減少蛋白尿延緩CKD進展任何一個中度或重度CKD患者應該從限制蛋白質飲食合并酮酸 氨基酸治療中獲益 LPD的腎臟保護益處 LPD延緩腎病進展 JAmSocNephrol 1999 10 2426 2439 補充必需氨基酸 治療蛋白質代謝紊亂配合低蛋白飲食 延緩腎衰進展含氮低 降低尿素氮 糾正氮質血癥含鈣 改善鈣磷代謝 防治甲旁亢和腎性骨病糾正代謝性酸中毒 酮酸在CKD中應用 酮酸在CKD中應用 CRF分期 Ccrml min 每日 酮酸用量每日蛋白攝入量代償期 50 80 不需補充1 0g kgBW失代償期 20 50 3x4片0 3 0 6g kgBW衰竭期 10 20 3x4 6片0 3 0 4g kgBW尿毒癥期 10 3x4 8片0 3g 0 4 kgBW 專家共識透析前非糖尿病CKD患者的酮酸療法 2006年 國際專家顧問委員會共識 CKD中CAD的發(fā)病率與死亡率 CKD4 5期患者有癥狀的CAD的發(fā)生率為22 39 以后每年增加3 6 12 CVD為CKD患者死亡的主要原因 約50 而AMI為總死亡的20 發(fā)生AMI后第一年死亡率為62 第二年為74 5年為89 9 CKD中CAD的危險因素 傳統(tǒng)的危險因素高血壓高脂血癥糖尿病肥胖吸煙體力活動減少老年 尿毒癥相關危險因素慢性炎癥血液動力學高負荷貧血主動脈硬化及冠脈鈣化內皮損傷氧化應激低蛋白血癥透析不充分代謝性酸中毒 低鉀 高鉀高凝傾向高同型半胱氨酸血癥鈣磷代謝紊亂及甲旁亢胰島素抵抗 治療CKD的CAD的慢性病變或ACS 治療原則同一般人群藥物應根據GFR進行劑量調整 體現及時充分 CKD中CAD的治療原則 CKD中CAD的一般治療 一般治療藥物及透析方式的選擇控制血壓降低PTH降低血脂治療糖尿病控制肥胖及健康生活方式糾正貧血 HCT33 36 之間藥物抗凝及抗血小板藥物 受體阻滯劑 CCB 硝酸制劑阿司匹林 抵克力得 氯吡格雷合理選擇透析方式 嚴格控制兩次透析間期體重增長 ROD防治措施 ROD防治措施 控制高血壓 CKD高血壓的控制要求125 100 75 77mmHg 60歲 MDRD建議尿蛋白 1 0g d125 75mmHg尿蛋白0 25 1 0 d130 80mmHg 常用的抗高血壓藥物 ACE抑制劑AT 受體 拮抗劑鈣通道阻滯劑 受體阻滯劑 受體阻滯劑利尿劑抑制醛固酮藥物為了達到良好的降壓效果常需聯合應用3 4種抗高血壓藥物 ValentinoVAetal ArchInternMed1991 151 2367 2372 主要擴張出球小動脈 腎小球 腎小球囊 入球小動脈 出球小動脈 腎小球囊內壓 白蛋白排出率 ACEI對腎小球出 入球小動脈的擴張 1 改善腎小球濾過膜選擇通透性A 能改變腎小球濾過膜孔徑屏障 增加大孔物質通透性ACEI阻斷A 生成 減少尿蛋白和大分子蛋白濾過2 減少腎小球內細胞外基質 ECM 蓄積A 刺激腎小球系膜細胞增生ECM產生過多A 刺激纖溶酶原激活劑抑制物 PAI 生成纖溶酶原激活劑tPA被抑制纖溶酶及基質金屬蛋白酶 MMP 產生減少ECM降解減少3ACEI阻斷了A 的上述作用 減少ECM蓄積 ACEI腎保護作用 CRF患者應用ACEI的策略 Scr133 309 mol L的CRF 應用ACEI對改善腎臟病的進展是有益的 控制血壓的目標值為130 80 85mmHg 2 應用ACEI中 若Scr不升高或升高309 mol L 3 5mg dL 時應用ACEI應謹慎 干咳 3 20 含巰基 血管神經性水腫類過敏反應低血壓急性腎功能衰竭高血鉀10 貧血 ACEI的副作用 CKD與腎性骨病 2005年第二屆腎臟疾病 改善全球預后指導委員會 KDIGO 提出了腎性骨病新定義 包括兩種概念對其定義腎性骨營養(yǎng)不良慢性腎臟病的骨礦化和骨異常指由慢性腎臟病所致的骨代謝和礦化異常的系統(tǒng)性疾病 表現為下面一種或幾種表現 Ca P iPTH或VitD代謝異常 骨轉化 礦化 骨量 線性增長或強度上的異常 血管或其它軟組織的鈣化 KidneyInt 2006 69 1945 1953 腎性骨病組織學分類 腎性骨病Renalosteodystrophy 高轉化骨病 纖維性骨炎 Highturnoverbonedisease 低轉化骨病Lowturnoverbonedisease 骨軟化osteomalacia 動力缺陷性骨病adynamicbonedisease 混合性骨病mixedosteodystrophy CKD腎性骨病現狀 JManagCarePharm 2007 13 5 397 411 盡早關注腎性骨病防治 骨轉換異常在慢性腎病的早期即已開始 因此 應該在慢性腎病的3和4期 兒童應更早 開始治療 而不是到了患者透析時才開始治療 CoenG etal Nephron 2002 91 103 111MartinK eral AJKD 2004 43 3 558 65 CKD磷代謝紊亂及甲狀旁腺功能 磷代謝紊亂 GFR mL min 1 73m2 90 60 89 30 5915 29 15 可能出現磷潴留 磷潴留 高磷血癥 繼發(fā)性甲旁亢 可能存在PTH升高 PTH升高 異常代謝 K DOQI Guideline 1 25 OH 2D3 鈣代謝紊亂 開始降低 可能存在低鈣血癥 低鈣血癥 腎性骨病的主要發(fā)生機制 高磷血癥 PTH分泌增加 甲狀旁腺增生 磷儲留升高 腎功能下降 繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進 活性維生素D合成降低 腸鈣吸收降低 血鈣下降 腎性骨病 MoeSM etal AmJNephrology 2003 23 369 79 國際KDIGO腎性骨病指南 2009 骨活檢指征 對于CKD3 5D期患者 進行骨活檢的合理指征包括 病因不明的骨折持續(xù)性骨痛病因不明的高鈣血癥病因不明的低磷血癥可能的鋁中毒以及使用雙膦酸鹽治療CKD MBD之前進行骨活檢的指征不局限于以上情況 腎性骨病的臨床表現 骨痛與骨折肌病皮膚瘙癢鈣化防御關節(jié)炎和關節(jié)周炎自發(fā)性腱破裂骨骼畸形和生長遲緩 腎性骨病治療原則 維持血鈣磷水平盡可能正常防止甲狀旁腺功能亢進的發(fā)展避免接觸鋁和氟化物等物質恢復正常骨礦化防止和逆轉骨外鈣化避免治療帶來的風險 腎性骨病防治措施 控制低鈣 高磷和高PTH高磷血癥的控制 限制磷的攝入 應用磷結合劑 增加磷的清除 補充鈣劑 糾正低血鈣 降低PTH和AKP應用活性維生素D制劑甲狀旁腺手術治療 臨床藥物治療失敗 CaR激動劑血液凈化治療 腎性骨病防治措施 限制磷的攝入 蛋白營養(yǎng)治療 磷的攝入 800 1000mg d低蛋白或極低蛋白飲食 復方 酮酸制劑低蛋白飲食 0 6g kgBW day 或極低蛋白飲食 0 4g kgBW day 其中應有一半的蛋白質為含磷較少的植物蛋白質 腎性骨病防治措施 增加磷的排出 磷結合劑治療 目前常用的磷結合劑 碳酸鈣和醋酸鈣非鈣非鋁的磷結合劑 鹽酸斯維拉莫 SevelamerHydrochloride 腎凝膠 RenalGel 等 主要成分為多聚鹽酸丙烯胺 通過離子交換結合磷與膽酸 不被胃腸道吸收 降低血清磷酸鹽水平上與含鈣的磷結合劑一樣有效碳酸鑭 lanthanumcarborate 和聚苯乙烯磺酸鑭 可在胃腸道內與磷結合 療效要優(yōu)于斯維拉莫 腎性骨病防治措施 鈣劑應用 磷結合劑 有效減少腸道磷吸收 治療高磷血癥鈣補充劑 有效糾正低鈣血癥 降低血PTH水平 同時糾正酸中毒碳酸鈣具有較好的療效和安全性 可予3 10g d應保持鈣磷乘積 55mg2 dl2 CKD不同時期VitD的使用 若iPTH在靶目標之下 停用VitD 避免iPTH過度抑制CKD3期iPTH 70CKD4期iPTH 110 Ca2 37mmol L 停用VitD 血Ca恢復后 劑量減半P 1 49mmol L 停用VitD 使用或加量磷結合劑 血磷恢復后 恢復治療血Ca和 或血P超出目標范圍時 可使用VitD類似物 paricalcitol doxercalciferol CaR激動劑 擬鈣劑 鹽酸西那卡塞