心血管藥理考試重點(diǎn).doc

一、調(diào)血脂藥1、動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）為受累動脈的內(nèi)膜脂質(zhì)沉積、單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤以及血管平滑肌細(xì)胞的遷移和增生等,形成泡沫細(xì)胞和纖維斑塊,進(jìn)而引起血管壁硬化、管腔狹窄和血栓形成。 防治動脈粥樣硬化則是防治心腦血管病的重要措施。2、動脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素：主要：年齡、性別、高脂血癥、高血壓、吸煙、糖尿病3、AS的發(fā)病機(jī)制4、血脂：血脂即血漿或血清中所含的脂質(zhì)，包括膽固醇(包括膽固醇酯和游離膽固醇，二者相加稱為總膽固醇)、甘油三酯及磷脂等。5、 脂蛋白：為血脂與載脂蛋白結(jié)合，溶解于血漿并進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝。6、 脂蛋白分類：乳糜微粒（CM）極低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（LDL）中間密度脂蛋白（IDL）高密度脂蛋白（HDL）7、 促進(jìn)動脈粥樣硬化因素：TC、LDL、TG、VLDL、IDL及apoB；HDL (抗動粥性脂蛋白)或HDL-C、apoA；血漿脂蛋白aLp(a)是近年來被確定的動粥形成危險(xiǎn)因素，能促進(jìn)動粥的形成和發(fā)展。8、 調(diào)血脂藥：凡能降低LDL、VLDL、TC、TG、apo B或升高HDL、apo A的藥物均稱為調(diào)血脂藥，前者也稱為降血脂藥。9、 主要降低TC和LDL的藥物：膽汁酸結(jié)合樹脂:主要包括考來烯胺(cholestyramine, 消膽胺)、考來替泊 (colestipol, 降膽寧)。機(jī)制:為堿性陰離子交換樹脂;不溶于水;不易被消化酶所破壞; 與膽汁酸牢固結(jié)合不良反應(yīng):胃腸道反應(yīng)：便秘、腹脹、食欲減退(特殊的臭味和刺激性造成)；脂肪瀉，影響脂溶性VitA、D、K和鎂、鐵、鋅以及葉酸的吸收。藥物相互作用:主要影響酸性藥物的吸收，如纖維酸類藥物、左甲狀腺素、華法林、地高辛、葉酸、青霉素G、氫化可的松、對乙酰氨基酚、噻嗪類、普萘洛爾、甲氨蝶呤、保泰松、萬古霉素、巴比妥類鹽、環(huán)孢多肽等。10、 羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑（HMGCoA，即他汀類）：藥理作用與機(jī)制：競爭性抑制HMGCoA還原酶，阻礙內(nèi)源性膽固醇的合成。降低冠心病發(fā)病率和死亡率。體內(nèi)過程：洛伐他汀、辛伐他汀為閉環(huán)結(jié)構(gòu)，口服被水解成為開環(huán)羥基洐生物而抑制HMGCoA還原酶。氟伐他汀、普伐他汀為開環(huán)結(jié)構(gòu)。洛伐他?。核幚碜饔茫?.調(diào)血脂作用：HMG-CoA還原酶TC；肝臟LDL受體表達(dá)，LDL，血TC、LDL-C；2.對血管平滑肌細(xì)胞的作用：抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖、遷移和減少膠原纖維合成。 臨床應(yīng)用：適用膽固醇升高為主的高脂蛋白血癥，尤其伴LDL升高者。 不良反應(yīng)：1.常見胃腸道反應(yīng)、皮疹、頭痛、失眠等。2.少見而嚴(yán)重的不良反應(yīng)有橫紋肌溶解癥(表現(xiàn)肌痛、無力、肌酸磷酸激酶升高等癥狀)、肝炎及血管神經(jīng)性水腫等。3.合并用藥：與苯氧酸類、煙酸、紅霉素、環(huán)孢素合用可增加橫紋肌溶解癥的發(fā)生率或使其加重。11、 主要降低TG和VLDL的藥物：煙酸類：常用藥物：煙酸(VitPP,又稱VitB5)、煙酸肌醇酯、煙酸生育酚酯、煙酸戊四醇酯、尼可莫爾等。 機(jī)制：(1)抑制脂肪酶，使脂肪組織中游離脂肪酸減少, TG合成原料不足；(2)增加HDL-2，促進(jìn)膽固醇的逆行轉(zhuǎn)運(yùn)，長期應(yīng)用減少冠心病的發(fā)作，并減少死亡率。煙酸類藥物在體內(nèi)分解成煙酸發(fā)揮作用。 不良反應(yīng)：(1)常見皮膚潮紅、瘙癢和胃腸道反應(yīng)。與阿斯匹林合用，能減輕上述癥狀(因?yàn)榘⑺蛊チ植唤鉄熕崴缕つw擴(kuò)張、尿酸增高，延長其半衰期)。 (2)大劑量可致高血糖、高尿酸、肝功異常和消化性潰瘍。12、阿昔莫司作用特點(diǎn)：煙酸的異構(gòu)體,口服,不易導(dǎo)致高血糖和高尿酸,可用于治療伴有II型糖尿病或伴有痛風(fēng)的高脂血癥患者。以原形經(jīng)腎臟排泄。13、煙酸：為維生素B族之一。藥理作用：1.肝臟合成VLDL、LDL；（脂肪細(xì)胞釋出FFA）2.HDL-C、apoA；3.TXA2、PGI2合成。 臨床應(yīng)用：廣譜，除型外的高脂血癥均有效 不良反應(yīng): 面部潮紅、瘙癢等；胃腸刺激；大劑量致血糖、血尿酸升高。14、苯氧芳酸類(fibric acid,貝特類)：常用藥物非諾貝特、苯扎貝特、吉非貝齊、環(huán)丙貝特機(jī)制：（1）增強(qiáng)脂蛋白酯酶(LPL)的活性，促進(jìn)VLDL的代謝；（2）激活過氧化體增殖物激活受體PPAR (peroxisome proliferator activated receptor)，減少VLDL和TG的合成（3）某些凝血因子活性，纖溶酶原激活物抑制物(PAI-1)產(chǎn)生。 不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)、便秘、腹瀉、消化不良，也見皮膚瘙癢、蕁麻疹，腎功不良者可致橫紋肌溶解癥,引起肌紅蛋白尿癥和腎功衰竭。禁與他汀類藥物合用。15、普羅布考為脂溶性抗氧化劑，不僅能阻止動粥病變的發(fā)生和發(fā)展，且能使動粥病變消退,降低冠心病的發(fā)病率。其他藥物：VitE、VitC、胡蘿卜素、CoQ1016、多不飽和脂肪酸PUFAs：根據(jù)不飽和鍵分為n-3型(二十碳五烯酸EPA，22碳六烯酸DHA和a亞麻酸)和n-6型(亞油酸、r亞麻酸和花生四烯酸) n-3型能防止動粥形成并使斑塊消退，機(jī)制：(1)n-3PUFA能抑制肝臟TG和apoB的合成,促進(jìn)VLDL 向LDL轉(zhuǎn)化和LPL活化等。 (2) 抗血小板和擴(kuò)張血管：(3)抗血管平滑肌細(xì)胞移植：抗血小板而抑制血小板生長因子PDGF的釋放和PDGF促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞向內(nèi)膜轉(zhuǎn)移增殖。 (4)改善血液流變學(xué)，降低血液粘滯度，增強(qiáng)紅細(xì)胞的可塑性，改善微循環(huán)。17、動脈內(nèi)皮保護(hù)藥：保護(hù)動脈內(nèi)皮的藥物有：肝素、硫酸軟骨素、硫酸普聚糖18、其他類：抗腎素血管緊張素的藥物：卡托普利、洛沙坦；鈣拮抗藥：氨氯地平； NO供體類藥：人參皂苷、激活內(nèi)皮細(xì)胞NOS；內(nèi)皮素受體拮抗藥：Ro46-2005, 為口服非選擇性ETa、b拮抗藥二、急性冠脈綜合癥1、急性冠脈綜合征（Acute Coronary Syndrome，ACS）是以冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂（rupture）或糜爛（crosion），繼發(fā)完全或不完全閉塞性血栓形成為病理基礎(chǔ)的一組臨床綜合征。ACS主要包括不穩(wěn)定性心絞痛（ unstable angina, UA），ST段抬高的心肌梗死（ STEMI）及非ST段抬高的心肌梗死（ NSTEMI）。 20、不穩(wěn)定型心絞痛：臨床表現(xiàn)：胸痛的部位、性質(zhì)與穩(wěn)定型心絞痛相似，但具有以下特點(diǎn)之一：1. 原為穩(wěn)定型，在一個(gè)月內(nèi)疼痛發(fā)作的頻率增加，程度加重、時(shí)限延長、誘發(fā)因素變化，硝酸類藥物難以緩解2. 一個(gè)月之內(nèi)新發(fā)生的心絞痛，較輕的負(fù)荷誘發(fā)3. 休息或輕微活動即可誘發(fā)，發(fā)作時(shí)ST段抬高2、急性心肌梗死:臨床表現(xiàn): 先兆： 以新發(fā)生心絞痛，或原有心絞痛加重為最突出 癥狀: 1. 疼痛:程度重、時(shí)間長、休息或含化硝酸甘油無效2. 全身癥狀:發(fā)熱、心動過速3. 胃腸道癥狀:惡心、嘔吐、上腹脹痛4. 心律失常:最多見，尤其室性早搏；房室傳導(dǎo)阻滯5. 低血壓和休克:在疼痛期間未必是休克。休克約20%,主要為心肌廣泛壞死40%，心排血量急劇下降所致6. 心力衰竭:主要是急性左心衰竭。32%48%。嚴(yán)重者可發(fā)生肺水腫體征:心臟體征: 心界輕至中度增大、心率多增快，少數(shù)可減慢； 第一心音減弱；可出現(xiàn)第四心音奔馬律；心包摩擦音；收縮期雜音血 壓: 一般都降低，且可能不再恢復(fù)其 他: 可有與心律失常、休克或心力衰竭有關(guān)的其他體征。 心電圖表現(xiàn): 有Q波心肌梗死者： 1. 病理性Q波2. ST段抬高, 呈弓背向上型 3. T波倒置; 無Q波心肌梗死者: 1.無病理性Q波 2.相應(yīng)導(dǎo)聯(lián)ST段壓低0.1mV實(shí)驗(yàn)室檢查: 一般化驗(yàn)檢查：白細(xì)胞、血沉；血清心肌酶：含量增高，CK/CK-MB 肌酸激酶/同功酶 AST/GOT 天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶LDH 乳酸脫氫酶 血清肌鈣蛋白I/T（TnI / TnT）：增高 CK-MB、TnI / TnT 血清心肌壞死標(biāo)記物3、抗凝藥物：普通肝素；低分子肝素；華法令;Xa因子抑制劑；凝血酶直接抑制劑（DTI）4、抗血小板藥物的分類：根據(jù)其作用機(jī)制將其分為：（1）抑制血小板花生四烯酸代謝的藥物，包括環(huán)氧酶抑制劑、磷酸二脂酶抑制劑、TXA2合成酶抑制劑，TP（TXA2/ PGH2）受體拮抗劑等；（2）阻礙ADP介導(dǎo)血小板活化的藥物；（3）血小板膜GPb/a受體拮抗劑；（4）凝血酶抑制劑；（5）其他。5、血栓素 A2 抑制劑1.乙酰水楊酸 (ASA)：抑制血小板的第二相聚集。抑制環(huán)氧酶，阻礙AA衍變?yōu)門XA2；抑制血小板釋放腎上腺素、膠原、凝血酶；抑制內(nèi)源性ADP、5-HT等釋放。用法：阿斯匹林：50mg-300mg 6、磷酸二酯酶抑制劑1、雙嘧達(dá)黃（Dipyridamoll）潘生丁 抑制血小板磷酸二脂酶(AC)活性，增高血小板內(nèi)環(huán)核苷酸含量（CAMP），增強(qiáng)內(nèi)源性PGI2而起作用；抗血栓形成抑制血小板的第一聚集和第二聚集。高濃度時(shí)（50mg/ml）可抑制血小板釋放反應(yīng)用法：25-100g Tid2、西洛他唑，抑制磷酸二酯酶的活性使cAMP濃度上升，抑制血小板二相聚集，對一相聚集也有抑制作用；對血小板聚集塊有解離作用；使血管平滑肌細(xì)胞cAMP濃度上升，使血管擴(kuò)張；增加末梢動脈的血流量 用法：50mg Bid7、ADP-受體拮抗劑（噻吩吡啶類藥） 1、主要通過與血小板的ADP受體（P2Y1 和P2Y12受體）特異性結(jié)合，抑制血小板膜ADP受體的表達(dá)、結(jié)合及其活性。2、能夠減弱其他激活劑（膠原和凝血酶等）通過血小板釋放ADP途徑引起的血小板聚集。3、抑制由切變應(yīng)力引起的血小板聚集，對已形成的血小板血栓能夠產(chǎn)生去聚集作用。由于血小板功能被不可逆地抑制，其抗血小板作用強(qiáng)而持久，通常停藥后仍持續(xù)7-10天。代表藥物：噻氯匹定；氯吡格雷：新型ADP 受體拮抗劑，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與TCPD十分相似，與其不同的是口服后起效快，副作用明顯低于前者，不需要查血象，現(xiàn)已成為TCPD的替代藥8、GP ba受體拮抗劑 阻斷血小板IIb/IIIa受體與纖維蛋白原等配體的特異性結(jié)合，有效的抑制各種血小板激活劑誘導(dǎo)的血小板聚集，防止血栓形成，從而達(dá)到抗血栓的目的。單克隆抗體：阿昔單抗 肽類：KGD環(huán)肽 依替非巴肽 非肽類衍生物：替羅非班9、抗缺血治療：-受體阻滯劑 硝酸酯類鈣 拮抗劑 血管轉(zhuǎn)換酶抑制劑 其他10、ACC/AHA抗缺血治療的建議：I類 靜息性胸痛正在發(fā)作的患者，床旁連續(xù)ECG監(jiān)測，以發(fā)現(xiàn)缺血和心律失常（證據(jù)級別：C）舌下含服或噴用硝酸甘油后靜脈滴注，以迅速緩解缺血及相關(guān)癥狀（證據(jù)級別：C）有紫紺或呼吸困難的患者吸氧。維持動脈血氧飽和度大于90。缺氧時(shí)需持續(xù)吸氧。（證據(jù)級別：C）硝酸甘油不能即刻緩解癥狀或出現(xiàn)急性肺水腫時(shí)，靜脈注射嗎啡。（證據(jù)級別：C）如果有進(jìn)行性胸痛并且沒有禁忌癥，先靜脈給首劑 -受體阻滯劑，然后改為口服。（證據(jù)級別：B）頻發(fā)心肌缺血并 -受體阻滯劑為禁忌時(shí)，在沒有嚴(yán)重左心功能受損或其他禁忌癥時(shí)，可以開始非二氫吡啶類拮抗劑治療（證據(jù)級別：B）ACEI用于左心收縮功能障礙或充血性心力衰竭使用硝酸甘油和 -受體阻滯劑治療后的高血壓患者，以及合并糖尿病的ACS患者。（證據(jù)級別：B）IIa類沒 有禁忌癥并且 -受體阻滯劑和硝酸甘油已經(jīng)使用全量的復(fù)發(fā)性缺血患者，口服長效鈣拮抗劑。（證據(jù)級別：C） 所有ACS患者使用ACEI（證據(jù)級別：B） 藥物加強(qiáng)治療后仍頻發(fā)或持續(xù)缺血者，或冠脈造影之前或之后血流動力學(xué)不穩(wěn)定者，使用IABP（證據(jù)級別：C）IIb類 非二氫吡啶類鈣拮抗劑的控釋制劑替代 -受體阻滯劑（證據(jù)級別：B）二氫吡啶類鈣拮抗劑短效制劑與 -受體阻滯劑合用（證據(jù)級別：B）III類 使用西地那非24小時(shí)內(nèi)使用硝酸甘油或其他硝酸酯類藥物（證據(jù)級別：C）沒有 -受體阻滯劑時(shí)使用短效二氫吡啶類鈣拮抗劑（證據(jù)級別：A）11、腎上腺素能受體阻滯劑：定義：阻滯劑選擇性的結(jié)合腎上腺素能受體，競爭性、可逆性拮抗腎上腺素能刺激物對各器官的作用。 機(jī)制：阻滯劑有益于各種類型的冠心病患者。 一是通過降低心肌收縮力、心率和血壓，使心肌耗氧量減少；同時(shí)延長心臟舒張期而增加冠狀動脈及其側(cè)支的血供和灌注，從而減少和緩解日?；顒踊蜻\(yùn)動狀態(tài)的心肌缺血發(fā)作，提高生活質(zhì)量。二是可縮小梗死范圍，減少致命性心律失常，降低包括心臟性猝死在內(nèi)的急性期病死率和各種心血管事件發(fā)生率。 三是長期應(yīng)用可改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，提高生存率，即有益于冠心病的二級預(yù)防。臨床應(yīng)用：1.適應(yīng)證：ST段抬高AMI急性期口服阻滯劑適用于無禁忌證的所有患者（I類推薦，證據(jù)水平A）50。靜脈應(yīng)用阻滯劑適用于較緊急或嚴(yán)重的情況如急性前壁MI伴劇烈缺血性胸痛或顯著的高血壓，且其他處理未能緩解的患者（I類推薦，證據(jù)水平）5152。所有的患者急性期后仍應(yīng)長期口服阻滯劑（I類推薦，證據(jù)水平A）；早期因禁忌未能使用者，出院前應(yīng)進(jìn)行再評估，以便應(yīng)用阻滯劑進(jìn)行二級預(yù)防（I類推薦，證據(jù)水平C）。 2應(yīng)用方法：（1）口服：從小劑量開始，逐漸遞增，可達(dá)到下列劑量并維持應(yīng)用：美托洛爾平片2550 mg每日2次，或緩釋片50100 mg每日1次；比索洛爾510 mg每日1次；阿替洛爾2550 mg每日2次；普萘洛爾1080 mg每日23次。（2）靜脈給藥：美托洛爾首劑2.5 mg緩慢靜注（510 min），如需要，30 min后可重復(fù)1次。其他靜脈制劑亦可應(yīng)用，但經(jīng)驗(yàn)較少：艾司洛爾首劑0.25mg/kg緩慢靜注（510 min），必要時(shí)以0.0250.15 mgkg-1min-1維持；拉貝洛爾510 mg靜注（35 min），必要時(shí)以13 mg/min維持。靜脈給藥后均應(yīng)口服阻滯劑維持。 3注意事項(xiàng)：2007年美國ACC/AHA主要根據(jù)COMMIT/CCS-2研究的結(jié)果，對此前頒布的ST段抬高的MI指南作了修改，首先強(qiáng)調(diào)了應(yīng)用阻滯劑的禁忌證，具有禁忌證的患者不得靜脈應(yīng)用阻滯劑。 阻滯劑的禁忌證：阻滯劑的禁忌證為：有HF臨床表現(xiàn)（如Killip級）、伴低心排出量狀態(tài)如末梢循環(huán)灌注不良、伴較高的心原性休克風(fēng)險(xiǎn)（包括年齡70歲、基礎(chǔ)收縮壓110 mmHg、心率110次/min等），以及二、三度房室傳導(dǎo)阻滯。對于伴嚴(yán)重的COPD或哮喘、基礎(chǔ)心率60次/min的患者，阻滯劑亦須慎用。 ST段抬高的MI應(yīng)用阻滯劑對患者有益，也有風(fēng)險(xiǎn)，但顯然利大于弊。應(yīng)用的基本原則是：既積極又慎重。積極指的是無禁忌證的患者均可應(yīng)用；慎重所指一是主要應(yīng)用口服制劑，只有少數(shù)急重患者伴難以控制的劇烈胸痛和高血壓才適用靜脈制劑；二是應(yīng)用前必須評估是否有上述禁忌證，阻滯劑不得應(yīng)用于有禁忌證的患者，應(yīng)用靜脈制劑尤其須從嚴(yán)掌握適應(yīng)證和禁忌證12、硝酸酯類藥物：在ACS的急性期，對無禁忌癥的進(jìn)行性缺血患者，可立即舌下含服0.4mgNTG，之后可每隔5分鐘追加給藥，最多3次，同時(shí)評估靜脈應(yīng)用硝酸甘油的必要性。在最初48小時(shí)內(nèi)，對缺血持續(xù)存在、高血壓和肺水腫的患者可考慮使用靜脈滴注NTG，起始劑量為5-10mg/min（非吸附性輸液器），每3-5分鐘遞增劑量一次，5-20mg /min/次，劑量上限一般不超過200 mg /min。劑量的調(diào)整主要依據(jù)患者缺血癥狀/體征改善與否，以及是否達(dá)到血壓效應(yīng)。若患者的缺血癥狀或體征減輕，無須為達(dá)到血壓效應(yīng)而繼續(xù)增加劑量。倘若缺血癥狀或體征沒有減輕，則逐漸增加劑量直至出現(xiàn)血壓效應(yīng)。既往血壓正常者，NTG遞增劑量時(shí)不應(yīng)將收縮壓（SBP）降至110mmHg，基礎(chǔ)為高血壓者，平均動脈壓（MBP）的下降不應(yīng)超過25。硝酸酯禁用于SBP90mmHg或發(fā)病后血壓較基線水平下降幅度超過30mmHg或以上者，而HR100bpm，以及右室梗死者亦不宜使用硝酸酯。連續(xù)靜脈滴注NTG24小時(shí)，即產(chǎn)生耐藥，因而，臨床若需連續(xù)用藥24小時(shí)以上，應(yīng)采取小劑量間斷給藥方式，以達(dá)到血藥濃度的偏心分布。臨床上在應(yīng)用硝酸酯之前，對男性患者還應(yīng)仔細(xì)詢問是否服用治療勃起功能障礙的磷酸二酯酶抑制劑，如西地那非（sildenafil）、他達(dá)拉非（tadalafil）和伐地那非（vardenafil）等，因?yàn)閮烧吆嫌每蓪?dǎo)致難以糾正的、嚴(yán)重的和持續(xù)的低血壓反應(yīng)，心肌梗死，甚至死亡。因此發(fā)病前24小時(shí)或48小時(shí)服用過此類藥物的ACS患者禁用硝酸酯。硝酸酯最常見的不良反應(yīng)為頭痛，呈劑量依賴性和時(shí)間依賴性，降低初始劑量和隨著使用時(shí)間的延長，大部分頭痛可以消失，阿司匹林可以有效緩解硝酸酯引起的頭痛反應(yīng)。頭痛的消失并不意味著抗心絞痛和抗心肌缺血效應(yīng)的減弱或缺失。硝酸酯亦常引起低血壓，可伴隨出現(xiàn)頭暈，惡心，心悸等。在容量不足或下壁合并右室梗死時(shí)，由于心室低充盈狀態(tài)可刺激血管迷走反射（Bezold-Jarisch reflex），出現(xiàn)心動過緩，低血壓，甚至?xí)炟?。舌下含服NTG可能導(dǎo)致口臭。長期大劑量使用硝酸酯可能引發(fā)罕見而嚴(yán)重的高鐵血紅蛋白血癥，系血紅蛋白被氧化為高鐵血紅蛋白所致，一旦出現(xiàn)應(yīng)予靜脈注射亞甲藍(lán)（1-2mg/kg）糾正。禁忌癥; 1.急性下壁合并右室梗死是硝酸酯的禁忌癥，其降低右心室充盈壓，可使業(yè)已下降的心輸出量進(jìn)一步惡化。2.硝酸酯禁用于梗阻型肥厚性心肌病伴左室流出道重度固定梗阻和重度主動脈瓣狹窄的患者。硝酸酯降低心臟前后負(fù)荷，當(dāng)左室流出道存在嚴(yán)重的固定梗阻時(shí)，可出現(xiàn)致命性的低血壓。3.硝酸酯也應(yīng)慎用于心包填塞或縮窄性心包炎和重度二尖瓣狹窄的患者，因其擴(kuò)張容量血管床，減少回心血量，使已經(jīng)下降的舒張期灌注壓進(jìn)一步降低，導(dǎo)致心輸出量更加低下。4.由于可造成難以糾正的低血壓等嚴(yán)重情況，硝酸酯禁止與磷酸二酯酶抑制劑（西地那非等）合用。5.既往曾認(rèn)為硝酸酯禁用于青光眼患者，但并無明確證據(jù)顯示其可增加眼內(nèi)壓，因此青光眼并非禁忌。13、鈣拮抗劑：對心肌的作用; 負(fù)性肌力作用, 負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用, 心肌缺血時(shí)的保護(hù)作用; 對血管的作用; 對其他平滑肌的作用; 改善組織血流的作用注意事項(xiàng): 對于硝酸酯和阻斷劑不能耐受或療效不佳時(shí)可選用鈣拮抗劑;可以在硝酸酯和阻斷劑基礎(chǔ)上加用鈣拮抗劑;具有降低心率作用的鈣拮抗劑（合心爽、異搏定）可用于阻斷劑禁忌者;短效二氫吡啶類藥物心痛定應(yīng)避免使用;對有心功能不全如需應(yīng)用鈣拮抗劑可選用氨氯地平;其他優(yōu)先適應(yīng)證包括左室肥厚、頸動脈或冠狀動脈粥樣硬化、妊娠婦女和黑人高血壓患者。;長效鈣拮抗劑不能治療心力衰竭，不能用于急性心梗患者14、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑：ACEI是通過競爭性地抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）而發(fā)揮作用的一類藥物。臨床應(yīng)用：ACEI用于AMI患者的建議：類適應(yīng)證：（1）AMI最初24h內(nèi)的高?；颊撸ㄐ牧λソ?、左室功能異常、無再灌注、大面積心肌梗死）（證據(jù)水平A）；（2）AMI超過24h的心力衰竭或無癥狀左室功能異常患者（證據(jù)水平A）；（3）AMI超過24h的糖尿病或其他高?；颊撸ㄗC據(jù)水平A）；（4）所有心肌梗死后患者帶藥出院并長期使用（證據(jù)水平A）；a類適應(yīng)證 AMI最初24h內(nèi)的所有患者（證據(jù)水平A）15、溶栓藥物及分類：非特異性纖溶酶原激活劑（鏈激酶和尿激酶）；特異性纖溶酶原激活劑(rt-PA，阿替普酶) 適應(yīng)癥：首先，患者應(yīng)明確診斷為STEIMI，并符合下列情況： (1)STEMI癥狀出現(xiàn)12h內(nèi)，心電圖相鄰兩個(gè)胸前導(dǎo)聯(lián)ST段抬高0.2mV或肢體導(dǎo)聯(lián)ST段抬高0.1cm或新出現(xiàn)的或可能新出現(xiàn)的左束枝傳導(dǎo)阻滯的患者；（2）STEMI癥狀出現(xiàn)1224小時(shí)內(nèi)，仍然有缺血癥狀以及心電圖仍然有ST 段抬高。非ST段抬高心肌梗死及不穩(wěn)定心絞痛，溶栓治療不但無益，可能有害。年齡75歲的患者，建議首選PCI，如選擇溶栓治療，應(yīng)慎重選擇劑量并密切注意出血并發(fā)癥。溶栓治療 絕對禁忌證（1）出血性卒中或原因不明的卒中；（2）6個(gè)月內(nèi)的缺血性卒中（3）中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷或腫瘤；（4）近期（3周內(nèi)）的嚴(yán)重創(chuàng)傷、手術(shù)、頭部損傷；（5）近期（1個(gè)月）胃腸道出血；（6）主動脈夾層；（7）出血性疾??；（8）難以壓迫的穿刺（內(nèi)臟活檢、腔室穿刺）溶栓治療 相對禁忌證（1）6個(gè)月內(nèi)的短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)；（2）口服抗凝藥物；（3）血壓控制不良收縮壓180mmHg（1mmHg0.133kPa）或者舒張壓110mmHg；（4）感染性心內(nèi)膜炎；（5）活動性肝腎疾?。唬?）心肺復(fù)蘇無效。三、高血壓1、定義：高血壓是一個(gè)由多種病因引起的處于不斷進(jìn)展?fàn)顟B(tài)的心血管綜合癥，可導(dǎo)致心臟和血管功能與結(jié)構(gòu)的改變。診斷：血壓值；危險(xiǎn)因素（年齡、性別、血脂、體重指數(shù)、吸煙、心血管病家族史）、早期高血壓標(biāo)志（運(yùn)動或壓力引起血壓反應(yīng)增大、微量蛋白尿、糖耐量降低）、器官損傷(心、動脈、腎、眼等)2、高血壓的藥物治療主要解決三個(gè)方面問題：一是藥物療效，包括降壓、穩(wěn)定血壓和保護(hù)靶器官；二是患者的依從性，包括使用方便，不良反應(yīng)少，不影響患者的生活質(zhì)量；三是經(jīng)濟(jì)問題，要求降壓治療能為患者和社會接受。3、理想的降壓藥應(yīng)當(dāng)是：有效、長期、平穩(wěn)地降壓，延緩或逆轉(zhuǎn)高血壓導(dǎo)致的靶器官損傷，全面降低心血管病的發(fā)病率和死亡率，改善患者生活質(zhì)量，減輕患者和社會的負(fù)擔(dān)。4、藥物的治療目標(biāo)：目標(biāo)血壓：140/90 mmHg； 合并糖尿病或腎臟疾病患者：130/80 mmHg5、目前臨床一線用藥包括：受體阻斷劑、鈣拮抗劑、利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素(Ang)受體阻斷劑、a1受體阻斷藥 6、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）：經(jīng)基礎(chǔ)研究和多項(xiàng)大規(guī)模臨床研究已證明ACEI治療原發(fā)性高血壓和充血性心力衰竭療效顯著。短期治療：血管擴(kuò)張(A,V)，心臟前后負(fù)荷降低長期治療：在降壓的同時(shí)還能 有效的逆轉(zhuǎn)高血壓患者已有的小動脈重構(gòu)和左心室肥厚、心肌纖維化，改善動脈的順應(yīng)性，對高血壓靶器官損傷有保護(hù)作用, 降低心血管事件（如心肌梗死、腦卒中等）的發(fā)生率及死亡率; 改善患者糖、脂質(zhì)代謝，增加對胰島素的敏感性，提高患者生活質(zhì)量 7、ACEI(及ARB）優(yōu)點(diǎn)：1.降壓時(shí)不伴有反射性心率加快2.對心排出量無明顯影響(與鈣拮抗劑比) 3.能增加腎血流量，保護(hù)腎臟(多數(shù)藥無)； 4.改善胰島素抵抗(與利尿劑比)； 5.不引起電解質(zhì)紊亂和脂質(zhì)代謝改變(與利尿劑比)； 6.可阻止和逆轉(zhuǎn)心臟及血管構(gòu)型重建，心血管總體事件的發(fā)生率及死亡率明顯降低。尤其長期治療后，其臨床轉(zhuǎn)歸的改善更為明顯(多數(shù)藥無) ； 7.長期用藥無耐受性、停藥反跳現(xiàn)象、首過效應(yīng)（硝酸酯類、-R阻斷劑）。8、ACEI的缺點(diǎn)： 1. ACEI抑制緩激肽、P物質(zhì)的降解，引起咳嗽、水腫等不良反應(yīng). 2.長期應(yīng)用ACEI后Ang水平間歇性恢復(fù)或接近正常(激活A(yù)ng合成的非ACE途徑)9、AT1受體阻斷藥：洛沙坦對原發(fā)性高血壓患者的收縮壓和舒張壓均有降低作用，50mg時(shí)的谷峰比（T/P）為60%，100mg時(shí)為72%；可逆轉(zhuǎn)血管緊張素引起的心肌肥厚。與卡托普利相比，洛沙坦可使心衰患者的死亡率或住院的危險(xiǎn)性下降32%，心源性猝死的危險(xiǎn)性下降64%. 與阿替洛爾和氫氯噻嗪類比較，洛沙坦組致死性和非致死性腦卒中減少25%（P=0.001）;型糖尿病發(fā)生率減少25%（P=0.001）;左心肥厚消退比阿替洛爾更明顯;長期治療不良反應(yīng)發(fā)生率及各種原因?qū)е碌闹委熤兄孤示@著低于阿替洛爾組；洛沙坦與噻嗪類合用明顯降低心血管并發(fā)癥90%以上研究表明，洛沙坦降壓效果與阿替洛爾相似而心血管保護(hù)作用更好，且病人耐受性更好。 SCOPE(老年人識別功能和預(yù)后研究): AT1受體阻斷劑抗高血壓治療時(shí)還可降低和改善老年性癡呆的發(fā)生。如坎地沙坦（candesartan,8-16mg/日）長期服用可以改善老年高血壓病人的認(rèn)知功能并降低心血管死亡率。纈沙坦對于致死性惡性高血壓有預(yù)防作用.最近大規(guī)模臨床研究證明，AT1受體阻斷藥對高血壓患者的心臟、血管和腎臟有直接保護(hù)作用，該作用非血壓依賴性（不引起降壓時(shí)即可產(chǎn)生）. 10、AT1受體阻斷劑與ACEI比較：具有選擇性強(qiáng)、作用時(shí)間長、平穩(wěn)降壓、無咳嗽和水腫等不良反應(yīng)的特點(diǎn)。11、AT1/AT2受體平衡拮抗劑：與AT1和AT2受體亞型均有較強(qiáng)的親和力，能同時(shí)競爭性阻斷Ang與兩種受體亞型的結(jié)合。有研究發(fā)現(xiàn)，一些AT1/AT2平衡拮抗劑與AT1受體專一拮抗劑相比具有親和力及降壓作用更強(qiáng)的特點(diǎn)。 12、中性內(nèi)肽酶-血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（NEP-ACE）雙重抑制劑：中性內(nèi)肽酶(neutral endopeptidase,NEP)： NEP與ACE的活性基團(tuán)結(jié)構(gòu)相似功能：代謝：心房利尿鈉肽（ANP，心房肽）腎上腺髓質(zhì)素（AM） 抑制該酶可增強(qiáng)ANP和AM的作用 ANP:可舒張血管(A,V)，促進(jìn)心臟舒張，降低心臟前后負(fù)荷；抑制兒茶酚胺釋放和交感神經(jīng)沖動的傳出，從而降低交感神經(jīng)活性；利尿利鈉，抑制醛固酮、腎素和加壓素的釋放， 有利于高血壓和心力衰竭的治療AM:為舒血管物質(zhì)（通過釋放NO,PG,CGRP,AC等）13、抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE） Ang生成減少 緩激肽水平升高； 抑制NEP使ANP和AM水平增高。14、奧馬曲拉特點(diǎn)(與ACEI比較)：1.對多種高血壓動物模型有效： 2.減少血管重構(gòu)、保護(hù)內(nèi)皮功能、減緩2型糖尿病的腎功能衰竭進(jìn)展(較ACEI更明顯).血管肽酶抑制藥通過其既增強(qiáng)利鈉多肽活性又抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的不同作用機(jī)制產(chǎn)生作用.具有強(qiáng)效、長效的降壓作用和口服生物利用度高的特點(diǎn).不良反應(yīng)與ACEI相似：咳嗽、高血鉀、血管神經(jīng)性水腫、低血壓、頭暈等 15、腎素抑制劑：阻斷RAAS的啟動環(huán)節(jié)，降低Ang水平，產(chǎn)生類似于ACEI和AT1受體阻斷劑的降壓作用16、肽類腎素抑制劑（早期）：口服生物利用度較低,作用短暫 依那克林（enalkiren）、雷米克林（remikilin）、達(dá)替克林（ditekiren）、17、作用特點(diǎn)：一是作用發(fā)生迅速，持續(xù)時(shí)間短，一般用藥后5分鐘內(nèi)出現(xiàn)作用，30分鐘內(nèi)產(chǎn)生最大效應(yīng)。二是收縮壓和舒張壓均可降低，降低幅度取決于劑量及不同的腎素抑制劑。三是降壓時(shí)不伴有反射性心率加快.即使低血壓也不會心率增快-所有RAAS拮抗藥均有的特點(diǎn)18、醛固酮受體拮抗劑：醛固酮：促進(jìn)鈉再吸收和鉀的分泌(排鉀保鈉保水)，維持水電解質(zhì)和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定；血管損傷的重要調(diào)節(jié)因子：直接作用于心臟和血管，參與平滑肌細(xì)胞增殖、內(nèi)皮細(xì)胞功能異常、心肌纖維化、腎損傷和蛋白尿等醛固酮受體阻斷劑：排鈉排水降低血壓，對心臟血管損傷產(chǎn)生保護(hù)。19、螺內(nèi)酯：非選擇性醛固酮受體阻斷劑可用于醛固酮增多癥引起的高血壓。能阻止、型膠原的生成，預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心肌間質(zhì)纖維化和血管壁重構(gòu)?？赏瑫r(shí)影響其他甾體激素受體，如阻斷雄激素、孕激素受體，引起男性乳腺發(fā)育、陽痿、女性月經(jīng)紊亂等。 20、依普利酮 ：對醛固酮受體有高度選擇性動物實(shí)驗(yàn)：使載脂蛋白缺乏的小鼠收縮壓和舒張壓降低，血脂降低，脂質(zhì)過氧化損傷減輕；臨床研究：可劑量依賴性降低患者血壓，100mg可使收縮壓和舒張壓下降50%-70%，持續(xù)24h。對血鉀、其他甾體激素?zé)o明顯影響(與螺內(nèi)酯比較) -可單獨(dú)應(yīng)用或與其他藥聯(lián)合用于高血壓治療 21、咪唑啉受體興奮劑：腦內(nèi)存在的一類新的受體咪唑啉受體（imidazoline receptor） (I1、I2兩種)可樂寧(中樞降壓藥)：與激動腦內(nèi)2受體和I1咪唑啉受體有關(guān)。莫索尼定（moxonidine）和利美尼定(Rimenidine) (新一代中樞降壓藥)機(jī)理：與I1咪唑啉受體結(jié)合后，通過與G蛋白偶聯(lián)，激活磷酯酰膽堿-磷脂酶C（PC-PLC）最終產(chǎn)生效應(yīng)。22、內(nèi)皮素抑制劑：人體內(nèi)最強(qiáng)的縮血管物質(zhì)。有ET1,ET2,ET3, ET，人的EC只產(chǎn)生ET1，通過內(nèi)皮素受體ET,ETB, 產(chǎn)生生物效應(yīng)。在心血管疾病中起重要的病理生理作用：在高血壓、充血性心衰、急梗、動脈粥樣硬化、腦血管痙攣、肺動脈高壓、心源性休克以及糖尿病、腎衰、哮喘等患者的血漿中ET1濃度顯著升高。23、內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶(ECE)抑制藥：選擇性ECE抑制劑：如磷酸阿米酮(CGS-35066)、CGS-35339 ; 2.ECE和中性內(nèi)肽酶（NEP）雙重抑制劑：如CGS-34043 動物實(shí)驗(yàn)階段24、ET受體阻斷劑: 1.肽類拮抗劑： 如BQ123、BQ788和FR139317等雖然有較強(qiáng)的活性，但口服吸收差，易降解 2.非肽類拮抗劑:口服吸收好，包括選擇性的ETA阻斷劑和非選擇性的ETA與ETB阻斷劑。 25、非選擇性的ETA與ETB阻斷劑：波生坦（Bosentan） 、恩拉生坦（enrasentan）、特措生坦（tezosentan）、SB209670；ETA受體阻斷藥： 達(dá)喏生坦（darusenfan,LU135252）、 噻嗒生坦（sitasentan，TBC-11251）、ABT627、BQ-123、阿曲生坦（atrasentan,A-127722）；ETB受體阻斷藥：BQ788等 波生坦: 輕、中度高血壓患者26、鈣通道阻滯劑：L型鈣通道阻滯劑:長效制劑，如氨氯地平（amlodipine）、貝尼地平（benidipine）、奧索地平（oxodipine）、馬尼地平（manidipine）、 脂溶性膜控型藥拉西地平（lacidipine）和樂卡地平（lercanidipine）、非洛地平緩釋片、硝苯地平控釋片等。長效制劑優(yōu)點(diǎn)： 作用時(shí)間長，血藥濃度波動小，血壓控制相對平穩(wěn)，有較高的降壓效應(yīng)，并且谷/峰比值呈非劑量依賴性，不改變血壓變化的晝夜規(guī)律；可避免短效制劑引起的反射性交感神經(jīng)興奮，不良反應(yīng)明顯減少；長期用藥的安全性明顯提高。適合于高血壓的長期治療（ALLHAT）。 T型鈣通道阻滯劑: 脈博地爾（mibefradil） 選擇性阻滯T型鈣通道對血管的選擇性高，可擴(kuò)張冠脈和全身血管而降低血壓、緩解心絞痛；降壓時(shí)無負(fù)性肌力作用和反射性心動過速，并減慢心率。但該藥抑制肝臟細(xì)胞色素P450，影響其他藥代謝兼具L和T通道阻滯作用的藥物: 依福地平（efonidipine） 兼具對L和T型鈣通道雙重阻滯作用，有突出的腎臟保護(hù)作用；對心臟有明顯的負(fù)性頻率作用而無負(fù)性肌力作用；舒張血管作用明顯。 鈣通道阻滯劑的優(yōu)點(diǎn)：1 對血脂、血糖、水電解質(zhì)等代謝無明顯影響2 高鈉攝入不影響其降壓效果3 長期高血壓控制能力和服藥依從性較好（推薦為一線藥物） 對老年患者有較好的療效，尤其拉西地平，可作為老年高血壓患者的首選藥27、 鉀通道開放劑：克羅卡林(cromakalin)、吡那地爾(pinacidil)、尼可地爾(nicorandil）、米諾地爾（minoxidil）、二氮嗪（diazoxid）：作用于血管或心肌的ATP敏感性鉀通道(KATP),很強(qiáng)的血管擴(kuò)張劑；主要用于輕、中度高血壓。對組織的選擇性不高，易出現(xiàn)一些心血管和心血管系統(tǒng)以外的副作用（2550患者水腫、反射性心動過速、心絞痛、嗜睡等）。 (與利尿劑或受體阻斷劑合用即可提高降壓療效又可減少副作用)28、抗哇巴因制劑內(nèi)源性哇巴因（Endogenous Ouabain，EO）是一種內(nèi)源性鈉泵抑制物（eudogenous sodium pump inhibition,ESPI）. EO基本作用： 在高血壓的發(fā)生發(fā)展中起重要作用：1.VSM細(xì)胞膜Na+-K+-ATP酶(鈉泵)活性被抑制Na+ Na+-Ca2+交換細(xì)胞內(nèi)Ca2+血管收縮;2.神經(jīng)細(xì)胞鈉泵N遞質(zhì)釋放中樞及外周交感N3.腎臟鈉泵腎臟排鈉功能水鈉潴留（多種高血壓動物模型、高血壓患者(原發(fā)、繼發(fā))血漿EO水平高于正常） 抗哇巴因制劑主要有抗EO抗體和哇巴因受體阻斷劑：1. 抗EO抗體: 地高辛抗體Fab片段（Digibind） 能與ESPI或EO結(jié)合。具有明顯的降壓作用。（ESPI與地高辛有交叉免疫性）29、腺苷受體激動劑腺苷受體兩種亞型：A1受體:與AC呈負(fù)性耦合cAMP心肌抑制 （主要分布在心肌）A2受體:與AC呈正性耦合cAMP血管擴(kuò)張、血壓降低（主要分布在血管、內(nèi)皮細(xì)胞、血小板、免疫細(xì)胞、CNS等）A1受體激動劑：PD117519;SC32796:對高、低腎素型高血壓大鼠均有效A2受體激動劑：一系列腺苷衍生物如2-環(huán)烷基腺苷，能有效降低SHR大鼠血壓，有的口服有效，并穩(wěn)定血壓） 30、CGMP磷酸二酯酶抑制劑cGMP與血管收縮調(diào)節(jié)有關(guān)：ANP、EDRF/NO、硝酸甘油、硝普納的擴(kuò)張血管作用與激活GC、升高cGMP有關(guān)。cGMP被cGMP磷酸二酯酶降解。復(fù)合物9：抑制磷酸二酯酶，升高cGMP。 靜注可降低SHR的血壓。31、5-HT受體拮抗劑：酮色林(ketanserin)阻斷血管及中樞的5-HT2A受體及輕度阻斷 1受體。降壓作用溫和，并降低血壓波動 性，尤其適用老年病人培蘭色林（pelanserin）作用機(jī)制類似酮色林，半衰期較長，無反射性心動過速。AHR-16303B：5-HT2A受體拮抗劑及電壓依賴性鈣通道拮抗劑，后者作用較前者強(qiáng)10倍以上。 32、前列環(huán)素合成促進(jìn)劑：西氯他寧（cicletanine）:1.增加PGI2合成，直接松弛血管平滑??；對血管壁脆化、組織水腫、缺血再灌注損傷有保護(hù)作用2.阻斷H1受體；3.輕度利尿；4.抑制血管平滑肌增殖；5.防止心律失常的發(fā)生等。 作用溫和，不良反應(yīng)少。33、心房肽調(diào)節(jié)劑：心房肽（ANP）：利尿、利鈉、擴(kuò)張血管及抑制腎素、醛固酮和加壓素的釋放心房肽調(diào)節(jié)劑：抑制ANP降解，使內(nèi)源性ANP含量升高而降血壓。（ANP的降解：C-ANP 內(nèi)肽酶）34、降低血壓波動性的藥物研究：臨床研究發(fā)現(xiàn)：在血壓水平基本相同的高血壓患者中，血壓波動性（blood pressure variability,BPV）高者，其靶器官損傷（target organ damage,TOD）發(fā)生率和嚴(yán)重性均較高。單純性BPV升高也可導(dǎo)致器官損傷，如心肌肥厚、血管重構(gòu)、腎損傷等。酮舍林（ketanserin）、腺苷：降壓同時(shí)，降低BPV,減輕TOD(肼屈嗪與尼群的平同樣降壓，但升高BPV,因而加重TOD)為了能平穩(wěn)地降壓，降低BPV，減少TOD，提倡臨床應(yīng)用長效抗高血壓藥，藥物的降壓谷/峰比值要大于50%。 35、藥物的治療目標(biāo)：目標(biāo)血壓：140/90 mmHg；合并糖尿病或腎臟疾病患者：130/80 mmHg復(fù)習(xí)題：1.舉例說明各類降壓新藥的作用靶點(diǎn)，重點(diǎn)是RAAS拮抗劑和內(nèi)皮素抑制劑。2.與其它降壓藥相比，ACEI及AT1阻斷劑的優(yōu)點(diǎn)。四、心血管系統(tǒng)離子通道藥理學(xué)1、鈉通道特點(diǎn)：廣泛分布于可興奮細(xì)胞，至少5種亞型:在心房肌、心室肌和希浦系統(tǒng)中主要是rHI、hHI；內(nèi)向INa產(chǎn)生快速去極化（APD的O相） 特點(diǎn)：激活、失活均很快（110 ms）-快通道；激活閾值低：弱去極化（70mv）時(shí)被激活 作用于鈉通道藥物：1.Na+通道阻斷劑：I類抗心律失常藥(Ia,Ib,Ic類)、河豚毒素、抗癲癇藥，作用于開放狀態(tài)，有頻率依賴性:心率快時(shí)阻斷作用強(qiáng)2.Na+通道失活劑：局麻藥（有頻率依賴性）對興奮的N作用強(qiáng)于靜息狀態(tài)N 3.Na+通道激活劑：烏頭堿、箭蛙毒素等(誘導(dǎo)心律失常）2、鈣通道特點(diǎn)：分布更廣. 特點(diǎn)： 1.激活慢（2030 ms）,失活更慢（100300 ms） -慢通道2.對離子選擇性低（Ca2+、Mg2+、Na+）作用于鈣通道藥物：鈣激動劑：促進(jìn)鈣內(nèi)流及鈣釋放的藥物鈣拮抗劑：阻滯Ca2+通道：第一代：二氫吡啶類；地爾硫卓類；維拉帕米類 第二代：二氫吡啶類；第三代：二氫吡啶類(amolodipine,praidipine等)3、二氫吡啶類：擴(kuò)張血管強(qiáng)(小A擴(kuò)張，BP)，抑制心臟弱 2.維拉帕米類： 抑制心臟強(qiáng)（自律性、傳導(dǎo)性、收縮力）擴(kuò)張血管弱3.地爾硫卓類：介于二者之間 1.地爾硫卓類、維拉帕米類：與L型通道細(xì)胞內(nèi)側(cè)膜孔蛋白結(jié)合阻斷開放狀態(tài)通道（有頻率依賴性或使用依賴性）2.二氫吡啶類：作用于L型通道細(xì)胞外側(cè)阻斷關(guān)閉狀態(tài)通道（有電壓依賴性）4、鈣拮抗劑作用：1.抑制心臟：負(fù)性肌力、負(fù)性頻率、負(fù)性傳導(dǎo)2.松弛平滑肌:血管(冠狀A(yù)、腦A、外周小動脈擴(kuò)張)氣管、胃腸、子宮、輸尿管等3.抑制AS形成4.抑制血小板活化、保護(hù)紅細(xì)胞膜5.增加腎臟血流量、排鈉利尿5、鈣拮抗劑用途：1.心絞痛（變異性：硝；勞累型：地、維）2.心律失常（室上性）3.高血壓4.腦血管病5.外周血管病6.其它：哮喘、偏頭痛等6、電壓依賴性鉀通道：延遲整流鉀通道（Kv）:延遲外向鉀電流Ik(電流名稱) 分布：廣泛，尤其心肌（竇、結(jié)、浦、房、室肌） 功能：啟動快速復(fù)極末期（不參與） 特點(diǎn)：激活時(shí)為電壓依賴性和時(shí)間依賴性(-50mv) 抑制Kv ：延遲復(fù)極化的啟動，使APD及平臺期延長 生理性調(diào)節(jié)劑：兒茶酚胺（促進(jìn)開放）分類： 快激活延遲整流鉀通道 KVR(Ikr)：激活快，有失活過程;受胞外K+濃度影響(C外K+低則Ikr幅度?。┬?類抗心律失常藥 慢激活延遲整流鉀通道KVS (Iks )： 激活及失活均慢（無失活過程）；受PKC、PKA調(diào)節(jié) 超快激活延遲整流鉀通道KVUR(Ikur)：激活更快；主要存在心房（心房復(fù)極）與心房心律失常密切相關(guān)7、瞬間外向鉀通道（A型通道，KA）IA或Ito 功能：產(chǎn)生早期快速復(fù)極（主要復(fù)極化電流) 特點(diǎn)：電壓依賴性快速激活和滅活 分型：Ito Ito1：非鈣依賴性 Ito2：鈣依賴(C內(nèi)Ca2+超負(fù)荷時(shí)被激活,APD縮短， 間接縮短鈣內(nèi)流時(shí)間) 抑制IA劑：4-氨基吡啶(4-AP)，Ba2+，咖啡因8、內(nèi)向整流鉀通道（KIR）-IKI分布：廣泛功能：參與終末快速復(fù)極（參與靜息膜電位形成)特點(diǎn)：主要電壓依賴性（也受時(shí)間影響); 有內(nèi)向整流特點(diǎn) 膜電位負(fù)于靜息電位時(shí)：K+內(nèi)流 膜部分復(fù)極化時(shí)：K+外流 膜去極化時(shí)：該通道關(guān)閉 抑制KIR劑：Ba2+9、K2P通道的生理意義：在許多細(xì)胞靜息電位的維持中起主要作用，其產(chǎn)生的滲漏性電流通過使膜電位超極化從而抑制細(xì)胞興奮性。K2P通道將會成為未來開發(fā)麻醉藥和神經(jīng)保護(hù)劑的新靶點(diǎn)。10、鉀通道阻斷劑：自然界中存在的K+-B 蛇毒(dendrotoxin) 抑制KA瞬間外向 蝎毒(charybdotoxin) 抑制BKCa高電導(dǎo)鈣激活 蜂毒多肽(apamin) 抑制SKCa 用作研究鉀通道的生物探針(二)人工合成的的K+-B 4-AP(4-氨基吡啶) 抑制KA 作為研究工具 TEA(四乙胺) 抑制KATP,KV延遲整流 另外：Ba,Cs等無機(jī)離子（對通道亞型選擇性低）11、用于臨床的K+通道阻斷劑：兩大類: 1.磺酰脲類口服降糖藥(優(yōu)降糖,D860)治療量:胰島細(xì)胞KATP Ca2+內(nèi)流胰島素釋放 高劑量：心肌、血管平滑肌KATP 心血管效應(yīng)選擇性心臟鉀通道阻斷劑類抗心律失常藥：單純型（阻斷KVR,快激活延遲整流鉀通道)選擇性阻斷KVS藥(KVS:慢激活延遲整流鉀通道)；復(fù)合型類抗心律失常藥: 1）單純型(純)類抗心律失常藥:KVR(IKR)高度選擇性（快激活延遲整流鉀通道)，多非利特,伊布利特,D-索他洛爾,利索利特,司美利特等兩大缺點(diǎn)：逆向使用依賴性； 致心律失常作用:APD過度長Q-T綜合癥(尖端扭轉(zhuǎn)性室速,Tdp)2）選擇性阻斷KVS藥：L-768673,chromanol-293B,HMR-1556（ KVS,IKS:慢激活延遲整流鉀通道）3）復(fù)合型類抗心律失常藥(多通道阻滯劑)：影響多種離子通道（K+通道、 Na+、 Ca2+通道)阿奇利特、氮巴利特、AWD23-111： IKR,IKS雙重阻斷（抗心律失常作用強(qiáng)、無逆向使用依賴性、致心律失常的潛在危險(xiǎn)?。┌返馔?氨米達(dá)隆,決奈達(dá)隆:IKr,Iks,IA,IKI, IK(ACh),INa,ICa-L、受體阻斷（兼有、類的類藥）（對室顫和室速更有效，致心律失常更少）12、鉀離子通道開放劑：基本作用：新型平滑肌松弛劑：擴(kuò)張血管,降壓，擴(kuò)張支氣管，保護(hù)缺血心肌和腦細(xì)胞 代表藥：尼可地爾， 吡那地爾 均作用于KATP, K+外流， 克羅卡林1. 尼可地爾Nicorandil：松弛血管平滑肌 硝基：激活鳥苷酸活化酶細(xì)胞內(nèi)cGMP血管擴(kuò)張 吡啶：直接激活KATP 血管擴(kuò)張 2. 吡那地爾Pinacidil：KATP開放血管：冠、腎、全身血管擴(kuò)張降壓、冠脈、腎血量 心臟：(弱)APD,ERP,故大劑量易致心律失常3.克羅卡林 Cromakalim ： 血管擴(kuò)張（增加心臟、腎臟血流量） KATP開放 氣管、子宮平滑肌松弛 心臟：較弱:APD,心力4.其他：尼魯?shù)仄?niludipine)（左旋體）為K+-ch開放劑 （右旋體）為K+-ch阻斷劑 長壓定（minoxidil): KATP開放:擴(kuò)張血管、BP二氮嗪（diazoxide): KATP開