（生物醫(yī)學工程專業(yè)論文）蛋白質結構預測方法學研究.pdf

北京工業(yè)大學工學博士學位論文 了兩個基于網絡參量的打分項 它們能夠很好地反映復合物整體形狀和殘基類型 互補特性 將基于網絡的打分項與其他打分函數項進行組合后 提出了一個新的 多項打分函數h p n c s c o r e 它能夠將r o s e t t a d o c k 組合打分函數的區(qū)分能力提高 1 2 上述工作能夠擴展我們對蛋白質 蛋白質結合機制的了解 并可以用于蛋 白質結構設計的工作 2 蛋白質分子對接搜索方法的改進 分子對接需要在盡量短的時間里搜索到能量低的結構 因此分子對接方法 研究的另一個重要問題是快速有效的搜索算法 即采用新的理論和計算方法提升 現(xiàn)有程序的計算效率 a u t o d o c k3 0 是一個被廣泛采用的分子對接程序 它由美 國s c r i p p s 研究所o l s o n 等人開發(fā) 在預測蛋白質受體和配體間結合模式上取得 了很好的成績 本論文在分析a u t o d o c k3 0 串行程序的基礎上提出并實現(xiàn)了5 種 不同的并行方案 從正確性 參數分析 包括5 個不同輸入參數 并行進程數 量的影響等多個角度對5 個并行方案進行了測試和分析 在正確性測試中 并行 方案五和原始串行程序分別應用于l o 個不同蛋白質 小分子體系的對接 對接結 果比較證實了并行程序的正確性和可靠性 在參數分析測試中 通過改變能量評 價次數 種群個體數 局部搜索概率 局部搜索迭代次數和對接次數等5 個不同 輸入參數 分析了它們對不同方案的影響 這些測試將對并行程序在虛擬篩選中 的應用起到指導作用 在并行進程數量測試中 第五個混合的并行方案由于結合 多種方案的特點 隨著進程數量的增加 程序依然能夠充分合理地安排進程資源 保持較高的并行效率 并行化改造能夠有效地提升a u t o d o c k 分子對接軟件的計 算效率 將為計算機輔助藥物設計和虛擬篩選提供一些幫助 另外 還采用蟻群算法對a u t o d o c k3 0 程序進行了改進 替換了原程序中進 行全局搜索的遺傳算法 在2 2 個蛋白質 小分子體系上測試發(fā)現(xiàn) 蟻群算法能夠 有效地改善程序的搜索結果 同時 不管是否采用局部搜索的算法 蟻群算法比 遺傳算法都具有更好的性能和更快的收斂速度 新的優(yōu)化算法一蟻群算法的引入 將對分子對接軟件的改進提供一些新的參考 3 蛋白質氨基酸網絡研究 蛋白質分子的三維結構可以被視為由氨基酸組成的復雜網絡 對網絡性質的 分析能夠幫助理解蛋白質結構和功能之間的關系 由于蛋白質的氨基酸網絡是在 蛋白質折疊過程中形成的 通常的網絡模型難以解釋其演化的機制 基于蛋白質 折疊的觀點 提出了一個氨基酸網絡的演化模型 在此模型中 演化從天然蛋白 質的氨基酸序列開始 由兩個基本假設進行引導 即近鄰偏好性規(guī)則和能量偏好 性規(guī)則 研究發(fā)現(xiàn)近鄰偏好性規(guī)則主要決定通常的網絡性質 而能量偏好性規(guī)則 主要決定特殊的生物學結構特征 應用于天然蛋白質體系發(fā)現(xiàn) 該模型能夠很好 地模擬出氨基酸網絡的性質 另外 建立并研究了蛋白質保守殘基的無向網絡 標識蛋白質結合界面是蛋 白質 蛋白質相互作用預測以及蛋白質分類的重要環(huán)節(jié) 在本論文中 蛋白質結 構被視為一個無向網絡 其中保守性殘基為網絡節(jié)點 殘基之間的接觸視為連接 研究發(fā)現(xiàn) 保守性殘基網絡具有介于規(guī)則網絡和隨機網絡之間的聚集系數和特征 路徑長度 屬于小世界類型的網絡 蛋白質復合物界面的殘基比表面殘基通常具 有大的度值和低的聚集系數 此外 還發(fā)現(xiàn)了保守殘基的空間聚集是一個普遍現(xiàn) 象 保守性殘基網絡的性質將能夠給蛋白質 蛋白質界面預測提供一些新的參量 關鍵詞 蛋白質分子對接 打分函數 搜索算法 氨基酸網絡 演化網絡模型 i i i a b s t r a c t a b s t r a c t w i t ht h ec o m p l e t i o no fh u m a ng e n o m ep r o j e c t h g p t h el i f es c i e n c eh a sf o c u s e do nt h e s t u d yo ft h eg e n ee x p r e s s e dp r o d u c t s i e p r o t e i n s a n dp r o t e o m i c sr e s e a r c h e sh a v eb e c o m et h e p i o n e e r i n ga n dh o tt h e m e so fp o s t g e n o m i ce r a t h ec o r eo ft h ep o s t g e n o m i ce r ar e s e a r c hh a s g o n ei n t o t h ei n t e r a c t i o n sb e t w e e np r o t e i na n dl i g a n da n dt h er e l a t i o n s h i pb e t w e e np r o t e i n s t r u c t u r ea n df u n c t i o n t h es t u d i e so ft h ei n t e r a c t i o n sa n dr e c o g n i t i o nb e t w e e np r o t e i nr e c e p t o r a n dl i g a n da r ev e r yi m p o r t a n tf o ru n d e r s t a n d i n gt h em o l e c u l a rb i o l o g ym e c h a n i s mo fp r o t e i n si n c e l l t h ec o m p u t e r a i d e dd r u gd e s i g na n dt h es t r u c t u r ep r e d i c t i o no fp r o t e i n p r o t e i nc o m p l e x i t i sd i f f i c u l tt od e t e r m i n eap r o t e i nc o m p l e xs t r u c t u r et t i r o u g he x p e r i m e n t a lm e t h o d s r e c e n t l y w i t ht h ec o n t i n u o u sp r o g r e s so ft h ec o m p u t e r s p r o c e s s i n ga b i l i t y a sw e l la st h er a p i d d e v e l o p m e n ta n de x t e n s i v ea p p l i c a t i o no ft h e o r e t i c a ls i m u l a t i o n m o l e c u l a rm o d e l i n gm e t h o d s h a v eb e c o m ei m p o r t a n tt o o l sf o re x p l o r i n gt h ei n t e r a c t i o nm e c h a n i s mo fp r o t e i nr e c e p t o rw i t h l i g a n d i nt h i st h e s i s as e r i e so fs t u d i e so nt h em e c h a n i s mo fi n t e r a c t i o n sa n dr e c o g n i t i o no f p r o t e i nh a v eb e e nd o n eb yu s i n gt h em o l e c u l a rd o c k i n ga n da m i n oa c i dn e t w o r km e t h o d s t h e c o n t e n to ft h et h e s i sc o n t a i nt h ef o l l o w i n gm a j o ra s p e c t s 1 s t u d yo nt h es c o r i n gf u n c t i o no fp r o t e i nm o l e c u l a rd o c k i n g t w os c o r i n gf u n c t i o n sw e r ep r o p o s e d o n ew a sac o m b i n a t o r i a ls c o r i n gf u n c t i o n c o m s c o r e w h i c hw a ss p e c i a l l yd e s i g n e df o r t h eo t h e r s t y p ep r o t e i n p r o t e i nc o m p l e x e s c o m s c o r ew a s c o m p o s e do ft h ea t o m i cc o n t a c te n e r g y v a nd e rw a a l sa n de l e c t r o s t a t i ci n t e r a c t i o ne n e r g i e s i n w h i c ht h ew e i g h to fe a c hi t e mw a sf i tt h r o u g ht h em u l t i p l el i n e a rr e g r e s s i o na p p r o a c h t h et e s t r e s u l to n17 o t h e r s t y p ec o m p l e x e sf r o mc a p r i b e n c h m a r k1 0d e m o n s t r a t e dt h a tt h e c o m b i n a t o r i a ls c o r i n gf u n c t i o nc a nd e l i n e a t et h ei n t e r a c t i o nf e a t u r eo ft h eo t h e r s t y p ec o m p l e x e s r e f l e c tt h ee n e r g yc h a n g ed u r i n gt h e c o m p l e xf o r m a t i o n a n dh a v e ac e r t a i nc a p a c i t yt o d i s c r i m i n a t ee f f e c t i v es t r u c t u r e sf r o mn u m b e r so ft h ed o c k e dd e c o y s c o m s c o r ew a su s e di nt h e s c o r i n gt e s tf o rc a p r ir o u n d s9 12w i t ht h eg o o dr e s u l t si nr o u n d s9 a n d11 t h eo t h e ro n ew a sas c o r i n gf u n c t i o nb a s e do nt h ea m i n oa c i dn e t w o r k t h et o p o l o g ys t u d y o np r o t e i n p r o t e i nc o m p l e x e sw i l lg i v es o m ei n s i g h t si n t ot h em e c h a n i s m so fp r o t e i n p r o t e i n v 北京t 業(yè)大學t 學博十學位論文 i n t e r a c t i o n s i nt h i st h e s i s r e s i d u en e t w o r k sw e r ec o n s t r u c t e db yd e f i n i n gt h ea m i n oa c i dr e s i d u e s 嬲t h ev e r t i c e sa n da t o mc o n t a c t sb e t w e e nt h e m 鶴t h ee d g e s t h er e s i d u en e t w o r ko fap r o t e i n c o m p l e xw a sd i v i d e di n t ot w ot y p e so fn e t w o r k s i e t h eh y d r o p h o b i ca n dt h eh y d r o p h i l i cr e s i d u e n e t w o r k s a n a l y z i n gt h e s et w od i f f e r e n tt y p e so fn e t w o r k s w ef i n dt h a tt h e s en e t w o r k sa r eo f s m a l l w o r l dp r o p e r t i e s f u r t h e r m o r e t h r o u g ha n a l y z i n gt h en e t w o r kp a r a m e t e r s i ti sf o u n dt h a t t h ec o r r e c tb i n d i n gc o m p l e xc o n f o r m a t i o n sa r eo fb o t hh i g h e rs u mo ft h ei n t e r f a c ed e g r e ev a l u e s a n dl o w e rc h a r a c t e r i s t i cp a t hl e n g t ht h a nt h o s eo ft h ei n c o r r e c to n e s t h e s ef e a t u r e sr e f l e c tt h a tt h e c o r r e c tb i n d i n gc o m p l e xc o n f o r m a t i o n sh a v eb e t t e rg e o m e t r i ca n dr e s i d u et y p ec o m p l e m e n t a r i t y a n dt h ec o r r e c tb i n d i n gm o d e sa r ev e r yi m p o r t a n tf o rp r e s e r v i n gt h ec h a r a c t e r i s t i cp a t hl e n g t h so f t h en a t i v ep r o t e i nc o m p l e x e s i na d d i t i o n t w os c o r i n gt e r m sa r ep r o p o s e db a s e do nt h en e t w o r k p a r a m e t e r s i n w h i c ht h ec h a r a c t e r i s t i c so ft h e e n t i r e c o m p l e xs h a p ea n dr e s i d u et y p e c o m p l e m e n t a r i t ya r et a k e ni n t oa c c o u n t t h e s en e t w o r k b a s e ds c o r i n gt e r m sh a v ea l s ob e e nu s e d i nc o n j u n c t i o nw i t ho t h e rs c o r i n gt e r m s a n dt h en e wm u l t i t e r ms c o r i n gh p n c s c o r eh a sb e e n d e v i s e d i tc a ni m p r o v et h ed i s c r i m i n a t i o no ft h ec o m b i n e ds c o r i n gf u n c t i o no fr o s e t t a d o c km o r e t h a n12 t h i sw o r kc a ne n h a n c eo u rk n o w l e d g eo ft h em e c h a n i s m so fp r o t e i n p r o t e i n i n t e r a c t i o n sa n dr e c o g n i t i o na n da l s ob eu s e di np r o t e i nd e s i g n 2 i m p r o v e m e n to nt h es e a r c h i n ga l g o r i t h mo fp r o t e i nm o l e c u l a rd o c k i n g i t i sr e q u i r e df o rm o l e c u l a rd o c k i n gt os e a r c hs t r u c t u r e sw i t hl o w e re n e r g yi nl e s st i m e t h e r e f o r e a n o t h e ri m p o r t a n ti s s u eo fm o l e c u l a rd o c k i n gi sh o wt oh a v et h ee f f i c i e n ts e a r c h i n g a l g o r i t h m s i no t h e rw o r d s t h ee f f i c i e n c yo fd o c k i n gp r o g r a m sw i l lb ei m p r o v e db yu s i n gn e w t h e o r i e sa n dc o m p u t a t i o n a lm e t h o d s a u t o d o c k3 0 i saw i d e l yu s e dd o c k i n gp r o g r a md e v e l o p e d b yt h ep r o f e s s o ro l s o n sg r o u pa tt h es c r i p p sr e s e a r c hi n s t i t u t e w h i c hh a sa c h i e v e dg r e a ts u c c e s s i nt h ep r e d i c t i o no ft h eb i n d i n gm o d e sa n dc o n f o r m a t i o n sb e t w e e np r o t e i nr e c e p t o ra n dl i g a n d i n t h i st h e s i s b a s e do nt h ea n a l y s i so ft h ea l g o r i t h mo fa u t o d o c k3 0 w ep r o p o s e d5p a r a l l e l m e t h o d su s i n gt h em e s s a g ep a s s i n gi n t e r f a c e m p i l i b r a r y w et e s t e da n da n a l y z e dt h e s em e t h o d s f o rr e l i a b i l i t y p a r a m e t e ra n a l y s i s i n c l u d i n g5i n p u tp a r a m e t e r s a n dt h ei n f l u e n c e so ft h en u m b e r s o fp r o c e s s o r s i nt h er e l i a b i l i t yt e s t t h ep a r a l l e ls c h e m e5a n dt h es e r i a lp r o g r a mw e r ea p p l i e dt o 10p r o t e i n l i g a n ds y s t e m sa n dt h ed o c k i n gr e s u l t si n d i c a t et h ev a l i d i t ya n dr e l i a b i l i t yo ft h e p a r a l l e lp r o g r a m s i nt h ep a r a m e t e ra n a l y s i s w ec h a n g e d5 d i f f e r e n tp a r a m e t e r s i n c l u d i n gt h e v i a b s t r a c t n u m b e r so fe n e r g ye v a l u a t i o n s t h ep o p u l a t i o ns i z e s t h ef r e q u e n c i e so fl o c a ls e a r c h t h ei t e r a t i o n n u m b e r so fl o c a ls e a r c ha n dt h en u m b e r so fd o c k i n gr u n s t h ei n f l u e n c e so ft h o s ep a r a m e t e r so n t h ed i f f e r e n t5s c h e m e sw e r ea n a l y z e d w h i c hw i l lg u i d ef o rt h ep a r a l l e lp r o g r a mi nt h ev i r t u a l s c r e e n i n g i nt h et e s to ft h e n u m b e r so fp r o c e s s o r s t h eh y b r i dp a r a l l e ls c h e m e5h a st h e c h a r a c t e r i s t i co fo t h e rs c h e m e s w i t ht h ep r o c e s s o ri n c r e a s i n g t h eh y b r i ds c h e m ec a r te f f e c t i v e l y u s et h ep r o c e s s o r sa n dk e e ph i g h e rs p e e d u pa n dp a r a l l e le f f i c i e n c y t h ep a r a l l e li m p r o v e m e n tc a n e n h a n c et h ee f f i c i e n c yo ft h em o l e c u l a rd o c k i n gp r o g r a ma u t o d o c k3 0 w h i c hc a ng i v es o m eh e l p t ot h ec o m p u t e r a i d e dd r u gd e s i g na n dv i r t u a ls c r e e n i n g i na d d i t i o n i n s t e a do ft h eg l o b a ls e a r c ho f g e n e t i ca l g o r i t h m g a w ei m p r o v e da u t o d o c k 3 0b yu s i n gt h ea n tc o l o n yo p t i m i z a t i o n a c o m e t h o d t e s t e do nt h e2 2p r o t e i n l i g a n ds y s t e m s i ti sf o u n dt h a tt h ea c om e t h o dc a nm a k ea ni m p r o v e m e n tf o rt h es e a r c h i n gr e s u l t s m e a n w h i l e i t i sf o u n dt h a tw h e t h e rw i t ht h el o c a ls e a r c ho rn o t t h ep e r f o r m a n c eo fa c oi so b v i o u s l yb e a e r t h a nt h a to fg aa n dt h ee n e r g yc o n v e r g e n c er a t eo f a c oi sa l s oq u i c k e rt h a nt h a to fg a t h en e w s e a r c ht e c h n o l o g y t h ea c om e t h o d h a sb e e ni n t r o d u c e da n di tw i l lg i v es o m ea d v i c e sf o rt h e i m p r o v e m e n t o fd o c k i n gp r o g r a m s 3 s t u d yo nt h ea m i n oa c i dn e t w o r k so fp r o t e i n s t h et h r e e d i m e n s i o n a ls t r u c t u r eo fap r o t e i nc a nb et r e a t e da sac o m p l e xn e t w o r kc o m p o s e d o fa m i n oa c i d s a n dt h en e t w o r kp r o p e r t i e sc a r lh e l pu st ou n d e r s t a n dt h er e l a t i o n s h i pb e t w e e n s t r u c t u r ea n df u n c t i o no fp r o t e i n s i n c et h ea m i n oa c i dn e t w o r ko fap r o t e i ni sf o r m e di nt h e p r o c e s so fp r o t e i nf o l d i n g i ti s d i f f i c u l tf o rt h eg e n e r a ln e t w o r km o d e l st oe x p l a i ni t se v o l v i n g m e c h a n i s m b a s e do nt h ep e r s p e c t i v e so fp r o t e i nf o l d i n g w ep r o p o s e da l le v o l v i n gm o d e lf o rt h e a m i n oa c i dn e t w o r k s i no u rm o d e l t h ee v o l u t i o ns t a r t sf r o mt h ea m i n oa c i ds e q u e n c eo fan a t i v e p r o t e i na n di ti sg u i d e db yt w og e n e r i ca s s u m p t i o n s i e t h en e i g h b o rp r e f e r e n t i a lr u l ea n dt h e e n e r g yp r e f e r e n t i a lr u l e i ti sf o u n dt h a tt h en e i g h b o rp r e f e r e n t i a lr u l ep r e d o m i n a t e st h eg e n e r a l n e t w o r kp r o p e r t i e sa n dt h ee n e r g yp r e f e r e n t i a lr u l ep r e d o m i n a t e st h es p e c i f i cb i o l o g i c a ls t r u c t u r e c h a r a c t e r i s t i c s a p p l i e do nn a t i v ep r o t e i n s o u rm o d e lc a nm i m i ct h ef e a t u r e so ft h ea m i n oa c i d n e t w o r k sw e l l i na d d i t i o n t h ec o n s e r v a t i o nr e s i d u en e t w o r kw a sc o n s t r u c t e da n ds t u d i e d i d e n t i f y i n g p r o t e i ni n t e r f a c ei s c r u c i a lf o rt h ep r e d i c t i o no fp r o t e i n p r o t e i ni n t e r a c t i o n sa n df o rp r o t e i n v i i 北京t 業(yè)大學工學博士學位論文 f u n c t i o n a lc l a s s i f i c a t i o n i nt h i st h e s i s t h ep r o t e i ns t r u c t u r ew a sm o d e l e da sa l lu n d i r e c t e dg r a p h w i t ht h ec o n s e r v a t i o na m i n o a c i dr e s i d u e sa st h ev e r t i c e sa n da t o mc o n t a c t sb e t w e e nt h e ma st h e e d g e s i ti sf o u n dt h a tt h ec o n s e r v a t i o nr e s i d u en e t w o r k sa r ec h a r a c t e r i z e db yi n t e r m e d i a t ev a l u e s o fc l u s t e r i n gc o e f f i c i e n ta n dc h a r a c t e r i s t i cp a t hl e n g t h w h i c ha r et h et y p i c a lp r o p e r t yo ft h e s m a l l w o r l dn e t w o r k s t h er e s i d u e so nt h ep r o t e i ni n t e r f a c e st y p i c a l l yh a v eh i g h e rd e g r e ev a l u e s a n dl o w e rc l u s t e r i n gc o e f f i c i e n tv a l u e st h a nt h a to ft h es u r f a c er e s i d u e s a d d i t i o n a l l y i ti sd e t e c t e d t h a tt h es p a t i a lc l u s t e r i n go ft h ec o n s e r v a t i o nr e s i d u e si sag e n e r a lp h e n o m e n o n t h e s er e s u l t s i n d i c a t et h a tt h ec o n s e r v a t i o nr e s i d u en e t w o r kp r o p e n s i t i e sc a ng i v eu ss o m en e wp a r a m e t e r si n p r o t e i l l 呻r o t e i ni n t e r f a c ep r e d i c t i o n k e y w o r d s p r o t e i nm o l e c u l a rd o c k i n g s c o r i n gf u n c t i o n s e a r c h i n ga l g o r i t h m a m i n oa c i d n e t w o r k e v o l v i n gn e t w o r km o d e l 獨創(chuàng)性聲明 本人聲明所呈交的論文是我個人在導師指導下進行的研究工作及取得的研 究成果 盡我所知 除了文中特別加以標注和致謝的地方外 論文中不包含其他 人已經發(fā)表或撰寫過的研究成果 也不包含為獲得北京工業(yè)大學或其它教育機構 的學位或證書而使用過的材料 與我一同工作的同志對本研究所做的任何貢獻均 已在論文中作了明確的說明并表示了謝意 簽名 關于論文使用授權的說明 隰羋 本人完全了解北京工業(yè)大學有關保留 使用學位論文的規(guī)定 即 學校有權 保留送交論文的復印件 允許論文被查閱和借閱 學?？梢怨颊撐牡娜炕虿?分內容 可以采用影印 縮印或其他復制手段保存論文 保密的論文在解密后應遵守此規(guī)定 簽名 z 舀靜 導師簽名 日期 第1 章緒論 第1 章緒論 上世紀9 0 年代 美國能源部和國立衛(wèi)生研究院正式啟動的人類基因組計劃 使得現(xiàn)代生物學發(fā)生了前所未有的變化和快速發(fā)展 隨著人類基因組測序計劃的 完成 生命科學的重心開始轉移到對基因的表達產物蛋白質的研究上來 蛋白質 組學成為后基因組時代的研究前沿和熱點領域 在后基因組時代 生命科學的中 心任務是闡明基因組所表達的真正執(zhí)行生命活動的全部蛋白質的表達規(guī)律和生 物功能 蛋白質與配體相互作用以及蛋白質結構與功能之間的關系是后基因組時 代研究的核心內容 圍繞這一主題 本論文研究內容涉及對現(xiàn)有的蛋白質 蛋白 質對接方法的改進 蛋白質氨基酸網絡演化模型的研究 以及基于網絡的打分函 數的研究 1 1 蛋白質結構預測和分子對接方法的研究意義 1 1 1 研究意義 繼人類基因組計劃之后 以蛋白質間相互作用與識別為核心內容的蛋白質組 學 p r o t e o m i c s 的研究迅速興起 成為又一個引人注目的新領域 l 2 1 蛋白質 蛋白 質對接方法是研究蛋白質間相互作用與識別的理論手段 對細胞中蛋白質的分子 生物學機理研究 計算機輔助藥物設計和復合物結構預測都具有重要的意義 細胞內各種重要的生理過程 如基因的復制 轉錄 翻譯以及細胞周期調控 信號轉導 免疫反應等 都是以蛋白質間相互作用為紐帶進行的 有些蛋白質由 多個亞單位組成 它們之間的相互作用就顯得更為重要 有些蛋白質結合緊密 而有些蛋白質只有短暫的相互作用 然而不論哪種情況 它們均控制著大量的細 胞活動事件 譬如 細胞的增殖 分化和凋亡 蛋白質問的相互作用可改變細胞 內蛋白質的動力學特征 如底物結合特征 催化活性等 也可產生新的結合位 點 改變蛋白質與配體作用的特異性 還可使其它蛋白質失活或復活以調控基因 表達 因此 只有使蛋白質問相互作用順利進行 細胞正常的生命活動才有保障 研究蛋白質問相互作用對于理解細胞生理過程中蛋白質的作用具有重要的理論 意義 3 4 1 北京工業(yè)大學工學博十學位論文 從2 0 世紀9 0 年代開始 隨著計算機學科的發(fā)展 藥物設計進入了一個新的 階段 即合理的藥物設計階段p j 所謂合理的藥物設計 是依據生物化學 酶學 分子生物學 遺傳學 信息科學以及計算化學等學科的發(fā)展 針對這些基礎研究 中所揭示的包括酶 受體 離子通道以及核酸等潛在的藥物設計靶點 并參考其 他類源性配體或天然產物底物的化學結構特征設計出合理的藥物分子 以發(fā)現(xiàn)選 擇性作用于某種靶點的新藥 合理藥物設計取得重大突破的重要原因之一就是計 算機輔助藥物設計方法 c o m p u t e r a i d e dd r u gd i s c o v e r y c a d d 的發(fā)展 6 1 c a d d 方法的出現(xiàn) 極大的提高了藥物開發(fā)的效率 也為人們攻克一些頑癥提供了嶄新 的思路和成功的希望 計算機輔助藥物設計方法大體可以分為兩類 7 1 即基于配 體的藥物設計方法和基于受體的藥物設計方法 隨著分子生物學和結構生物學的 發(fā)展 越來越多的生物大分子結構被解析 對于一些未知三維結構的受體大分子 它們的結構常常也可以通過同源蛋白模建的方法得到 在這種情況下 就可以采 用基于受體結構的藥物設計方法來尋找新的先導化合物 基于受體結構的藥物設 計方法的思路就是通過研究受體結構的特征以及受體和藥物分子之間的相互作 用方式來進行藥物的設計 分子對接是基于受體結構藥物設計中的重要方法 研 究分子對接方法學對于計算機輔助藥物設計有著重要的意義 在結構基因組學的研究中 各類實驗方法涉及到對基因表達產物的 x r a y n m r 結構測定與解析 蛋白質數據庫 p r o t e i nd a t ab a n k p d b 8 j 中分子三 維結構數目在逐年飛速增長 單個蛋白的結構資源相當豐富 目前p d b 數據總 數已超過5 0 0 0 0 個 其中蛋白質 蛋白質復合物結構卻不足3 0 0 0 個 如果考慮結 構之間的同源性 則保留下來的結構就更少了 復合物結構數量少的主要原因在 于很多蛋白質難以結晶 特別是蛋白質聚集體樣品的獲得仍然十分困難 另外 蛋白質復合物解析對x 射線光源的要求較高 往往需要大型的同步輻射裝置才 能夠產生 核磁共振方法僅限于分析長度不超過1 5 0 個氨基酸殘基的小蛋白 并 且需要樣品量較大 純度要求也較高 因此 用計算機模擬方法來預測蛋白質聚 集體間的相互作用與識別 包括蛋白質 蛋白質復合物的結構預測 越來越受到 世人關注 在眾多的模擬方法中 分子對接己成為其中非常重要和應用最廣的方 法之一 并可為實驗工作提供有益的參考依據 9 為推動蛋白質對接算法的發(fā)展 歐洲生物信息學中心于2 0 0 1 年發(fā)起c a p r i 1 0 c r i t i c a la s s e s s m e n to f p r e d i c t i o no f 2 第1 章緒論 i n t e r a c t i o n s 蛋白質一蛋白質復合物結構預測競賽 迄今已經成功舉辦了1 7 輪比 賽 圖1 1蛋白質數據庫解析結構增長圖 截止到2 0 0 9 年2 月1 0 日 f i g u r e1 1 g r o w t hg r a p ho f r e l e a s e ds t r u c t u r e si nt h ep r o t e i nd a t ab a n k u pt of e b1 0 2 0 0 9 1 1 2 蛋白質分子間相互作用和識別的機制 分子對接思想的歷史可以追溯到1 0 0 年前e f i s h e r 提出的 鎖鑰模型 l 引 根據 鎖鑰模型 藥物與體內的蛋白質即受體會發(fā)生類似鑰匙與鎖的識別關系 這種識別關系主要依賴兩者的幾何匹配 該模型又叫做 受體學說 而隨著 鎖 鑰模型 的發(fā)展 后來發(fā)現(xiàn) 藥物與受體結合時 伴隨著構象變化 1 9 5 8 年k o s h l a n d 提出的分子識別過程中的誘導匹配概念 1 6 指出受體分子和配體分子在結合過程 中 受體 或配體 分子將采取能與配體 或受體 分子最佳結合的構象 互相 適應對方 從而達到更完美的匹配 隨著人們對受體與配體結合認識的不斷深入 比如從幾何匹配的剛性模型發(fā) 展到基于幾何匹配和能量匹配的柔性模型 同時由于計算機和計算科學的迅速發(fā) 展 人們已經能夠快速處理大量數據 這兩個因素共同促成了分子對接方法的出 現(xiàn) 分子對接比 鎖和鑰匙 模型復雜得多 該方法從已知兩個分子的單體結構出 北京工業(yè)大學t 學博上學位論文 發(fā) 找到它們之間的最佳結合模式 結合較好的受體與配體需要滿足以下互補匹 配規(guī)則 幾何形狀互補匹配 即復合物具有較大的接觸面積 靜電相互作用 互補匹配 復合物界面包含盡可能多的氫鍵 鹽橋 疏水相互作用互補匹配 深入理解蛋白質分子間相互作用和識別的過程有助于分子對接算法的研究 蛋白質分子間的結合機制高度依賴于具體研究的體系 j 3 1 例如 對那些發(fā)生快 速結合的復合物體系 其結合強烈地依賴于溶液離子濃度的變化 c a m a c h o 等 人 1 2 通過分析復合物結合自由能曲面 得到如下結論 復合物中受體與配體分子 快速結合過程主要是