（生物醫(yī)學(xué)工程專業(yè)論文）蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測方法學(xué)研究.pdf

北京工業(yè)大學(xué)工學(xué)博士學(xué)位論文 了兩個基于網(wǎng)絡(luò)參量的打分項 它們能夠很好地反映復(fù)合物整體形狀和殘基類型 互補特性 將基于網(wǎng)絡(luò)的打分項與其他打分函數(shù)項進行組合后 提出了一個新的 多項打分函數(shù)h p n c s c o r e 它能夠?qū) o s e t t a d o c k 組合打分函數(shù)的區(qū)分能力提高 1 2 上述工作能夠擴展我們對蛋白質(zhì) 蛋白質(zhì)結(jié)合機制的了解 并可以用于蛋 白質(zhì)結(jié)構(gòu)設(shè)計的工作 2 蛋白質(zhì)分子對接搜索方法的改進 分子對接需要在盡量短的時間里搜索到能量低的結(jié)構(gòu) 因此分子對接方法 研究的另一個重要問題是快速有效的搜索算法 即采用新的理論和計算方法提升 現(xiàn)有程序的計算效率 a u t o d o c k3 0 是一個被廣泛采用的分子對接程序 它由美 國s c r i p p s 研究所o l s o n 等人開發(fā) 在預(yù)測蛋白質(zhì)受體和配體間結(jié)合模式上取得 了很好的成績 本論文在分析a u t o d o c k3 0 串行程序的基礎(chǔ)上提出并實現(xiàn)了5 種 不同的并行方案 從正確性 參數(shù)分析 包括5 個不同輸入?yún)?shù) 并行進程數(shù) 量的影響等多個角度對5 個并行方案進行了測試和分析 在正確性測試中 并行 方案五和原始串行程序分別應(yīng)用于l o 個不同蛋白質(zhì) 小分子體系的對接 對接結(jié) 果比較證實了并行程序的正確性和可靠性 在參數(shù)分析測試中 通過改變能量評 價次數(shù) 種群個體數(shù) 局部搜索概率 局部搜索迭代次數(shù)和對接次數(shù)等5 個不同 輸入?yún)?shù) 分析了它們對不同方案的影響 這些測試將對并行程序在虛擬篩選中 的應(yīng)用起到指導(dǎo)作用 在并行進程數(shù)量測試中 第五個混合的并行方案由于結(jié)合 多種方案的特點 隨著進程數(shù)量的增加 程序依然能夠充分合理地安排進程資源 保持較高的并行效率 并行化改造能夠有效地提升a u t o d o c k 分子對接軟件的計 算效率 將為計算機輔助藥物設(shè)計和虛擬篩選提供一些幫助 另外 還采用蟻群算法對a u t o d o c k3 0 程序進行了改進 替換了原程序中進 行全局搜索的遺傳算法 在2 2 個蛋白質(zhì) 小分子體系上測試發(fā)現(xiàn) 蟻群算法能夠 有效地改善程序的搜索結(jié)果 同時 不管是否采用局部搜索的算法 蟻群算法比 遺傳算法都具有更好的性能和更快的收斂速度 新的優(yōu)化算法一蟻群算法的引入 將對分子對接軟件的改進提供一些新的參考 3 蛋白質(zhì)氨基酸網(wǎng)絡(luò)研究 蛋白質(zhì)分子的三維結(jié)構(gòu)可以被視為由氨基酸組成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò) 對網(wǎng)絡(luò)性質(zhì)的 分析能夠幫助理解蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能之間的關(guān)系 由于蛋白質(zhì)的氨基酸網(wǎng)絡(luò)是在 蛋白質(zhì)折疊過程中形成的 通常的網(wǎng)絡(luò)模型難以解釋其演化的機制 基于蛋白質(zhì) 折疊的觀點 提出了一個氨基酸網(wǎng)絡(luò)的演化模型 在此模型中 演化從天然蛋白 質(zhì)的氨基酸序列開始 由兩個基本假設(shè)進行引導(dǎo) 即近鄰偏好性規(guī)則和能量偏好 性規(guī)則 研究發(fā)現(xiàn)近鄰偏好性規(guī)則主要決定通常的網(wǎng)絡(luò)性質(zhì) 而能量偏好性規(guī)則 主要決定特殊的生物學(xué)結(jié)構(gòu)特征 應(yīng)用于天然蛋白質(zhì)體系發(fā)現(xiàn) 該模型能夠很好 地模擬出氨基酸網(wǎng)絡(luò)的性質(zhì) 另外 建立并研究了蛋白質(zhì)保守殘基的無向網(wǎng)絡(luò) 標(biāo)識蛋白質(zhì)結(jié)合界面是蛋 白質(zhì) 蛋白質(zhì)相互作用預(yù)測以及蛋白質(zhì)分類的重要環(huán)節(jié) 在本論文中 蛋白質(zhì)結(jié) 構(gòu)被視為一個無向網(wǎng)絡(luò) 其中保守性殘基為網(wǎng)絡(luò)節(jié)點 殘基之間的接觸視為連接 研究發(fā)現(xiàn) 保守性殘基網(wǎng)絡(luò)具有介于規(guī)則網(wǎng)絡(luò)和隨機網(wǎng)絡(luò)之間的聚集系數(shù)和特征 路徑長度 屬于小世界類型的網(wǎng)絡(luò) 蛋白質(zhì)復(fù)合物界面的殘基比表面殘基通常具 有大的度值和低的聚集系數(shù) 此外 還發(fā)現(xiàn)了保守殘基的空間聚集是一個普遍現(xiàn) 象 保守性殘基網(wǎng)絡(luò)的性質(zhì)將能夠給蛋白質(zhì) 蛋白質(zhì)界面預(yù)測提供一些新的參量 關(guān)鍵詞 蛋白質(zhì)分子對接 打分函數(shù) 搜索算法 氨基酸網(wǎng)絡(luò) 演化網(wǎng)絡(luò)模型 i i i a b s t r a c t a b s t r a c t w i t ht h ec o m p l e t i o no fh u m a ng e n o m ep r o j e c t h g p t h el i f es c i e n c eh a sf o c u s e do nt h e s t u d yo ft h eg e n ee x p r e s s e dp r o d u c t s i e p r o t e i n s a n dp r o t e o m i c sr e s e a r c h e sh a v eb e c o m et h e p i o n e e r i n ga n dh o tt h e m e so fp o s t g e n o m i ce r a t h ec o r eo ft h ep o s t g e n o m i ce r ar e s e a r c hh a s g o n ei n t o t h ei n t e r a c t i o n sb e t w e e np r o t e i na n dl i g a n da n dt h er e l a t i o n s h i pb e t w e e np r o t e i n s t r u c t u r ea n df u n c t i o n t h es t u d i e so ft h ei n t e r a c t i o n sa n dr e c o g n i t i o nb e t w e e np r o t e i nr e c e p t o r a n dl i g a n da r ev e r yi m p o r t a n tf o ru n d e r s t a n d i n gt h em o l e c u l a rb i o l o g ym e c h a n i s mo fp r o t e i n si n c e l l t h ec o m p u t e r a i d e dd r u gd e s i g na n dt h es t r u c t u r ep r e d i c t i o no fp r o t e i n p r o t e i nc o m p l e x i t i sd i f f i c u l tt od e t e r m i n eap r o t e i nc o m p l e xs t r u c t u r et t i r o u g he x p e r i m e n t a lm e t h o d s r e c e n t l y w i t ht h ec o n t i n u o u sp r o g r e s so ft h ec o m p u t e r s p r o c e s s i n ga b i l i t y a sw e l la st h er a p i d d e v e l o p m e n ta n de x t e n s i v ea p p l i c a t i o no ft h e o r e t i c a ls i m u l a t i o n m o l e c u l a rm o d e l i n gm e t h o d s h a v eb e c o m ei m p o r t a n tt o o l sf o re x p l o r i n gt h ei n t e r a c t i o nm e c h a n i s mo fp r o t e i nr e c e p t o rw i t h l i g a n d i nt h i st h e s 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e s t r e s u l to n17 o t h e r s t y p ec o m p l e x e sf r o mc a p r i b e n c h m a r k1 0d e m o n s t r a t e dt h a tt h e c o m b i n a t o r i a ls c o r i n gf u n c t i o nc a nd e l i n e a t et h ei n t e r a c t i o nf e a t u r eo ft h eo t h e r s t y p ec o m p l e x e s r e f l e c tt h ee n e r g yc h a n g ed u r i n gt h e c o m p l e xf o r m a t i o n a n dh a v e ac e r t a i nc a p a c i t yt o d i s c r i m i n a t ee f f e c t i v es t r u c t u r e sf r o mn u m b e r so ft h ed o c k e dd e c o y s c o m s c o r ew a su s e di nt h e s c o r i n gt e s tf o rc a p r ir o u n d s9 12w i t ht h eg o o dr e s u l t si nr o u n d s9 a n d11 t h eo t h e ro n ew a sas c o r i n gf u n c t i o nb a s e do nt h ea m i n oa c i dn e t w o r k t h et o p o l o g ys t u d y o np r o t e i n p r o t e i nc o m p l e x e sw i l lg i v es o m ei n s i g h t si n t ot h em e c h a n i s m so fp r o t e i n p r o t e i n v 北京t 業(yè)大學(xué)t 學(xué)博十學(xué)位論文 i n t e r a c t i o n s i nt h i st h e s i s r e s i d u en e t w o r k sw e r ec o n s t r u c t e db yd e f i n i n gt h ea m i n oa c i dr e s i d u e s 嬲t h ev e r t i c e sa n da t o mc o n t a c t sb e t w e e nt h e m 鶴t h ee d g e s t h er e s i d u en e t w o r ko fap r o t e i n c o m p l e xw a sd i v i d e di n t ot w ot y p e so fn e t w o r k s i e t h eh y d r o p h o b i ca n dt h eh y d r o p h i l i cr e s i d u e n e t w o r k s a n a l y z i n gt h e s et w od i f f e r e n tt y p e so fn e t w o r k s w ef i n dt h a tt h e s en e t w o r k sa r eo f s m a l l w o r l dp r o p e r t i e s f u r t h e r m o r e t h r o u g ha n a l y z i n gt h en e t w o r kp a r a m e t e r s i ti sf o u n dt h a t t h ec o r r e c tb i n d i n gc o m p l e xc o n f o r m a t i o n sa r eo fb o t hh i g h e rs u mo ft h ei n t e r f a c ed e g r e ev a l u e s a n dl o w e rc h a r a c t e r i s t i cp a t hl e n g t ht h a nt h o s eo ft h ei n c o r r e c to n e s t h e s ef e a t u r e sr e f l e c tt h a tt h e c o r r e c tb i n d i n gc o m p l e xc o n f o r m a t i o n sh a v eb e t t e rg e o m e t r i ca n dr e s i d u et y p ec o m p l e m e n t a r i t y a n dt h ec o r r e c tb i n d i n gm o d e sa r ev e r yi m p o r t a n tf o rp r e s e r v i n gt h ec h a r a c t e r i s t i cp a t hl e n g t h so f t h en a t i v ep r o t e i nc o m p l e x e s i na d d i t i o n t w os c o r i n gt e r m sa r ep r o p o s e db a s e do nt h en e t w o r k p a r a m e t e r s i n w h i c ht h ec h a r a c t e r i s t i c so ft h e e n t i r e c o m p l e xs h a p ea n dr e s i d u et y p e c o m p l e m e n t a r i t ya r et a k e ni n t oa c c o u n t t h e s en e t w o r k b a s e ds c o r i n gt e r m sh a v ea l s ob e e nu s e d i nc o n j u n c t i o nw i t ho t h e rs c o r i n gt e r m s a n dt h en e wm u l t i t e r ms c o r i n gh p n c s c o r eh a sb e e n d e v i s e d i tc a ni m p r o v et h ed i s c r i m i n a t i o no ft h ec o m b i n e ds c o r i n 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t a r t sf r o mt h ea m i n oa c i ds e q u e n c eo fan a t i v e p r o t e i na n di ti sg u i d e db yt w og e n e r i ca s s u m p t i o n s i e t h en e i g h b o rp r e f e r e n t i a lr u l ea n dt h e e n e r g yp r e f e r e n t i a lr u l e i ti sf o u n dt h a tt h en e i g h b o rp r e f e r e n t i a lr u l ep r e d o m i n a t e st h eg e n e r a l n e t w o r kp r o p e r t i e sa n dt h ee n e r g yp r e f e r e n t i a lr u l ep r e d o m i n a t e st h es p e c i f i cb i o l o g i c a ls t r u c t u r e c h a r a c t e r i s t i c s a p p l i e do nn a t i v ep r o t e i n s o u rm o d e lc a nm i m i ct h ef e a t u r e so ft h ea m i n oa c i d n e t w o r k sw e l l i na d d i t i o n t h ec o n s e r v a t i o nr e s i d u en e t w o r kw a sc o n s t r u c t e da n ds t u d i e d i d e n t i f y i n g p r o t e i ni n t e r f a c ei s c r u c i a lf o rt h ep r e d i c t i o no fp r o t e i n p r o t e i ni n t e r a c t i o n sa n df o rp r o t e i n v i i 北京t 業(yè)大學(xué)工學(xué)博士學(xué)位論文 f u n c t i o n a lc l a s s i f i c a t i o n i nt h i st h e s i s t h ep r o t e i ns t r u c t u r ew a sm o d e l e da sa l lu n d i r e c t e dg r a p h w i t ht h ec o n s e r v a t i o na m i n o a c i dr e s i d u e sa st h ev e r t i c e sa n da t o mc o n t a c t sb e t w e e nt h e ma st h e e d g e s i ti sf o u n dt h a tt h ec o n s e r v a t i o nr e s i d u en e t w o r k sa r ec h a r a c t e r i z e db yi n t e r m e d i a t ev a l u e s o fc l u s t e r i n gc o e f f i c i e n ta n dc h a r a c t e r i s t i cp a t hl e n g t h w h i c ha r et h et y p i c a lp r o p e r t yo ft h e s m a l l w o r l dn e t w o r k s t h er e s i d u e so nt h ep r o t e i ni n t e r f a c e st y p i c a l l yh a v eh i g h e rd e g r e ev a l u e s a n dl o w e rc l u s t e r i n gc o e f f i c i e n tv a l u e st h a nt h a to ft h es u r f a c er e s i d u e s a d d i t i o n a l l y i ti sd e t e c t e d t h a tt h es p a t i a lc l u s t e r i n go ft h ec o n s e r v a t i o nr e s i d u e si sag e n e r a lp h e n o m e n o n t h e s er e s u l t s i n d i c a t et h a tt h ec o n s e r v a t i o nr e s i d u en e t w o r kp r o p e n s i t i e sc a ng i v eu ss o m en e wp a r a m e t e r si n p r o t e i l l 呻r o t e i ni n t e r f a c ep r e d i c t i o n k e y w o r d s p r o t e i nm o l e c u l a rd o c k i n g s c o r i n gf u n c t i o n s e a r c h i n ga l g o r i t h m a m i n oa c i d n e t w o r k e v o l v i n gn e t w o r km o d e l 獨創(chuàng)性聲明 本人聲明所呈交的論文是我個人在導(dǎo)師指導(dǎo)下進行的研究工作及取得的研 究成果 盡我所知 除了文中特別加以標(biāo)注和致謝的地方外 論文中不包含其他 人已經(jīng)發(fā)表或撰寫過的研究成果 也不包含為獲得北京工業(yè)大學(xué)或其它教育機構(gòu) 的學(xué)位或證書而使用過的材料 與我一同工作的同志對本研究所做的任何貢獻均 已在論文中作了明確的說明并表示了謝意 簽名 關(guān)于論文使用授權(quán)的說明 隰羋 本人完全了解北京工業(yè)大學(xué)有關(guān)保留 使用學(xué)位論文的規(guī)定 即 學(xué)校有權(quán) 保留送交論文的復(fù)印件 允許論文被查閱和借閱 學(xué)校可以公布論文的全部或部 分內(nèi)容 可以采用影印 縮印或其他復(fù)制手段保存論文 保密的論文在解密后應(yīng)遵守此規(guī)定 簽名 z 舀靜 導(dǎo)師簽名 日期 第1 章緒論 第1 章緒論 上世紀(jì)9 0 年代 美國能源部和國立衛(wèi)生研究院正式啟動的人類基因組計劃 使得現(xiàn)代生物學(xué)發(fā)生了前所未有的變化和快速發(fā)展 隨著人類基因組測序計劃的 完成 生命科學(xué)的重心開始轉(zhuǎn)移到對基因的表達產(chǎn)物蛋白質(zhì)的研究上來 蛋白質(zhì) 組學(xué)成為后基因組時代的研究前沿和熱點領(lǐng)域 在后基因組時代 生命科學(xué)的中 心任務(wù)是闡明基因組所表達的真正執(zhí)行生命活動的全部蛋白質(zhì)的表達規(guī)律和生 物功能 蛋白質(zhì)與配體相互作用以及蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能之間的關(guān)系是后基因組時 代研究的核心內(nèi)容 圍繞這一主題 本論文研究內(nèi)容涉及對現(xiàn)有的蛋白質(zhì) 蛋白 質(zhì)對接方法的改進 蛋白質(zhì)氨基酸網(wǎng)絡(luò)演化模型的研究 以及基于網(wǎng)絡(luò)的打分函 數(shù)的研究 1 1 蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測和分子對接方法的研究意義 1 1 1 研究意義 繼人類基因組計劃之后 以蛋白質(zhì)間相互作用與識別為核心內(nèi)容的蛋白質(zhì)組 學(xué) p r o t e o m i c s 的研究迅速興起 成為又一個引人注目的新領(lǐng)域 l 2 1 蛋白質(zhì) 蛋白 質(zhì)對接方法是研究蛋白質(zhì)間相互作用與識別的理論手段 對細(xì)胞中蛋白質(zhì)的分子 生物學(xué)機理研究 計算機輔助藥物設(shè)計和復(fù)合物結(jié)構(gòu)預(yù)測都具有重要的意義 細(xì)胞內(nèi)各種重要的生理過程 如基因的復(fù)制 轉(zhuǎn)錄 翻譯以及細(xì)胞周期調(diào)控 信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 免疫反應(yīng)等 都是以蛋白質(zhì)間相互作用為紐帶進行的 有些蛋白質(zhì)由 多個亞單位組成 它們之間的相互作用就顯得更為重要 有些蛋白質(zhì)結(jié)合緊密 而有些蛋白質(zhì)只有短暫的相互作用 然而不論哪種情況 它們均控制著大量的細(xì) 胞活動事件 譬如 細(xì)胞的增殖 分化和凋亡 蛋白質(zhì)問的相互作用可改變細(xì)胞 內(nèi)蛋白質(zhì)的動力學(xué)特征 如底物結(jié)合特征 催化活性等 也可產(chǎn)生新的結(jié)合位 點 改變蛋白質(zhì)與配體作用的特異性 還可使其它蛋白質(zhì)失活或復(fù)活以調(diào)控基因 表達 因此 只有使蛋白質(zhì)問相互作用順利進行 細(xì)胞正常的生命活動才有保障 研究蛋白質(zhì)問相互作用對于理解細(xì)胞生理過程中蛋白質(zhì)的作用具有重要的理論 意義 3 4 1 北京工業(yè)大學(xué)工學(xué)博十學(xué)位論文 從2 0 世紀(jì)9 0 年代開始 隨著計算機學(xué)科的發(fā)展 藥物設(shè)計進入了一個新的 階段 即合理的藥物設(shè)計階段p j 所謂合理的藥物設(shè)計 是依據(jù)生物化學(xué) 酶學(xué) 分子生物學(xué) 遺傳學(xué) 信息科學(xué)以及計算化學(xué)等學(xué)科的發(fā)展 針對這些基礎(chǔ)研究 中所揭示的包括酶 受體 離子通道以及核酸等潛在的藥物設(shè)計靶點 并參考其 他類源性配體或天然產(chǎn)物底物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征設(shè)計出合理的藥物分子 以發(fā)現(xiàn)選 擇性作用于某種靶點的新藥 合理藥物設(shè)計取得重大突破的重要原因之一就是計 算機輔助藥物設(shè)計方法 c o m p u t e r a i d e dd r u gd i s c o v e r y c a d d 的發(fā)展 6 1 c a d d 方法的出現(xiàn) 極大的提高了藥物開發(fā)的效率 也為人們攻克一些頑癥提供了嶄新 的思路和成功的希望 計算機輔助藥物設(shè)計方法大體可以分為兩類 7 1 即基于配 體的藥物設(shè)計方法和基于受體的藥物設(shè)計方法 隨著分子生物學(xué)和結(jié)構(gòu)生物學(xué)的 發(fā)展 越來越多的生物大分子結(jié)構(gòu)被解析 對于一些未知三維結(jié)構(gòu)的受體大分子 它們的結(jié)構(gòu)常常也可以通過同源蛋白模建的方法得到 在這種情況下 就可以采 用基于受體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計方法來尋找新的先導(dǎo)化合物 基于受體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè) 計方法的思路就是通過研究受體結(jié)構(gòu)的特征以及受體和藥物分子之間的相互作 用方式來進行藥物的設(shè)計 分子對接是基于受體結(jié)構(gòu)藥物設(shè)計中的重要方法 研 究分子對接方法學(xué)對于計算機輔助藥物設(shè)計有著重要的意義 在結(jié)構(gòu)基因組學(xué)的研究中 各類實驗方法涉及到對基因表達產(chǎn)物的 x r a y n m r 結(jié)構(gòu)測定與解析 蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫 p r o t e i nd a t ab a n k p d b 8 j 中分子三 維結(jié)構(gòu)數(shù)目在逐年飛速增長 單個蛋白的結(jié)構(gòu)資源相當(dāng)豐富 目前p d b 數(shù)據(jù)總 數(shù)已超過5 0 0 0 0 個 其中蛋白質(zhì) 蛋白質(zhì)復(fù)合物結(jié)構(gòu)卻不足3 0 0 0 個 如果考慮結(jié) 構(gòu)之間的同源性 則保留下來的結(jié)構(gòu)就更少了 復(fù)合物結(jié)構(gòu)數(shù)量少的主要原因在 于很多蛋白質(zhì)難以結(jié)晶 特別是蛋白質(zhì)聚集體樣品的獲得仍然十分困難 另外 蛋白質(zhì)復(fù)合物解析對x 射線光源的要求較高 往往需要大型的同步輻射裝置才 能夠產(chǎn)生 核磁共振方法僅限于分析長度不超過1 5 0 個氨基酸殘基的小蛋白 并 且需要樣品量較大 純度要求也較高 因此 用計算機模擬方法來預(yù)測蛋白質(zhì)聚 集體間的相互作用與識別 包括蛋白質(zhì) 蛋白質(zhì)復(fù)合物的結(jié)構(gòu)預(yù)測 越來越受到 世人關(guān)注 在眾多的模擬方法中 分子對接己成為其中非常重要和應(yīng)用最廣的方 法之一 并可為實驗工作提供有益的參考依據(jù) 9 為推動蛋白質(zhì)對接算法的發(fā)展 歐洲生物信息學(xué)中心于2 0 0 1 年發(fā)起c a p r i 1 0 c r i t i c a la s s e s s m e n to f p r e d i c t i o no f 2 第1 章緒論 i n t e r a c t i o n s 蛋白質(zhì)一蛋白質(zhì)復(fù)合物結(jié)構(gòu)預(yù)測競賽 迄今已經(jīng)成功舉辦了1 7 輪比 賽 圖1 1蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫解析結(jié)構(gòu)增長圖 截止到2 0 0 9 年2 月1 0 日 f i g u r e1 1 g r o w t hg r a p ho f r e l e a s e ds t r u c t u r e si nt h ep r o t e i nd a t ab a n k u pt of e b1 0 2 0 0 9 1 1 2 蛋白質(zhì)分子間相互作用和識別的機制 分子對接思想的歷史可以追溯到1 0 0 年前e f i s h e r 提出的 鎖鑰模型 l 引 根據(jù) 鎖鑰模型 藥物與體內(nèi)的蛋白質(zhì)即受體會發(fā)生類似鑰匙與鎖的識別關(guān)系 這種識別關(guān)系主要依賴兩者的幾何匹配 該模型又叫做 受體學(xué)說 而隨著 鎖 鑰模型 的發(fā)展 后來發(fā)現(xiàn) 藥物與受體結(jié)合時 伴隨著構(gòu)象變化 1 9 5 8 年k o s h l a n d 提出的分子識別過程中的誘導(dǎo)匹配概念 1 6 指出受體分子和配體分子在結(jié)合過程 中 受體 或配體 分子將采取能與配體 或受體 分子最佳結(jié)合的構(gòu)象 互相 適應(yīng)對方 從而達到更完美的匹配 隨著人們對受體與配體結(jié)合認(rèn)識的不斷深入 比如從幾何匹配的剛性模型發(fā) 展到基于幾何匹配和能量匹配的柔性模型 同時由于計算機和計算科學(xué)的迅速發(fā) 展 人們已經(jīng)能夠快速處理大量數(shù)據(jù) 這兩個因素共同促成了分子對接方法的出 現(xiàn) 分子對接比 鎖和鑰匙 模型復(fù)雜得多 該方法從已知兩個分子的單體結(jié)構(gòu)出 北京工業(yè)大學(xué)t 學(xué)博上學(xué)位論文 發(fā) 找到它們之間的最佳結(jié)合模式 結(jié)合較好的受體與配體需要滿足以下互補匹 配規(guī)則 幾何形狀互補匹配 即復(fù)合物具有較大的接觸面積 靜電相互作用 互補匹配 復(fù)合物界面包含盡可能多的氫鍵 鹽橋 疏水相互作用互補匹配 深入理解蛋白質(zhì)分子間相互作用和識別的過程有助于分子對接算法的研究 蛋白質(zhì)分子間的結(jié)合機制高度依賴于具體研究的體系 j 3 1 例如 對那些發(fā)生快 速結(jié)合的復(fù)合物體系 其結(jié)合強烈地依賴于溶液離子濃度的變化 c a m a c h o 等 人 1 2 通過分析復(fù)合物結(jié)合自由能曲面 得到如下結(jié)論 復(fù)合物中受體與配體分子 快速結(jié)合過程主要是