（有機(jī)化學(xué)專業(yè)論文）幾種昆蟲信息素和大環(huán)二萜天然產(chǎn)物的不對稱合成研究.pdf

原創(chuàng)性聲明 本人鄭重聲明 本人所呈交的學(xué)位論文 是在導(dǎo)師的指導(dǎo) 下獨立進(jìn)行研究所取得的成果 學(xué)位論文中凡引用他人已經(jīng)發(fā) 表或未發(fā)表的成果 數(shù)據(jù) 觀點等 均已明確注明出處 除文 中已經(jīng)注明引用的內(nèi)容外 不包含任何其他個人或集體已經(jīng)發(fā) 表或撰寫過的科研成果 對本文的研究成果做出重要貢獻(xiàn)的個 人和集體 均已在文中以明確方式標(biāo)明 本聲明的法律責(zé)任由本人承擔(dān) 論文作者簽名 毖墨i日期 絲盟 2 關(guān)于學(xué)位論文使用授權(quán)的聲明 本人在導(dǎo)師指導(dǎo)下所完成的論文及相關(guān)的職務(wù)作品 知 識產(chǎn)權(quán)歸屬蘭州大學(xué) 本人完全了解蘭州大學(xué)有關(guān)保存 使 用學(xué)位論文的規(guī)定 同意學(xué)校保存或向國家有關(guān)部門或機(jī)構(gòu) 送交論文的紙質(zhì)版和電子版 允許論文被查閱和借閱 本人 授權(quán)蘭州大學(xué)可以將本學(xué)位論文的全部或部分內(nèi)容編入有 關(guān)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索 可以采用任何復(fù)制手段保存和匯編本學(xué) 位論文 本人離校后發(fā)表 使用學(xué)位論文或與該論文直接相 關(guān)的學(xué)術(shù)論文或成果時 第一署名單位仍然為蘭州大學(xué) 保密論文在解密后應(yīng)遵守此規(guī)定 論文作者簽名 琢出 導(dǎo)師簽名 孫彬蘭州大學(xué)博士學(xué)位論丈 中文摘要 本論文工作以四種昆蟲信息素的不對稱合成以及西松烷型大環(huán)二萜類天然產(chǎn) 物 m e t h y le e m b r a 一1 3 7 1 1 t e t r a e n e 1 6 c a r b o x y n a t e 的不對稱全合成為主要研究 對象 同時對l 脯氨酸催化的環(huán)丁酮與各種醛的不對稱a l d o l 反應(yīng)進(jìn)行了研究 全文共包括以下三個部分 一 四種昆蟲信息素的不對稱合成研究 l 以環(huán)戊酮及十一醛為原料 分別完成了昆蟲信息素 一 s r 6 一6 一a e e t o x y h e x a d e c a n 一5 o l i d e 5 回 h e x a d e e a n o l i d e 的不對稱全合成 同時 對 7 r 8 印 d i s p a r l u r e 的不對稱合成進(jìn)行了初步研究 關(guān)鍵反應(yīng)包括l 脯氪 酸催化不對稱a l d o l 反應(yīng)及b a e y e r v i l l i g e r 氧化反應(yīng) 其特點是利用l 脯氨酸 催化不對稱a l d o l 反應(yīng)構(gòu)建天然產(chǎn)物的兩個手性中心 2 對l 脯氨酸催化的環(huán)丁酮和各種醛的不對稱a l d o l 反應(yīng)進(jìn)行了一定研究 并對 m u r i e a t a c i n 的合成進(jìn)行初步研究 二 西松烷型二萜類天然產(chǎn)物的首次不對稱合成研究 西松烷型大環(huán)二萜類化合物是一類結(jié)構(gòu)新穎復(fù)雜并具有顯著生物活性的天 然產(chǎn)物 以香葉醇為起始原料 經(jīng)十三步反應(yīng)完成了 m e t h y l c e r e b r a 一1 3 7 11 t e t r a e n e 1 6 e n r b o x y n a t e 的首次不對稱合成研究 并確定其手性中心 的絕對構(gòu)型為1 5 r 關(guān)鍵步驟是低價鈦誘導(dǎo)的分子內(nèi)醛酮二羰基的偶合烯化反應(yīng) 三 昆蟲信息素合成進(jìn)展 1 9 9 0 2 0 0 4 年 綜述了1 9 9 0 年到2 0 0 4 年問昆蟲信息素的合成進(jìn)展 內(nèi)容涉及烯鍵構(gòu)筑和手性 中心建立兩個方面 主要有機(jī)硼化物反應(yīng) s h a r p l e s s 不對稱反應(yīng) r c m 反應(yīng) 生 物選擇性立體催化反應(yīng)以及其他不對稱反應(yīng) 本論文共完成兩種昆蟲信息紊的合成 一種西松烷型二萜天然產(chǎn)物的全合成 孫彬蘭州是學(xué)博士擘位論丈 并且發(fā)展了l 一脯氨酸催化環(huán)丁酮的不對稱a l d o l 反應(yīng) 并對兩種昆蟲信息素的合成 進(jìn)行了初步研究 實驗發(fā)現(xiàn) l 脯氨酸催化環(huán)酮的不對稱a l d o l 反應(yīng)以叫h 產(chǎn)物為 主 并為有五元環(huán) 六元環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物的骨架建立提供了一條簡便易行 e e 值較高的方法 全文共涉及6 5 個化合物的合成 其中3 0 個為首次報道的新化 合物 它們的結(jié)構(gòu)均由i r m s n m r 證實 關(guān)鍵詞 昆蟲信息素 l 脯氨酸 a l d o l 反應(yīng) b a e y e r v i l l i g e r 氧化反應(yīng) 6 a c e t o x y h e x a d e c a n 5 一o l i d e 西松烷型大環(huán)二萜 不對稱全合成 孫彬蘭州大學(xué)博士學(xué)位論文 a b s t r a c t t h i st h e s i sm a i n l ya i m sa tt h es t u d i e so nt h es y n t h e s e so fs e v e r a ln a t u r a li n s e c t a t t r a c t a n t p h e r o m o n e a n dt h e a s y m m e t r i cs y n t h e s e s o f 一m e t h y l c e m b r a 1 3 7 1 1 t e t r a e n e 1 6 c a r b o x y n a t e an a t u r a l l y o c c u r r i n g c e m b r a n e t y p e m a c r o c y c l i cd i t e r p e n e i s o l a t e df r o m s i n u l a r i a m a y i w e a l s oe x t e n d e d t h e l p r o l i n e c a t a l y z e da s y m m e t r i cd i r e c ta t d o lr e a c t i o n st ot h ec y e l o b u t a n o n e t h i st h e s i sc o n s i s t so f t h ef o l l o w i n gt h r e ep a r t s p a r tha s y m m e t r i c s y n t h e s e s o fs e v e r a ln a t u r a li n s e c ta t t r a c t a n t p h e r o m o n e s t h en a t u r a li n s e c ta t t r a c t a n t p h e r o m o n e 5 r 6 s 一6 一a c e t o x y h e x a d e c a n 一5 o l i d e a n d 日 一k p r o l i n e 夕 苫 s c h e m e4 2 4 的反合成分析 通過上述反合成分析 我們希望通過l 脯氨酸催化環(huán)丁酮與十三醛的a l d o l 反應(yīng)來完成側(cè)鏈部分和環(huán)丁酮部分的連接 然后通過b a y e r v i l l i g e r 氧化 m i t s u n o b u 反應(yīng)獲得所需立體構(gòu)型 二 結(jié)果與討論 一方面 沒有文獻(xiàn)報道環(huán)丁酮的不對稱a l d o l 反應(yīng) 另一方面 文獻(xiàn)報道環(huán) 庚酮不發(fā)生該反應(yīng) 5 因此 我們考慮環(huán)丁酮的環(huán)張力是否影響該反應(yīng)的發(fā)生 該合成策略能否實現(xiàn) 首先需要以下兩個關(guān)鍵步驟的能否有效實施 2 6 a 1 w a k i s m m u m o s s a i l o l y m e d 亂m k a m g i d k ja m c h e m e 1 9 7 4 9 6 7 8 4 2 b k e i n a n e s i n m sc s i n h a b a g c h i a w a n g z m z h a n g x l s h a r p l e s s k b t e t r a h e d r o n l e f t 1 9 9 2 6 4 1 i c k a n g sk k i m ys l i m j s k i m s gt e t t z l d r o n l e t t 1 9 9 1 3 2 3 6 3a n dm f e r e n c e sc i t e dt h e r e i n 2 7 r i c s c r mj k o z l o w s k i j e w o o d k v m a cl a u i g i i l i n j l t e t r a h e d r o n h 1 9 9 1 3 2 1 1 3 7 孫彬蘭州大學(xué)博士學(xué)位論文 1 l 一脯氨酸催化環(huán)丁酮的不對稱a l d o l 反應(yīng)及其s y n l a n t i 選擇性 2 m i t s u n o b u 反應(yīng)及苯甲酰保護(hù)基的脫除 為此 我們首先以環(huán)丙基甲醇1 6 為原料合成環(huán)丁酮1 7 繼而考察l 一脯氨酸 催化環(huán)丁酮的不對稱a l d o l 反應(yīng)及其s y n a n t i 選擇性 所設(shè)計的合成路線如下 陟夕l 8 o 迎姑 船 s c h e m e4 3 l 脯氨酸催化環(huán)丁酮的a l d o l 反應(yīng) 我們考察了各種醛與環(huán)丁酮的a l d o l 反應(yīng) 結(jié)果如下表所示 表5 醛與環(huán)丁酮的反應(yīng)情況 刊 彬蘭州大學(xué)博士學(xué)位論文 8 人天 擴(kuò)人只 擴(kuò) uu 2 02 1 結(jié)論 1 l 脯氨酸催化環(huán)丁酮和醛的不對稱a l d o l 反應(yīng)研究 實驗表明 l 一脯氨酸催化下 各種醛和環(huán)丁酮能夠發(fā)生不對稱a l d o l 反應(yīng) 但普遍收率較低 只有對硝基苯甲醛 例5 得到較理想的收率 原因之一可能 在于環(huán)丁酮難以制各 所以我們實驗過程中 環(huán)丁酮以化學(xué)計量加入 而不作為 溶劑加入 反應(yīng)產(chǎn)物的e p 值正在檢測中 2 4 的合成研究 我們以十三醛2 2 與環(huán)丁酮1 7 的a l d o l 反應(yīng)主產(chǎn)物1 8 a 為原料 首先經(jīng) b a c y c r v i l l i g c r 氧化得到反式二醇2 3 后經(jīng)m i t s u n o b u 差向異構(gòu)化得到順式產(chǎn)物 2 4 經(jīng)脫苯甲酰保護(hù)基得到4 十三醛2 2 的合成是以十一醛6 為原料 經(jīng)w i t t i g 反應(yīng) l i a i h 4 還原酯基和雙鍵得到十三醇2 l 氧化得到十三醛 八八八 八h 上 c 0 2 e i l 一 2 1 毗o h 一 2 2 j 一 一 嶼船 c 燦鄧 q 8o e c 一 如 t 一c 燦協(xié)o b z 1 口b 1 8 0 h 2 3 2 4 軋川如 相關(guān)工作正在展開 4 s c h e m e 4 4 4 的合成 孫蟛蘭州大學(xué)博士學(xué)位論文 第三章實驗部分 試劑與儀器 熔點用熔點用顯微熔點儀測定 溫度計未校正 i r 用f t 一1 7 0 s x 型儀測定 液體樣品用涂膜法 固體樣品用f i l m 壓片法 h n m r c n m r 用b r u k e r a c 一8 0 或b r u k e r a c 4 0 0 型儀測定 t m s 為內(nèi)標(biāo) 溶劑為c d c l 3 m s 用h p5 9 8 8 型儀 測定 除特殊說明外為ei 源 7 0e v h r m s 用b r u k e r d a l t o n i c sa p e xi i4 7 e 傅 立葉變換高分辨質(zhì)譜儀測定 采用e s i 方法 旋光用p e r k i n e l m e r3 4 1 旋光儀測 定 光源n a d 線 溫度2 0 g c 用g c 9 a 型儀測定 所使用的毛細(xì)管長5 0 米 所使用的溶劑在使用前均經(jīng)過重新蒸餾 所使用的無水溶劑均是按標(biāo)準(zhǔn)法處 理獲得的 所使用的硅膠 1 0 0 2 0 0 目 2 0 0 3 0 0 目及g f 2 5 4 均為煙臺海洋化 工廠所生產(chǎn) 十一醛6 的制各 一 炅 7 1 4 v 7 1 4 u 5 2g 3 0m m 0 1 十一醇5 1 0gp c c 1 0g 柱層析硅膠 1 0 0 2 0 0 目 于1 0 0m l c h 2 c 1 2 中室溫下攪拌2h 反應(yīng)完全后經(jīng)短硅膠柱過濾 乙醚洗滌 蒸除溶劑后 直接用硅膠柱層析純化 石油醚 乙酸乙酯 1 6 1 得產(chǎn)物4 9g 產(chǎn)率9 5 h n m r 3 0 0m h z c d c l 3 jo 8 6 t j 2 6 6h z 3h m e 1 2 3 b r s 2 h 1 3 4 2 3 8 m 2 2 h 9 7 5 s lh c h o 2 1 羥基十一烷基 環(huán)戊酮 6 帕趟幽帕飚 5 1g 3 0 m m 0 1 6 1 0 3g 9 m m 0 1 l 脯氨酸 5 m l 環(huán)戊酮7 于2 0 m l c h c l 3 中室溫下攪拌2 4 小時 反應(yīng)混合物用乙醚萃取 有機(jī)層分別用飽和n a h c 0 3 溶 液 水 飽和食鹽水洗滌 干燥 蒸除溶劑 粗產(chǎn)物用硅膠柱層析純化 石油醚 乙酸乙酯 4 1 v v 得到5 1g8 a r fo 5 0 a n d0 9 98 b r f 0 4 5 總收率為 8 0 光學(xué)純的8 a 的e e 值為9 6 由手性液相色譜測定c h i r a l p a ka d h 柱 環(huán) 一 孫彬蘭州夫?qū)W博士學(xué)位論文 己烷 異丙醇 9 5 5 2 7 5n m 8 a d 3 3 5p0 7 c h c l 3 i r f i l m 3 4 4 8 2 9 5 6 2 9 2 5 2 8 5 4 1 7 3 4 1 6 4 2 c m l 1 hn m r 3 0 0m h z c d c l 3 do 8 6 t j 6 6h z 3h m e 1 2 3c o t s 2 h 1 3 牛 2 3 8 m 2 2h 3 6 5 3 6 9 d r 6 6h z 五 3h z lh c h o h cn m r 7 5i v i h z c d c l 3 d1 4 1 2 0 5 2 2 6 2 4 7 2 6 7 2 9 3 2 9 6 5c 3 1 9 3 5 1 3 8 4 5 3 8 7 2 1 2 2 4 2 e l m sr e z 2 5 4 m 1 6 2 3 6 m 十 h 2 0 3 5 1 5 2 m 0 5 h l 0 0 2 3 5 h r m s e s l c a l e d f o r c j 6 h 3 0 0 2 n a m n a 2 7 7 2 1 3 8 f o u n d2 7 7 2 1 4 1 8 b n d 3 6 9 c1 0 5 c h c l 3 i r f i l m 3 4 4 8 2 9 5 6 2 9 2 5 2 8 5 4 1 7 3 4 1 6 4 2e m hn m r 3 0 0m h z c d c l 3 do 8 3 t 6 6h z 3h m e 1 2 3 b r s 2 h 1 3 7 2 2 8 m 2 2h 4 0 2 4 0 4 d t 6 6l l z 以 3 lh c o h cn m r 7 5m h z c i x 1 3 d1 4 1 2 0 6 2 2 8 2 6 0 2 9 3 2 9 6 5c 3 1 8 3 4 8 3 9 1 5 4 4 6 9 5 2 2 1 7 e i m sm z 2 5 4 m 1 6 2 3 6 m 十 h 2 0 1 3 1 5 2 m 0 5 h i 0 0 2 3 5 h r m s e s i c a l c d f o rc 1 6 h 3 0 0 2 n a m n a 2 7 7 2 1 3 8 f o u n d2 7 7 2 1 4 1 2 砷 2 1 乙酰氧基十一烷基 環(huán)戊酮9 叱懟一 懟 將8 a 2 5 4 m g lm m 0 1 溶于1m l 毗啶 再加入1m l 乙酸酐 1 0 m g d m a p 室溫下攪拌0 5 小時 反應(yīng)混合物用乙醚萃取 o 有機(jī)層用水洗滌 干燥 蒸除溶 劑后用硅膠柱層析分離 石油醚 乙酸乙酯 1 6 1 v v 以1 0 0 n 的收率得到產(chǎn) 物 d 4 2 0po 8 0 c h c l 3 i r f i l m 1 7 3 5 1 2 5 6c m hn m r 3 0 0i v h z c d c l 3 占0 8 2 1 6 6h z 3h m e 1 2 1 b r s 2 2h 1 9 4 s 3h c h a c o 1 5 0 2 3 0 m 2h 5 1 6 5 2 1 m 1h c h o a e cn m r 7 5m h z c d c l 3 d1 4 1 2 0 6 2 0 9 2 2 6 2 4 3 2 5 4 2 5 5 2 5 6 2 5 8 2 6 3 2 9 3 2 9 4 2 9 5 31 9 3 2 7 3 8 7 5 1 7 7 2 2 1 7 0 1 2 1 8 1 e i m sm z 2 9 6 m 2 3 6 m o a c 8 0 h r m s e s i c a l c d f o rc 1 8 h 3 2 0 3 n a m n a 3 1 9 2 2 4 4 f o u n d3 1 9 2 2 5 0 5 r 6 町 6 羥基十六烷基 5 一內(nèi)酯l o 孫彬蘭州走學(xué)博士學(xué)位論文 怒 姚靜 將8 a 2 5 4m g l m m 0 1 溶于1 5m l 無水c h 2 c 1 2 加入無水n a h c 0 3 5 0 4m g 6 m m 0 1 m c p b a 1 0 4g 6 m m 0 1 反應(yīng)混臺物在室溫下攪拌4 小時 再用乙醚 萃取 有機(jī)層分別用飽和n a h c 0 3 溶液 水 飽和食鹽水洗滌 干燥 蒸除溶劑 粗產(chǎn)物用硅膠柱層析純化 石油醚 乙酸乙酯 2 1 v v 得產(chǎn)物2 2 0m g 收率為 8 2 m p 6 6 5 6 8 c d 11 0 c1 5 0 c h c l 3 i r f i l m 3 4 4 0 2 9 2 0 2 8 5 0c i n 1 1 h n m r 3 0 0m h z c d c l 3 do 8 7 t j 6 3h z 3h m e 1 3 3 b r s 1 8h c h 2 9 1 4 9 1 9 4 m 4h 2 4 2 2 6 1 m 2h 3 5 2 3 5 8 m 1h c h o h 4 1 3 0 1 8 m 1 h c h o c o cn m r 7 5m l l z c d c l 3 j1 4 0 1 8 3 2 0 8 2 2 6 2 4 1 2 5 4 2 9 3 2 9 5 6 x c 3 i 8 3 2 6 3 4 0 7 3 3 8 3 3 1 7 1 7 e i m sr e z 2 5 2 m l h 2 0 0 1 2 1 0 0 m 如c i i h 2 2 l o o h r m s e s i e a l o d f o rc 1 6 h 3 0 0 3 n h 4 m n h 4 2 8 8 2 5 3 3 f o u n d2 8 8 2 5 3 8 2 固 2 b 一叔丁基二甲基硅氧基十一烷基l 環(huán)戊酮1 1 怒一 0 c 下 將8 a 2 5 4 m g 1 m m 0 1 溶于0 5 m l d m f 中 加入瞇唑0 7 0 m g 2 5 m m 0 1 和t b d m s c i 1 6 5m g 1 1m m 0 1 反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4 小時 用乙 醚萃取 有機(jī)層用水洗滌 干燥 蒸除溶荊后用硅膠柱層析分離 石油醚 乙酸 乙酯 1 6 l v v 定量得到產(chǎn)物 田d 4 9 0 c1 7 0 c h c l 3 i r f i l m 1 7 4 0 1 2 5 0g m 1 1 h n m r 3 0 0 m i i z c d c l 3 60 0 2 s 3h m e 0 0 5 s 3h m e o 8 3 s 9h t b u o 8 8 t j 6 6h z 3h m e 1 2 2 b r s 2 2h 1 3 3 1 2 3 3 m 2h 3 9 7 3 9 9 m 1h c h o t b s cn m r 7 5m h z c i x 3 1 3 d 4 8 4 6 1 4 0 1 8 0 2 0 8 2 2 6 2 4 7 2 5 1 2 5 5 2 5 6 2 5 8 2 6 3 2 9 0 2 9 3 2 9 5 3 1 9 3 3 7 3 6 0 3 9 6 5 4 5 7 2 2 2 1 8 1 e i m sm z 3 6 7 一l 0 3 5 3 m 十一m e 1 0 9 3 1 l m 一b u 1 0 0 h r m s e s i c a l c d f o r c 2 2 h 4 4 0 2 s i h m h 3 6 9 3 18 3 f o u n d3 6 9 318 4 孫彬蘭州大學(xué)博士學(xué)位論文 5 r 6 s 一6 一乙酰氧基一十六烷基 5 一內(nèi)酯1 怒 批靜 將7 2 9 6m g lm m 0 1 n a h c o s 5 0 4m g 6m m 0 1 塒 c p b a 1 0 4g 6m m 0 1 溶于1 5m l 無水c h 2 c 1 2 中 室溫下攪拌4 小時 有機(jī)層分別用飽和n a h c 0 3 溶 液 水 飽和食鹽水洗滌 干燥 蒸除溶劑 粗產(chǎn)物用硅膠柱層析純化 石油醚 乙酸乙酯 2 l v v 得到2 6 5m g 化合物1 收率為8 5 9 h o a e c o 1 了 一 1 了 將8 2 7 0 m g lm m 0 1 lm l 乙酸酐 lm l 吡啶 1 0 m g d m a p 混和 室溫 下攪拌0 5 小時 反應(yīng)混合物用乙醚萃取 有機(jī)層用水 飽和食鹽水洗滌 干燥 蒸除溶劑后用硅膠柱層析分離純化 以1 0 0 收率得到無色油狀物物1 1 1 d 3 6 9 c1 0 5 c h c l s i r f i l m 1 7 4 5c m 1 h n m r 3 0 0 m h z c d c i s d 0 8 8 t j 6 8h z 3h m e l l o 1 9 8 m 2 2h 2 0 8 s 3h c h s c o 2 3 m 2 h 4 3 2 4 3 8 m lh c h o a e 4 9 9 9 m 1h c h o c 0 n m r 7 5m h z c d c b j1 4 0 1 8 3 2 0 9 2 2 6 2 4 0 2 5 3 2 9 5 2 9 2 6 x c 2 9 9 3 1 8 7 3 8 7 9 8 1 7 0 7 1 7 1 0 e l m sm z 3 1 2 m 1 6 2 6 9 m a c 1 3 2 5 2 m e o h 3 2 9 9 m l a c o c h c j o h 2 1 1 0 0 h r m s e s i c a l e d f o rc 1 s h s 2 0 咐ao 礦 n a 3 3 5 2 1 9 3 f o u n d3 3 5 2 1 9 2 5 十六酸內(nèi)酯2 o h h z l y 了 完全干燥的5 0m l 圓底燒瓶內(nèi)加入n a h 1 1 0 m g 3 0m m o l 6 0 分散于礦物 油中 惰氣保護(hù)下加入用干燥的5m l t h f 洗滌后溶于1 0m l t h f 中 冷卻到0 o c 將1 0 1 3 5m g 0 5m m 0 1 的5m lt h f 溶液加入n a h 的t h f 溶液中 攪拌 3 0m i n 通入于燥c s 2 5 0 m l 反應(yīng)物升至室溫再攪拌3 0m i n 加入m e l 1 0 0 m l 1 0m i n 后用t l c 檢查原料是否完全反應(yīng) 反應(yīng)物用飽和n h 4 c i 2 0m e 淬 滅 用乙醚萃取兩次 合并有機(jī)層并干燥 過濾 蒸除溶劑后得到2 2 0m g 油狀 粗產(chǎn)品 3 7 孫彬蘭州大學(xué)博士學(xué)位論丈 上述油狀物溶于1 5m l 干燥甲苯 惰氣保護(hù)下加入三丁基氯化錫 o 5 6m l 2 1m m 0 1 回流 加入a i b n 反應(yīng)冷至室溫 蒸除溶劑后直接進(jìn)行硅膠柱層析 h e x a n e e t o a c 4 1 得到8 6 m g 純的目標(biāo)產(chǎn)物1 兩步收率為5 4 a i d 一3 5 5 c1 6 0 t h f 1 hn m r c d c l 3 3 0 0m h z 蠡0 8 8 1 j 4 8h z 3h 1 1 0 2 1 2 m 2 4h 2 2 0 2 6 4 m 2h 3 9 3 4 4 l m lh cn m r c d c l 3 7 5m h z d 1 4 0 1 8 5 2 2 6 2 4 9 2 7 8 2 9 3 2 9 4 一2 9 6 6 x c 3 1 8 3 5 8 8 0 5 1 7 1 o i r f i l m v 1 7 4 1 1 2 3 5 1 1 7 0 1 1 2 0c m 1 m s 7 0e v m 餌 2 5 5 m 1 1 1 h r m sc a l c df o rc 1 6 1 1 3 0 0 2 n a2 7 7 2 1 3 8 f o u n d2 7 7 2 1 4 4 十二 2 烯 酸乙酯2 0 o 兒h y 哈o 1 6 2 5 0m l 圓底燒瓶中加入1 3 3g 3 0m m 0 1 溴代乙氧羰基亞甲基三苯基鱗和8 0 m l 無水t h f 氮氣保護(hù)下加入1 5m l 丁基鋰 2 0n 3 0m m 0 1 室溫下攪拌3 0 m i n 回流下反應(yīng)2h 冷至 7 8 c 加入十一醛6 5 9 4g 3 0m m 0 1 的5m l 皿 溶液 反應(yīng)3h 逐漸升至室溫 t l c 檢測至反應(yīng)完全 反應(yīng)物用乙酸乙酯萃取 用飽和亞硫酸氫鈉溶液 水 飽和食鹽水洗滌 干燥 過濾蒸除溶劑 硅膠柱層 折得產(chǎn)物4 8 9 產(chǎn)率7 0 1 h n m r 3 0 0 m h z c d c l 3 j 0 8 8 t j 6 8 h z 6 h m e 1 2 6 1 3 l m 2 2h 1 4 3 t 2h c h 2 c h 2 c h 3 2 1 8 m 2h 4 1 1 9 q 2 h o c h 2 c i 1 3 5 8 i q lh c h c h 2 6 9 8 q lh c c o cn m r 7 5m h z c d c l 3 d1 4 1 1 4 2 2 2 7 2 8 0 2 9 1 2 9 3 2 9 5 2 0 3 1 9 3 2 2 6 0 1 1 2 1 2 1 4 9 6 6 7 4 十三醇2 l o h 1 v 一 2 2 4g1 6 1 0m m 0 1 溶于7 0m l t h f 中 分批加入l i a l l 山 0 3 8g l lm m 0 1 室溫下攪拌lh 回流2 h 冷至室溫 加入少量水萃取反應(yīng) 乙醚萃取 干燥 蒸除溶劑 得化合物1 9 4g 產(chǎn)率9 7 1 h n m r 3 0 0 m h z c d c l 3 d0 8 8 t 6 6 h z 3 h m e 1 2 6 b r s 1 8 h 1 6 3 m 2 h 2 3 5 m 2 h 孫彬蘭州大學(xué)博士學(xué)位論文 十三醛1 7 o h o j 飛廣 以h 4 1g 2 0m m 0 1 2 1 1 0gp c c 1 0 g 柱層析硅膠于1 0 0m l c h 2 c 1 2 中室溫下攪 拌2h 反應(yīng)完全后過濾 乙醚洗滌 蒸除溶劑后直接用硅膠柱層析純化 石油醚 乙酸乙酯 1 6 1 得產(chǎn)物4 0g 產(chǎn)率9 8 1 hn m r 3 0 0l v i h z c d c l 3 d0 8 6 t j 2 6 6 h z 3 h m e 1 2 3 b r s l s h 1 3 4 2 3 8 m 2 h 1 6 2 m 2 h 9 7 5 s 1h c h o cn m r 7 5m h z c d c l 3 d1 4 1 2 2 7 2 4 7 2 9 0 2 9 2 2 9 5 5 c 3 1 9 3 4 1 1 8 0 2 環(huán) 酮1 7 陟c 刪一礦 矽 將水 2 5 0m l 濃鹽酸 4 8m l 0 5 5m 0 1 環(huán)丙基甲醇1 6 4 9 5g 0 6 5m 0 1 的混和物裝入圓底燒瓶中 回流1 0 0m i n 冷卻 加入固體n a o h n a h c 0 3 中 和至中性 用乙醚萃取三次 合并醚層 干燥 蒸除溶劑所得的殘留物直接用于 下一步反應(yīng) 三頸瓶中加入濃鹽酸 4 8m l 0 5 5m 0 1 水 2 0 0m l 二水合草酸 4 4 0g 3 5m 0 1 機(jī)械攪拌1 5m i n 用冰鹽浴冷卻 保持體系溫度在1 0 1 5 c 之間 在 1 5 2h 之內(nèi)滴完c r 0 3 1 6 2g 1 6 2t 0 0 1 的水溶液 2 5 0m l 0 c 下攪拌1h 升 至室溫 繼續(xù)攪拌至沒有氣體放出 反應(yīng)物用c h 2 c 1 2 2 0 0m l 萃取3 次 合并 有機(jī)層 用少量無水k 2 c 0 3 和無水m g s 0 4 干燥 過濾 蒸餾得無色液體環(huán)丁酮 1 5g 純度為8 0 g c b p 9 2 9 4 3 1 i t 9 8 9 9 c 2 羥基 4 硝基 苯基 甲基 環(huán)丁酮1 9 飛 d v o ho d 吖o h o 1 5g 1 0 r e t 0 0 1 對硝基苯甲醛 0 3 5 9 0 m m 0 1 l 脯氨酸 1 5 m l 環(huán)丁酮于1 0 m l 無水c h c l 3 中室溫下攪拌2 4 小時 反應(yīng)混合物用乙醚萃取 有機(jī)層分別用 飽和n a h c 0 3 溶液 水 飽和食鹽水洗滌 干燥 蒸除溶劑 粗產(chǎn)物用硅膠柱層 審峨 孫彬蘭州大學(xué)博士學(xué)位論文 析純化 石油醚 乙酸乙酯 4 1 v v 得到1 6 5ga 產(chǎn)率7 5 1 9 a1 hn m r 3 0 0m h z c d c l 3 61 8 8 2 o o r n lh 2 1 7 2 2 6 m lh 2 8 8 3 0 8 m 2h 3 6 6 3 7 2 m lh 5 3 0 d j 23 6h z 1h 7 5 4f d 8 8h z 2 h 8 2 0 d d 8 8 h z 2 h 1 9 b1 hn m r 3 0 0m h z c d c l 3 1 9 1 9 7 m 1h 2 0 8 2 1 4 m 1h 2 9 卜3 1 3 m 2h 3 6 1 3 6 5 m lh 5 0 0 d 7 5h z lh 7 5 6 d d 28 8 h z 2 1 4 8 2 i d 8 8 h z 2 h 孫彬蘭州大學(xué)博士學(xué)位論文 第二部分西松烷型大環(huán)二萜類天然產(chǎn)物的 不對稱合成研究 第一章西松烷型大環(huán)二萜類天然產(chǎn)物的合成概況 西松烷 c e m b r a n e 型大環(huán)二萜類化合物是一類結(jié)構(gòu)新穎復(fù)雜并具有顯著 生物活性的天然產(chǎn)物 其基本骨架 1 是由四個異戊二烯單元構(gòu)成 具有一個 十四元碳環(huán)和三個對稱分布的甲基與一個異丙基 g pf 一一 巴 h o 1 2 0 l s c h e m e1 西松烷型大環(huán)二萜的結(jié)構(gòu) 1 9 6 2 年 d a u b e n l 和k o b a y a s h 2 采用光譜分析和化學(xué)降解等方法幾乎同時 報道了第一個從松脂中分離得到的烴類大環(huán)二萜天然產(chǎn)物c e m b r e n e 2 自此 之后 大量的西松烷型化合物先后從松脂3 煙草 陸地動物4 及海洋生物體中 分離得到5 其中以煙草和軟珊瑚最富含有此類化合物 1 9 9 3 年 l e o n e 等人 分離得到了一種相當(dāng)復(fù)雜的雙大環(huán)二萜 3 6 d a u b e n wg t h i e s s e n we r e s a i c h br za m c h c m s o o 1 9 6 2 8 4 2 0 1 5 2 k o b a y e s h i h 二a k i y o s h s b u l l c h e m 瓤j a p a n 1 9 6 2 3 5 1 0 4 4 a r o b e r t d l r o w l a n d r l d 呂c h 刪 1 9 位 2 3 9 8 9 p a t i l v d n a y a k v r d c v s t e t m l d m n 1 9 7 3 2 9 c k o s h i k s a i t o f k a w a s h i m a n d g r i c b i 0 1 c h e m 1 9 8 6 5 0 1 9 1 7 d w a h l b m g i f o r s b l o w i c e u n d a b e r g j zo r g c h e m 1 9 8 5 孤4 5 2 7 c w a h l b e r g i e h u n d am e n z e l l c r a c t a c h e m s c a n d 1 9 9 0 4 4 5 0 4 oi m m e r h p o l o n s l c y j t o u b i a n a r a n h d t e t r a h e d r o n 1 9 6 5 2 1 2 mg t o u b i a n a 凡 t o u b i a r a m j m c p h a l l a 1 m i l l e r r w t o 一 k zc h e m s o cp e r k i n t r a o 兒1 9 7 6 1 8 8 l 4 m o o r e b r n a t u r e 1 9 6 6 2 1 1 7 4 6 b b i r c h a j b r a i n m w v c o r r i e 2 e m o o r e b p 上c h e m s o c 礎(chǔ)i nt r a n s l 2 2 6 5 4 5 a r o d r i g e e z a d t e t r a h e d r o n 1 9 9 4 5 7 1 f a u l k n e r d z n a t p m d 船p 2 0 0 0 t 7 b l e o r i e p a 1 b o w d e n b e n o l j n m ip 剛 1 9 9 3 5 6 5 2 1 孫彬蘭州大學(xué)博士學(xué)位論文 s c h e m e 2 m e t h y n c o s a r t o t u a t e 的結(jié)構(gòu) 西松烷型大環(huán)二萜類化合物不僅分布廣泛 種類繁多 且結(jié)構(gòu)新穎復(fù)雜 帶有多種官能團(tuán) 并具有復(fù)雜的立體化學(xué) 如下圖所示化合物4 8 7 8 9 1 0 a 嬸穢 o d 矗f l c u l a t o l i d e 舊 l o d 0 p a y 哪a 州p j a a a f i l sa1 8 j s c h e m e3 幾種西松烷型大環(huán)二萜的結(jié)構(gòu) 更引人注目的是 此類化臺物大多具有顯著和廣譜的生物活性 截止目 前 人們分離鑒定的二百多種此類化合物中 已有幾十種被證明有明顯的生 物活性1 2 如s i n u l a r i n 9 是具有細(xì)胞毒活性和良好的抗菌生物活性 1 4 d e o x y c r a s s i n 1 0 則表現(xiàn)出顯著地抗腫瘤活性1 5 i s o l o b o p h y t o l i d e 1 1 有消 7 r o d r i g e e z a d s h j y p n a lp r o d 2 0 6 3 1 5 4 8 5 d u b c y w a n g s k c h u n g s g c h o u g c d a i c f n a t p r o d 2 0 0 1 6 4 i n p r e s s 9 u c h i o y e g u e h s k m a m o o j n a k a y a m a m h a s e tt e t m h e d m n 如m l 朔5 2 玩4 4 8 7 1 0 y a m a d a k r y u k m i y a m o t o t h i g u c h i 尼 n a t p r o d 1 9 9 7 6 以7 9 8 i i 酬g l m ad s h i i g b l u i n g sd o r gc h e m 1 9 9 8 6 3 4 4 2 5 g r e e n l a n d gj b o w d e n be d u s t c 饑研 1 9 9 4 4 7 2 0 1 3 1 3 a a m d t b e r g j e e t a l d c t a c h e m s c a n c l 1 9 9 0 4 4 8 1 4 b o l s s o n e f a d u n dam e t a l d c t ac 概 s c a n d 1 9 9 1 4 5 9 2 1 4 w e i h e n n e r a j m a t s o n j a h o s s a i n m b v a n d e r h e l v n d t e t r a h e d r o n l e t t 1 9 7 7 1 8 2 9 2 3 15 r o d r i g u e z a d m a r t i n e z n e x p e r i e n t i a 1 9 9 3 4 9 1 7 9 孫彬蘭州大學(xué)博士學(xué)位論文 炎作用 a s p e r d i o l0 2 是 種神經(jīng)過敏毒素 且具有明顯地抗腫瘤活性 l o b o h e d l i o l i d e 1 3 是一種植物生長調(diào)節(jié)劑伯且具有抗愛滋病毒活性1 9 而 1 3 1 4 b i s e p i j e u n i c i n 1 4 可用作治療鼻咽癌2 0 等 霹 ohoo 移海 蝌 vl r 鼢 海 a s p e r d t o l 1 砷l 0 h o h 酣 o d e 1 毋1 3 1 4 b i s e p i j c u n i t l n 1 舢 s c h e m e4 幾種西松烷型大環(huán)二萜的結(jié)構(gòu) 由于這類化合物結(jié)構(gòu)新穎 立體化學(xué)復(fù)雜 在自然界中含量微少 且大 多具有不同的生物活性 因此 探索其立體選擇性全合成方法 特別是不對 稱全合成是一項極具挑戰(zhàn)性和重要學(xué)術(shù)意義的研究熱點 如何建立獨特的十 四元碳環(huán)的環(huán)化方法成為全合成的焦點和難點 自1 9 7 5 年d a u b e n 2 通過對分子內(nèi)的雙烯丙基溴進(jìn)行鎳催化偶聯(lián)首次完成 了c e m b r e n e 2 的全合成以來 k a t 0 2 2 l t 0 2 3 m a r s h a l l s t i l l 2 5 t i u s 2 6 w e n d e r 1 6 m a r s h a l l j a k a r a s l j c o q h l a n m j o r g c h e m 1 9 8 2 4 l6 9 9 w e i n h e i m e r a j 二m a t s o n j a v a n d e r h e l m d p o l i n g m t e t r a h e d r o n l e t t 1 9 7 7 1 8 1 2 9 5 u c h i o y t o y o t a j n o z a k i h n a k a y u m e m n i s h i s o n o y h t t a r a h e d r o n l e t t 1 9 7 7 1 8 4 0 8 9 1 9 r a s h i d m a g u s t a f s o n k r b o y d m r n a t p r o d 2 0 0 0 6 3 5 3 1 2 0 w e i n h e i m e r a j c h a n g c wj m a l s o n 1a f o r n c h ec h e mo r g n a t u r s t 1 9 7 9 3 6 3 4 0 2 1 d a u o e n w g b e a s l o y g h b r o d h u r s t m d m u l l e r b p e p p a r d d j p e s n e l l e p s u t 廿 c 卅c h e m s o c 1 9 7 5 9 7 4 9 7 3 a k a t o 一 k o b a y e s h i 工 k u m a g i t k i t a h a r a y 劬f c o m m u n 1 9 7 6 疋3 6 5 b k a t o 一 y e n c c k o b 目t y e s h i 一 k i t e h a m yc m e 厶眥 1 9 7 6 1 1 9 1 c k a t o t s u z u k i m t a k a y a h a s h i m k i t a h a r a y c h e m l e f t 1 9 7 7 4 6 5 d k i t a h a r a y k a t o t k o b a y a s h i 一c h e m 厶舭 1 9 7 6 2 1 9 e k a t o 工 a o k l m t o y a m e y u y e h a r a lt e t m h e d m nl e f t 1 9 8 3 2 4 2 2 6 7 2 3 a k o d a m a m m a t s u k i y i r e s 1 l t r a h e d r o n f f i o 1 5 3 0 6 5 b k o d a m a m k m a t h h i t l t o s t e t r a h e d r o n 1 蚰2 2 j 51 7 5 2 4 丑 m a r s h a l l j a j e n s o n m d e h o 甄b s o e g c h e m 1 9 8 6 5 5 4 3 1 6 b m a r s h a l l 工a a n d r e w s r c l e b i o l a l o r g c h e m 1 9 8 7 5 2 2 3 7 8 c m a r s h a l l j a r o b i n s o n e d l c b r c t o n j 上西瞢c h e r a 1 9 9 0 5 5 2 2 7 s t i l l w c m o b i l i o d j o r g c h e l n 1 9 8 3 拈 4 7 8 5 孫彬蘭州大學(xué)博士學(xué)住論文 p a t t e n d e n m c m u r r y p a q u e t t e 3 0 和t a b o r 3 1 等研究小組都對此類天然產(chǎn)物做 了全合成報導(dǎo) 總結(jié)前人經(jīng)驗 我們不難看出 此類天然產(chǎn)物全合成的關(guān)鍵 在于 1