阿爾茨海默癥發(fā)病機制

阿爾茨海默癥發(fā)病機制目前針對AD發(fā)病機制的研究，發(fā)現(xiàn)A毒性、Tau蛋白過度磷酸化、基因突變、中樞膽堿能神經(jīng)元損傷、小膠質(zhì)細胞激活、自由基損傷及氧化應激等均和AD發(fā)病有關。ApoE、APP及PS基因突變促使正常細胞內(nèi)存在的APP更多的經(jīng)-分泌酶和-分泌酶協(xié)同作用下產(chǎn)生A，增加的A聚集成可溶性寡聚體可激活小膠質(zhì)細胞產(chǎn)生炎癥反應及氧化應激，過多的A產(chǎn)生級聯(lián)反應使神經(jīng)元退行性變。加之蛋白激酶的激活、蛋白磷酸酶活性的降低以及相關基因的突變，導致Tau蛋白的異常磷酸化，同時存在異常糖基化和泛素化，異常修飾的Tau蛋白就會形成神經(jīng)纖維纏結（NFT），導致神經(jīng)元功能降低，直至神經(jīng)元死亡。中樞神經(jīng)膽堿能遞質(zhì)是保證學習和記憶正常進行的必要條件，A的沉積會增加AchE，ChAT活性的降低和AchE活性的升高，使AD患者腦內(nèi)Ach水平明顯降低，Ach減少會導致神經(jīng)營養(yǎng)因子NGF的合成減少，AD患者內(nèi)在神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏，NGF的營養(yǎng)作用得不到發(fā)揮，會進一步加重A的沉積和NFT的形成。3.神經(jīng)遞質(zhì)耗竭學說神經(jīng)生長因子（NGF）可與基底前腦膽堿能神經(jīng)元表達的TrkA受體結合，使基因表達膽堿乙酰轉移酶（ChAT），合成乙酰膽堿（Ach）。Ach可增加NGF的合成與轉運，也可增加神經(jīng)營養(yǎng)作用。AD患者的皮質(zhì)與海馬NGF的減少使基因表達Ach分泌減少，引起認知功能減退4.膽堿能損傷學說中樞神經(jīng)膽堿能遞質(zhì)是保證學習和記憶正常進行的必要條件，AD患者腦內(nèi)ChAT水平明顯降低，ChAT和膽堿酯酶活性亦均降低，膽堿能神經(jīng)元變性及脫失。5.興奮性氨基酸毒性學說A刺激小膠質(zhì)細胞釋放NO，增加谷氨酸的釋放，過度激活突觸后的NMDAR，導致Ca2+內(nèi)流，胞內(nèi)Ca2+超載引起細胞死亡。6.免疫炎癥損害學說小膠質(zhì)細胞活化釋放炎癥因子白介素IL-1、IL-6 和腫瘤壞死因子（TNF-），使神經(jīng)元受損。小膠質(zhì)細胞活化和星形膠質(zhì)細胞聚集是促進A沉積的。7氧化應激學說A可通過誘導產(chǎn)生ROS而使神經(jīng)細胞膜系統(tǒng)的脂質(zhì)和蛋白被氧化修飾，使活性氧增加，還可以通過激活小膠質(zhì)細胞而加劇氧化應激反應，ROS也可促進APP裂解，增加A的生成。8. 金屬離子代謝紊亂學說鈣離子參與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，調(diào)節(jié)并維持神經(jīng)元的興奮，還作為第二信使介導著細胞信號轉導等功能。AD患者神經(jīng)元內(nèi)鈣濃度升高，刺激A聚集，后者可在脂質(zhì)膜上形成非電壓依賴性陽離子通道，導致鈣攝取增加，加重鈣超負荷，引起毒性反應，最終使神經(jīng)元損傷。而且Tau蛋白的磷酸化也與鈣的調(diào)節(jié)有關。腦內(nèi)異常升高的鐵可以通過多種途徑促進AD的形成：促進A的分泌、聚集形成老年斑，過量的鐵與過磷酸化Tau蛋白結合促進NFT形成，激活小膠質(zhì)細胞產(chǎn)生氧自由基，誘發(fā)大量炎癥介質(zhì)和和神經(jīng)毒素的釋放過量的鐵通過 Fenton反應加劇神經(jīng)元的損傷。總之，異常增高的腦鐵啟動機體級聯(lián)放大機制，最終導致神經(jīng)元死亡。A可以通過與Cu2+相結合，誘導有害的ROS的過量產(chǎn)生，對AD腦組織顯示出顯著的氧化損傷。9.內(nèi)分泌失調(diào)學說證據(jù)證實雌激素、胰島素水平與AD的發(fā)病有關。雌激素對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有廣泛的作用，大腦屬于雌激素作用的靶組織，它的作用機制可能為：雌激素直接促進腦內(nèi)神經(jīng)細胞軸突、樹突的生長和突觸的形成，并能促進星形膠質(zhì)細胞發(fā)育，支持神經(jīng)元功能，對損傷的腦細胞有促進修復的作用；促進神經(jīng)遞質(zhì)的合成，營養(yǎng)基底前腦膽堿能神經(jīng)元，起到神經(jīng)生長因子(NGF)的作用，還有保護海馬區(qū)神經(jīng)元的作用。胰島素抵抗導致神經(jīng)元能量缺乏、氧化應激和代謝損傷，影響突觸的可塑性。10脂類代謝紊亂學說高膽固醇和高脂肪可增加患AD的風險11.神經(jīng)血管學說神經(jīng)經(jīng)血管功能的衰退使神經(jīng)血管解偶聯(lián)、血管退化、腦底灌注等，最終影響血管屏障功能，從而導致神經(jīng)外環(huán)境失衡，引起AD。12.細胞周期重返障礙學說AD發(fā)病的細胞周期正常抑制機制障礙。體外培養(yǎng)的大腦皮質(zhì)細胞給予A后，星形膠質(zhì)細胞被激活，進而作用于神經(jīng)元，使已分化的神經(jīng)元出現(xiàn)細胞周期的紊亂。13. 褪黑素(melatonin, MT)缺失學說AD 患者分泌MT明顯減少，衰老過程加速，MT 在抗氧化、拮抗自由基、減少A生成、抑制Tau蛋白過度磷酸化等方面發(fā)揮重要作用。14.線粒體功能紊亂學說AD 患者腦內(nèi)神經(jīng)元線粒體數(shù)量減少，多種線粒體酶活性下降，A可使線粒體釋放超氧陰離子自由基，后者轉化成過氧化氫，導致氧化應激，釋放細胞色素C，進而促使細胞凋亡。15. 軸突轉運障礙學說AD 患者轉運發(fā)生障礙，APP 和驅動蛋白積聚于腫脹的軸突，使局部A沉積，神經(jīng)元發(fā)生變性，A 的異常聚集又能加重軸突轉運障礙。16. 突觸受損學說突觸受損是AD早期的病理變化之一，腦內(nèi)注射A，可立即誘發(fā)腦內(nèi)突觸減少，從而導致學習記憶功能受損。除上述機制外，年齡因素、免疫異常、病毒感染、情緒因素、教育水平、頭部外傷、用腦減少等在 AD 的發(fā)病環(huán)節(jié)中也發(fā)揮著作用。發(fā)病機制Mutlations in the APP,Presenilin and ApoE4 genes . other factorsIncrease in A productionA accumulation and oligomerisationMicroglial and astrocytic activation With attendant inflammatory responseSubtle effects of A oligemers on synnapses Altered kinase/phosphatase activityAltered neuronal ionic homoeostasisAnd oxidative stressExcitatory amino acid toxicity(glutamate)Neuronal dsyfunction with transmitter defficitstanglesNerve vascular depressionAbnormally hyperphosphorylated Tau Oxidative stressMitochondrial dysfuctionMetallic ion homeostasisAxonal transport disorderSynaptic damageADNeurotransmitter depletionMelatonin deficiencyEndocrine dyscrasia(decrease in estrogen and insulin levels)Lipid metabolism disorderNeuronal death Cholinergic lesionCell cycle disorderNeuronal/synapses dsyfunction with transmitter defficits ubiquitinationgl