藥物性肝病PPT課件.ppt

藥物性肝病 1 定義 藥物性肝病 DILD DrugInducedLiverDisease 由于藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損害 叫做藥物性肝病 是目前的常見疾病 2 近年來 隨著藥物種類的不斷增加 藥物性肝病的發(fā)生率日趨上升因黃疸而住院病人中2 一5 時由藥物性肝病所致 3 1病因 發(fā)病機理 病理 目前至少有600多種藥物可引起不同程度的肝損害 4 引起肝損的藥物分類 抗結(jié)核藥32 7 中草藥23 4 抗腫瘤藥10 9 解熱鎮(zhèn)痛藥9 0 抗霉菌藥6 3 抗生素6 1 心血管藥3 0 激素類藥2 6 抗病毒藥1 5 抗甲狀腺及糖尿病藥1 3 其他3 3 5 抗結(jié)核藥類 抗結(jié)核藥物中 除鏈霉素外 大部分抗結(jié)核藥都容易引起肝損害 異煙肼 利福平 吡嗪酰胺 特別是抗結(jié)核藥的聯(lián)合應(yīng)用可以引起肝細胞壞死利福平與異煙肼合用 有35 的病例出現(xiàn)肝功能障礙 單獨服用異煙肼治療結(jié)核病者 15 20 可出現(xiàn)血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高 1 可發(fā)生肝壞死 6 引起肝損害的中藥 雷公藤 昆明山海棠 千里光 蒼耳子 艾葉 蓖麻子 一葉秋 油桐子 黑面葉 相思子 望江南子 野百合 魚藤 合歡皮 番瀉葉 芫花 土荊芥 苦緘子 苦緘皮 貫眾 鉤吻 及己 黃藥子 藤黃 大風(fēng)子 常山 薄荷 棉花子 喜樹 馬桑葉 冬青葉 地榆 萱草根 丁香 天花粉 臭草 石蒜 土田七 蘇鐵 槲寄生 肉豆蔻 三十六蕩 美商路 阿片 7 解熱鎮(zhèn)痛劑類 水楊酸鹽類 醋酸酮 消炎痛等 以撲熱息痛較常見酒精可誘發(fā)撲熱息痛造成的肝損害 8 抗生素類 氨芐青霉素 頭孢氨芐 氨滅菌 氨曲南 無味紅霉素 乙酰螺旋霉素 四環(huán)素 氯霉素 磺胺類 氟喹諾酮類以及呋喃妥因 呋喃唑酮等其他類抗菌藥以大環(huán)內(nèi)脂類和磺胺臨床上最為多見 9 抗真菌藥 酮康唑二性霉素B 10 激素類藥 口服避孕藥雌激素雄激素 11 神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療藥 以氯丙嗪 苯巴比妥 卡馬西平 丙戊酸鈉 氟哌丁苯 丙米嗪 氟烷 苯妥因鈉較常見 12 消化系統(tǒng)疾病治療藥 臨床上多表現(xiàn)為輕度的膽汁淤積 西米替丁和雷尼替丁在用藥四周內(nèi)可出現(xiàn)輕度黃疸 13 麻醉藥 氟烷可造成急性肝炎 表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶升高 偶可出現(xiàn)嚴重肝病 氯仿 三氯乙酰也可致肝損害 14 內(nèi)分泌用藥 他巴唑 達那唑 氯磺丙脲 丙基硫氧嘧啶 優(yōu)降糖 甲糖寧 15 其他藥物 抗心絞痛藥物胺碘酮 馬來酸派克昔林 硝苯地平等可引起磷脂沉積癥或酒精中毒樣肝病維生素A中毒可致肝竇周纖維化甚至肝硬化抗腫瘤藥等均可造成肝功能異常 如氟尿嘧啶或5 氟脫氧尿苷可造成肝內(nèi)外膽管狹窄 引起硬化性膽管炎 16 發(fā)病機制 1 藥物在肝內(nèi)進行代謝 通過肝細胞光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的微粒體內(nèi)一系列的藥物代謝酶 其中最重要的是細胞色素P450 經(jīng)過氧化 水解等形式形成相應(yīng)的中間代謝產(chǎn)物 第一相 再與葡萄糖醛酸或其它氨基酸結(jié)合形成水溶性的最終產(chǎn)物 第二相 排出體外 17 2 藥物本身或其代謝產(chǎn)物通過改變肝細胞膜的物理特性和 或化學(xué)特性 抑制細胞膜上的K Na ATP酶活性 干擾肝細胞的功能 在膽汁中形成不可溶性的復(fù)合物等不同途徑直接導(dǎo)致肝損傷 也可選擇性破壞細胞成分 或與大分子物質(zhì)共價結(jié)合 干擾細胞特殊代謝途徑 誘導(dǎo)免疫變態(tài)反應(yīng) 間接地引起肝損傷 18 病理表現(xiàn) 藥物性肝病的病理表現(xiàn)為肝細胞壞死 膽汁淤積 細胞內(nèi)微脂滴沉積或慢性肝臟炎癥及肝硬化 19 可預(yù)測的肝損傷 指藥物本身對肝有損害作用 某些藥物在肝內(nèi)通過P450代謝產(chǎn)生一些毒性產(chǎn)物 如親電子基 自由基 氧基等 與肝細胞內(nèi)的大分子物質(zhì) 如蛋白質(zhì) 核酸 共價結(jié)合或者造成胞質(zhì)膜和細胞器的脂質(zhì)過氧化 最終導(dǎo)致肝細胞壞死 其特點是 肝臟損害的程度與藥物劑量大小和療程有關(guān) 可復(fù)制動物模型 發(fā)病率高 又可將其分為直接損傷型和間接損傷型 前者為可損傷肝細胞所有成分 如四氯化碳 氨甲喋呤 紅霉素過量等 后者為選擇的損傷肝細胞某一細胞器或干擾某一代謝過程 如乙硫氨酸等 20 不可預(yù)測的肝損傷 一些藥物性肝損傷 僅發(fā)生在少數(shù)的服藥人群中 認為系機體特異性反應(yīng) 常與藥物劑量無關(guān) 損害較彌漫 可有發(fā)熱 皮疹 關(guān)節(jié)痛和嗜酸細胞增高等全身癥狀 代表了藥物過敏 與免疫機制有關(guān) 其特點 肝損害與用藥量 療程無關(guān) 不能復(fù)制動物模型 發(fā)病率較低 如常見藥物有苯妥英鈉 阿奇霉素等 21 臨床表現(xiàn) 臨床上可分為急性肝炎型 肝內(nèi)膽汁郁積型 慢性肝炎型 急性脂肪肝型和混合型 22 急性肝炎型 臨床較為常見 以肝細胞壞死為主時 臨床表現(xiàn)酷似急性病毒性肝炎 常有發(fā)熱 乏力 食欲不振 惡心 肝區(qū)不適及黃疸和血清轉(zhuǎn)氨酶升高等表現(xiàn) 嚴重者可出現(xiàn)肝功衰竭 出現(xiàn)進行性黃疸 出血傾向和肝性腦病 23 2019 12 30 24 肝內(nèi)膽汁淤積型 以膽汁淤積為主的藥肝 其臨床與實驗室表現(xiàn)與肝內(nèi)淤膽 肝外膽道梗阻 急性膽管炎相似 有發(fā)熱 黃疸 上腹痛 瘙癢 右上腹壓痛及肝腫大伴血清轉(zhuǎn)氨酶輕度升高 ALP明顯升高 結(jié)合膽紅素明顯升高 25 慢性肝炎型 慢性肝炎型與慢性活動性肝炎極為相似 可以輕到無癥狀 而重到發(fā)生伴肝性腦病的肝功能衰竭 生化表現(xiàn)與慢性病毒性肝炎相同 臨床還可伴有發(fā)熱 皮疹 甲狀腺功能異常 周圍神經(jīng)病變關(guān)節(jié)痛 痤瘡 門脈性肝硬化 嗜酸性粒細胞增高 甘油三酯增高 低血糖等肝外表現(xiàn) 引起的常見藥物有乙胺碘呋酮 心舒寧 阿霉素 雌激素制劑等 26 脂肪肝型 主要表現(xiàn)為肝細胞內(nèi)充滿甘油三脂 或脂肪小滴分散在整個細胞漿中 以四環(huán)素和丙戊酸最常見 27 其他類型 肝血管病變1 肝紫斑病2 肝靜脈血栓形成3 肝小靜脈閉塞癥 VOD 肉芽腫性肝炎藥物引起的肝腫瘤 28 藥物性肝病的預(yù)防原則 1 在治療各種疾病的用藥過程中 特別是患者原有肝病或患有累及肝臟的其他疾病時 必須熟悉所用藥物的藥理作用和毒副反應(yīng) 2 嚴格掌握用藥指征 禁止濫用 多用 長期和大量用藥 3 對有可能肝損害的藥物 在使用過程中要定期檢查肝功能 以便及時發(fā)現(xiàn)亞臨床肝損害 特別是年長 營養(yǎng)不良 酗酒者尤要警惕 4 凡有藥物性肝損害病史者 須避免再給與相同或化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的藥物 29 5 有下列情況之一應(yīng)果斷停藥 ALT超過正常值上限3倍 BIL超過正常值上限3倍 ALP超過正常值上限1 5倍 30 診斷 用藥后1 4周 或更長時間 出現(xiàn)肝內(nèi)淤膽或肝細胞損害的臨床表現(xiàn) 可有發(fā)熱 皮疹 瘙癢等過敏表現(xiàn) 發(fā)病初期外周血嗜酸性細胞上升 達6 以上 或白細胞增加 淋巴細胞轉(zhuǎn)化試驗或巨噬細胞移動抑制試驗陽性 31 甲 乙 丙 丁 庚等各型肝炎標志均陰性 并能排除其他因素引起肝內(nèi)淤膽或肝細胞損傷 再次應(yīng)用相同藥物 可再度發(fā)生肝損害 慎用此法 具有肝內(nèi)淤膽或肝細胞損害的病理改變 但不符合其他疾病所致 凡具備上述1和5項 再加其他項的任何兩項 即可考慮藥物性肝病 32 治療 立即停止使用導(dǎo)致藥物性肝病或有可能引起藥物性肝病的藥物 如果患者因某種疾病而不能停用藥物或改用其他藥物時 應(yīng)減少劑量或改變用法 同時給予適當(dāng)?shù)谋８嗡?33 促進體內(nèi)藥物的清除 清除胃腸殘留的藥物 促進藥物在體內(nèi)的排泄 34 支持療法 1 臥床休息2 攝入足量熱卡和蛋白質(zhì) 維持水電平衡 充足熱卡 減少體內(nèi)蛋白消耗 利于肝細胞再生和修復(fù) 成年人每日總熱量不少于2000kcal 除肝性腦病外 日供蛋白質(zhì)1 0 1 5g kg 保證必需氨基酸 支鏈氨基酸的供給3 補充多種維生素 VitC VitK VitE VitB12 35 解毒 療法 1 葡萄糖醛酸內(nèi)酯 許多毒物和藥物與之結(jié)合為無毒的葡萄糖醛酸結(jié)合物后由尿排出 2 谷胱甘肽 為谷氨酸 胱氨酸和甘氨酸三者構(gòu)成的三肽化合物 可捕捉體內(nèi)自由基 保護細胞膜 3 水飛薊素 益肝靈 競爭結(jié)合毒物的受體 阻止諸如四氯化碳 乙醇等進入細胞 36 相關(guān)藥物 1 阿拓莫蘭 屬還原型谷胱甘肽類 600mg 支 1200mg 日2 泰特 TAD 屬還原型谷胱甘肽類 600mg 支 1200mg 日3 凱西萊 又稱 硫普羅寧 為N 甘氨酸 促進重金屬從膽汁 尿和糞便中排出 有片劑 100mg tid 和針劑 100 200mg qd 4 利加隆 水飛薊素類 140mg tid5 肝泰樂 葡萄糖醛酸內(nèi)酯類6 甘利欣 甘草提取物 對多種肝毒劑有解毒作用 50mg 片 50mg tid 37 降酶 療法 1 聯(lián)苯雙酯 近期作用肯定 遠期療效較差 2 甘草甜素 慢性肝損害降酶作用穩(wěn)定 針劑名為強力新 具有醛固酮作用 可致水鈉潴留 20ml 支 40 80ml qd3 其他 云芝肝泰 垂盆草 肝樂 38 利膽 療法 1 苯巴比妥 肝微粒體酶誘導(dǎo)劑 促進 球蛋白和膽紅素結(jié)合 增加轉(zhuǎn)運 增加肝細胞膜鈉 鉀ATP酶活性 2 門冬氨酸鉀鎂 降BIL 防止肝壞死 促進肝細胞再生 3 消膽胺 陰離子交換樹脂 親和膽鹽 4 UDCA 促進內(nèi)源性膽汁酸分泌 減少重吸收 增加膽汁轉(zhuǎn)運蛋白活性 39 相關(guān)藥物 1 優(yōu)思弗 Ursofalk 進口UDCA 250mg 片 治療PBC劑量為15mg kg體重 日2 思美泰 Transmetil 腺苷蛋氨酸 作為甲基供體和生理性硫基化合物的前體參與體內(nèi)多種重要的化學(xué)反應(yīng) 主治肝內(nèi)瘀膽 500mg 支 500 1000mg qd 靜點或肌注3 魯米那 苯巴比妥類 30mg 片 120mg 180mg 日4 潘南金 門冬氨酸鉀鎂類 5 茵梔黃 片劑和針劑 40 護膜 療法 1 易善復(fù) 又稱 易善力 或 肝得健 屬必需磷脂類且內(nèi)含多種維生素 有膠囊和針劑 主要是穩(wěn)定肝細胞膜并促進肝細胞再生和修復(fù) 600mg tid 300mg tid2 凱西萊 促進肝細胞再生和修復(fù) 41 特殊 療法 1 N 乙酰半胱氨酸 治療撲熱息痛引起的肝損害 可增加肝細胞內(nèi)谷胱甘肽儲存 宜早應(yīng)用 如強力寧 2 輔酶Q10 消滅自由基 非特異性免疫增強劑 3 肌苷 體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)锳TP 參與能量代謝和蛋白質(zhì)合成 能增強多種酶活性 促進肝細胞恢復(fù) 4 能量合劑 ATP 輔酶A和細胞色素C等加入葡萄糖中組成 5 復(fù)方氨基酸制劑6 異煙肼引起的肝損害用大量VB6靜脈滴注 42 糖皮質(zhì)激素 1 存有爭論 多認為僅用于少數(shù)有特殊適應(yīng)癥的病例 不可濫用 主要用于利膽 短程給藥 2 用法 強的松30 45mg d 3 5天后 若BIL下降40 50 劑量減半 以后每天減5mg 總療程控制在12天 對無效病例 最多用7天 3 激素試用的DILD FHF 肝內(nèi)膽汁淤積 慢活肝 肉芽腫肝炎和肝紫癜病 43 預(yù)后 如及時診斷 及時停藥 預(yù)后多數(shù)良好 大多數(shù)于1 3個月內(nèi)肝功能逐漸恢復(fù) 但若延誤治療 病死率可高