曲美他嗪綜述.doc

曲美他嗪的臨床應(yīng)用進(jìn)展趙立坤 學(xué)號(hào)20071061曲美他嗪Trimetazidine,TMZ,化學(xué)名為1-(2,3,4-三甲氧芐基)呱嗪鹽酸鹽是一種優(yōu)化心肌能量代謝的抗心肌缺血藥物。近年來(lái),隨著介入治療和冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)的開展,冠心病患者的預(yù)后得到進(jìn)一步改善,但是藥物治療仍然是基礎(chǔ)。在藥物治療中,除了常規(guī)的冠心病二級(jí)預(yù)防外,優(yōu)化心肌能量代謝途徑成為新的干預(yù)手段。TMZ作為一種心血管疾病治療的輔助藥物（其中以萬(wàn)爽力為代表），國(guó)內(nèi)外都做了相關(guān)的臨床研究。本文就其藥理作用機(jī)制和在心血管疾病治療中的臨床應(yīng)用作如下綜述。1.藥物動(dòng)力學(xué)曲美他嗪口服后吸收迅速，曲美他嗪20mg單次口服后,1.8 h達(dá)到血漿濃度峰值,血漿濃度峰值為53.6g.L-1。曲美他嗪20mg,po, bid15 d后,血漿濃度峰值可達(dá)到84.8g.L-1。曲美他嗪20mg單次口服后,濃度時(shí)間曲線下面積可達(dá)508.9g.h.L-1,而20 mg,bid長(zhǎng)期服用后,濃度時(shí)間曲線下面積可達(dá)831.4g.h.L-1。曲美他嗪生物利用度高,可達(dá)88.7%。曲美他嗪蛋白結(jié)合率約為16%,血漿分布容積為318.6L1。曲美他嗪T1/2為6 h,80%藥物從腎臟排泄(其中62%為原形)。曲美他嗪總清除率為37.45 L.h-1。曲美他嗪不影響肝酶活性,對(duì)地高辛、茶堿類等藥物的藥物動(dòng)力學(xué)無(wú)明顯影響1。2.藥理作用機(jī)制2.1 影響心肌細(xì)胞代謝:正常心肌的能量來(lái)源主要是葡萄糖和脂肪酸氧化代謝。前者分為無(wú)氧酵解和有氧氧化。糖酵解雖然只產(chǎn)生5%10%的三磷酸腺苷(ATP),但對(duì)離子平衡起重要作用。脂肪酸氧化代謝產(chǎn)生等量ATP的耗氧量比糖代謝高,因此其產(chǎn)生ATP的效率要比糖代謝低。當(dāng)脂肪酸代謝增強(qiáng)時(shí),葡萄糖氧化代謝受阻,不但會(huì)使耗氧增多,還使糖酵解的產(chǎn)物(如乳酸)積累。而清除這些代謝廢物不但消耗大量ATP,還使細(xì)胞內(nèi)pH值下降,酸化加重,影響Ca2+平衡。心肌缺血改變從根本上說(shuō)是一個(gè)代謝紊亂問(wèn)題,即二磷酸腺苷(ADP)氧化磷酸化速率與ATP分解速率失衡,能量供應(yīng)難以滿足心肌組織的代謝需要。當(dāng)心肌缺血時(shí),冠脈血循環(huán)中的脂肪酸升高,心肌的能量代謝以脂肪酸代謝為主,不但使心肌收縮力下降,心肌細(xì)胞功能和結(jié)構(gòu)受損。減少脂肪酸的氧化,提高葡萄糖、丙酮的氧化磷酸化是一條有效的治療途徑。TMZ的藥理作用機(jī)制主要在于影響細(xì)胞尤其是心肌細(xì)胞的代謝。TMZ通過(guò)激活丙酮酸脫氫酶或者抑制內(nèi)毒堿棕櫚酰基轉(zhuǎn)運(yùn)酶-1,達(dá)到抑制脂肪酸的氧化磷酸化,使心肌細(xì)胞的氧化底物從脂肪酸轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟?促進(jìn)葡萄糖的利用,提高心肌細(xì)胞產(chǎn)生能量的效率并由此減少脂肪酸氧化后帶來(lái)的副作用2。Mody等3采用正電子掃描成像技術(shù)研究兔心肌組織葡萄糖的代謝率(rGMU)。他發(fā)現(xiàn)冠脈結(jié)扎前給予TMZ,無(wú)論是缺血區(qū)心肌組織還是缺血區(qū)周邊心肌組織,rGMU均明顯升高。有學(xué)者報(bào)道4,經(jīng)99mTc成像方法研究證明TMZ能維持缺血心肌的細(xì)胞代謝。由此可見(jiàn),TMZ改善心肌代謝狀況,使其在缺氧情況下,耗氧減少,產(chǎn)生能量的效率提高。2.2 對(duì)線粒體的作用:線粒體在心肌細(xì)胞中起兩方面的重要作用:(1)合成ATP;(2)維持Ca2+的平衡,二者都有賴于H+電化學(xué)梯度得以維持正常。在生理狀況下,TMZ能提高Ca2+通透性,從而提高整個(gè)心肌細(xì)胞的能量代謝5。在缺氧狀況下,線粒體內(nèi)Ca2+超負(fù)荷可以引起線粒體腫脹、氧化磷酸化障礙。TMZ可與膜上的可通透性蛋白結(jié)合并使之失活以抑制Ca2+引起的線粒體腫脹6。Veitch等7研究了TMZ對(duì)呼吸鏈的影響,他發(fā)現(xiàn)以抗壞血酸一丁二胺為基質(zhì)時(shí),TMZ能保護(hù)其缺氧狀態(tài)下呼吸鏈的活性。2.3 提高組織對(duì)缺氧的耐受力:心肌細(xì)胞膜和肌漿網(wǎng)的完整性對(duì)于維持細(xì)胞功能有重要意義。缺血及再灌注時(shí)都會(huì)造成其結(jié)構(gòu)的破壞。Ruiz-meana等8發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)的心肌細(xì)胞預(yù)先給予TMZ 100mol/L,在缺氧狀態(tài)下,心肌細(xì)胞的乳酸脫氫酶(LDH)滲出量明顯低于對(duì)照組。臺(tái)盼蘭染色試驗(yàn)顯示,TMZ組中細(xì)胞肌漿網(wǎng)完整性的比率顯著高于對(duì)照組。Fantin等9亦有類似發(fā)現(xiàn),并且認(rèn)為它能夠提高心肌對(duì)缺氧的耐受力是與其改變脂類代謝有關(guān)。Scntex等10發(fā)現(xiàn)TMZ能干預(yù)磷脂代謝,明顯提高3-肌醇的利用率,從而提高細(xì)胞膜上磷脂的轉(zhuǎn)換率,維持其缺氧狀態(tài)下的膜結(jié)構(gòu)穩(wěn)定狀態(tài)。2.4 消除氧自由基:氧自由基在細(xì)胞損傷中,特別是在心肌缺血和再灌注損傷中起重要作用,電子自旋共扼術(shù)可以直接檢測(cè)超氧陰離子的存在。Maupoil等11發(fā)現(xiàn),在離體大鼠心臟再灌注液中加入TMZ后,再灌注區(qū)氧自由基濃度下降20%。Guarniri等12通過(guò)酶學(xué)及化學(xué)熒光法,已證明了TMZ能對(duì)抗黃嘌呤過(guò)氧化酶催化氧自由基的產(chǎn)生。2.5 抗中性粒細(xì)胞和血小板聚集:心肌缺血及再灌注過(guò)程中,中性粒細(xì)胞的聚集對(duì)于心肌細(xì)胞的損傷過(guò)程起重要作用。Willams等13發(fā)現(xiàn)以兔為缺血再灌注模型,如結(jié)扎前給予TMZ 2.5mg/kg,則缺血再灌注后其治療組在缺血危險(xiǎn)區(qū)的白細(xì)胞數(shù)明顯低于對(duì)照組(P0.01),但在供血正常區(qū)無(wú)明顯區(qū)別。這表明TMZ能抑制白細(xì)胞向缺血部位聚集,減少組織損傷程度。此外,TMZ還能夠減少血小板內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的含量,從而抑制血小板聚集14。2.6 調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的pH值細(xì)胞內(nèi)pH值對(duì)于細(xì)胞代謝也具有重要影響,尤其是在缺氧狀況下,細(xì)胞內(nèi)酸化不斷加深,細(xì)胞功能會(huì)嚴(yán)重受損。心肌缺血時(shí),由于無(wú)氧糖酵解增強(qiáng)及血流沖洗作用停滯,酸性代謝產(chǎn)物在細(xì)胞內(nèi)聚積,細(xì)胞內(nèi)pH明顯下降,當(dāng)恢復(fù)血流灌注后心肌的細(xì)胞內(nèi)pH可迅速恢復(fù)正常,同時(shí)卻伴隨著缺血心肌損傷的加重。這是由于再灌注恢復(fù)時(shí),激活了Na+-H+交換,在排出細(xì)胞內(nèi)H+的同時(shí),使大量Na+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),激活Na+-Ca2+交換,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+超負(fù)荷,從而加重缺血心肌的損害15。TMZ能調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞內(nèi)pH值,明顯提高細(xì)胞內(nèi)對(duì)酸的緩沖能力達(dá)55%65%,減慢氯化銨帶來(lái)的細(xì)胞內(nèi)酸化16。TMZ的這種作用呈劑量依賴性。如果給予TMZ達(dá)23小時(shí),則經(jīng)Na+-H+交換被轉(zhuǎn)入胞內(nèi)的酸將顯著降低。3. 曲美他嗪的臨床應(yīng)用：3.1曲美他嗪治療穩(wěn)定性心絞痛曲美他嗪最初應(yīng)用于治療穩(wěn)定型心絞痛，這方面的研究較多，美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟學(xué)會(huì)(ACC/AHA)、歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)都在各自的穩(wěn)定型心絞痛治療指南一文中指出曲美他嗪作為代謝類藥物用于治療穩(wěn)定型心絞痛。關(guān)于曲美他嗪治療穩(wěn)定性心絞痛，國(guó)內(nèi)外均做了臨床研究。1994年TEMS研究發(fā)現(xiàn)單用萬(wàn)爽力與普奈洛爾相比同樣能提高運(yùn)動(dòng)耐量，改善心肌供血，普奈洛爾是通過(guò)減少心肌耗氧來(lái)改善心肌缺血，而萬(wàn)爽力能通過(guò)改善代謝來(lái)實(shí)現(xiàn)這一目的，并且HOLTER監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，萬(wàn)爽力組治療后無(wú)痛性缺血發(fā)作，尤其早晨明顯減少，而普奈洛爾不能減少無(wú)痛性缺血發(fā)作，TIBET ,IMAGE,Ferguson研究均認(rèn)為血流動(dòng)力學(xué)藥物聯(lián)合治療不比單一治療更有效 。而Michaelides等完成的一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、雙盲研究入選53例對(duì)于普奈洛爾控制不良得患者，共治療60天發(fā)現(xiàn)普奈洛爾聯(lián)用萬(wàn)爽力要比加用二單硝酸異山梨酯更能顯著減少每周平均心絞痛發(fā)作次數(shù)(P0.01),并延長(zhǎng)st段壓低1mm時(shí)間，這說(shuō)明普奈洛爾聯(lián)合萬(wàn)爽力能更好的改善心絞痛癥狀并提高運(yùn)動(dòng)耐量。歐洲的多中心臨床試驗(yàn)TRIMPOL-1選取700例(男615、女85)經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)的穩(wěn)定型心絞痛患者,在繼續(xù)常規(guī)抗心絞痛治療(長(zhǎng)效硝酸酯或受體阻滯劑或鈣通道阻滯劑)下,聯(lián)合曲美他嗪20 mg、每日3次,治療4周,前后對(duì)照。結(jié)果發(fā)現(xiàn)曲美他嗪顯著延長(zhǎng)患者運(yùn)動(dòng)時(shí)間(P0.01),增加患者做功(P0.01),延長(zhǎng)ST段下移1 mm時(shí)間(P0.01)和心絞痛發(fā)作時(shí)間(P0.01)。此外,曲美他嗪還顯著減少患者心絞痛發(fā)作次數(shù)(P0.01)和硝酸酯類藥物用量(P0.01)。證明曲美他嗪在短期內(nèi)即可改善心絞痛患者的臨床情況。在TRIMPOL-II研究中17,聯(lián)合曲美他嗪和美托洛爾治療冠心病穩(wěn)定勞力型心絞痛(426例),治療組在總做功、ST段下移1 mm時(shí)間、心絞痛發(fā)作時(shí)間、最大ST段下移、心絞痛發(fā)作頻率、硝酸酯類消耗量、心絞痛程度各方面均較美托洛爾加安慰劑有顯著改善。說(shuō)明曲美他嗪對(duì)單藥(美托洛爾)治療欠佳的患者更有益。歐洲進(jìn)行的ETTIC研究18入選185例給予100 mg/d阿替洛爾運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)仍呈陽(yáng)性的患者,分為兩組,分別加用曲美他嗪或單硝酸酯類,持續(xù)2個(gè)月。兩組治療后ST段下移明顯延遲(P0.01),組間無(wú)差異性。曲美他嗪組和單硝酸酯組分別有23%和19%的患者運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)呈陰性,組間無(wú)顯著差異性。兩組臨床癥狀的改善分別是63%和54%。并且相對(duì)于硝酸酯類藥物來(lái)說(shuō),曲美他嗪具有更好的耐受性(無(wú)頭痛),而且不具有血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)。Ciapponi等19對(duì)2003年10月以前的23個(gè)研究(1378例)進(jìn)行了薈萃分析，發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比，曲美他嗪組減少心絞痛發(fā)作次數(shù)和硝酸酯類用量，提高運(yùn)動(dòng)耐量，不良反應(yīng)少、耐受性好，不影響血流動(dòng)力學(xué)。相對(duì)與安慰劑，曲美他嗪?jiǎn)斡没蚵?lián)合用藥均是有效的。在治療穩(wěn)定型心絞痛患者時(shí)，曲美他嗪至少與a受體阻滯劑或鈣離子拮抗劑同樣有效。Cochrane數(shù)據(jù)庫(kù)于2006年發(fā)布了一項(xiàng)關(guān)于萬(wàn)爽力治療穩(wěn)定性心絞痛療效的薈萃分析，表明常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用萬(wàn)爽力后每周心絞痛發(fā)作次數(shù)減少40%(P0.0002),這說(shuō)明血流動(dòng)力學(xué)藥物聯(lián)用萬(wàn)爽力療效更佳。因此萬(wàn)爽力不論單用或與傳統(tǒng)的抗心絞痛藥物聯(lián)用，對(duì)穩(wěn)定性心絞痛的療效均是肯定的，而且很少有患者因副作用而終止研究。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究共入選了121例穩(wěn)定性心絞痛患者隨機(jī)分為萬(wàn)爽力組63例和對(duì)照組58例，對(duì)照組常規(guī)服用硝酸酯類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，血小板抑制劑，受體阻滯劑，和鈣離子拮抗劑，萬(wàn)爽力組在服用以上藥物的基礎(chǔ)上加用萬(wàn)爽力20mg每日三次，用藥前后觀察心絞痛發(fā)作次數(shù)，持續(xù)時(shí)間及硝酸甘油用量、用藥期間心血管危險(xiǎn)事件發(fā)生率、活動(dòng)平板試驗(yàn)，運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)的主要觀察指標(biāo)由運(yùn)動(dòng)總時(shí)間，運(yùn)動(dòng)總做功，運(yùn)動(dòng)至st段壓低1mm的時(shí)間，運(yùn)動(dòng)至ST斷壓低的最大程度，靜息和運(yùn)動(dòng)高峰時(shí)的心率，收縮壓和率壓積。治療八周后，萬(wàn)爽力組較對(duì)照組硝酸甘油消耗量減少42%（P0.05）,運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)11%（P0.05）,運(yùn)動(dòng)總做功增加28%（P0.001）,運(yùn)動(dòng)ST段壓低1mm時(shí)間延長(zhǎng)37%，運(yùn)動(dòng)后ST段壓低得最大幅度減少23%（P0.001）,而靜息和運(yùn)動(dòng)高峰時(shí)的心率，收縮壓，率壓積均無(wú)明顯變化，心血管危險(xiǎn)事件發(fā)生率，萬(wàn)爽力組明顯低于對(duì)照組（P0.05）說(shuō)明萬(wàn)爽力改善心肌供血不是通過(guò)降低心肌耗氧量或減少心肌對(duì)氧的需求來(lái)實(shí)現(xiàn)的。在心肌耗氧量不變的情況下增加心臟做功，說(shuō)明在同樣的氧耗下有更多的ATP產(chǎn)生以支持心臟做功，提示萬(wàn)爽力可以優(yōu)化心臟細(xì)胞代謝，是一種有效的抗心絞痛藥物20。國(guó)內(nèi)另外一項(xiàng)研究入選了一周內(nèi)經(jīng)兩次運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)結(jié)果為陽(yáng)性，且運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間變異低于10%的穩(wěn)定型心絞痛患者 40例，一組在原抗心肌缺血藥物得基礎(chǔ)上服用萬(wàn)爽力20MG每日三次，另一組僅服用基礎(chǔ)抗缺血藥物，考察指標(biāo)為運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)前后ST段的變化，硝酸甘油的用量等治療十二周，顯示出萬(wàn)爽力組在各個(gè)考察指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組，同樣說(shuō)明萬(wàn)爽力減少心肌耗氧，減輕心肌缺血.21.傳統(tǒng)的抗心絞痛藥物,通過(guò)3個(gè)途徑起作用:(1)減少心肌氧的需要;(2)改善心肌血流和氧的供給;(3)限制血小板-內(nèi)皮的相互作用。這些藥物均對(duì)血流動(dòng)力學(xué)有影響。當(dāng)使用藥物達(dá)到最大血流動(dòng)力學(xué)效果時(shí)，增加相似作用機(jī)制的藥物不能增加益處，聯(lián)合應(yīng)用血流動(dòng)力學(xué)藥物治療則臨床試驗(yàn)未能證實(shí)有顯著作用，而以上的研究顯示,曲美他嗪不同于傳統(tǒng)的抗心絞痛藥物,它可通過(guò)改變能量代謝的途徑起作用,是一種具有心肌細(xì)胞保護(hù)作用的藥物22,其作用機(jī)制可能與如下幾方面有關(guān):(1)通過(guò)抑制線粒體3-酮?；o酶A硫解酶,抑制長(zhǎng)鏈脂肪酸的氧化,后者伴隨丙酮酸脫氫酶活性的增加,明顯提高心肌葡萄糖的氧化率,增加心肌缺氧時(shí)利用氧的效能;(2)減少心臟缺血時(shí)細(xì)胞內(nèi)酸中毒和無(wú)機(jī)磷積聚,并增加再灌注時(shí)的肌酸再磷酸化;(3)減輕細(xì)胞內(nèi)鈉和鈣的堆積,減少缺血時(shí)由于自由基產(chǎn)生所造成的細(xì)胞損害作用,保護(hù)線粒體功能和能量代謝;(4)抑制白細(xì)胞向缺血部位聚集,減少組織損傷.曲美他嗪通過(guò)這些途徑,從而使心肌細(xì)胞在缺血缺氧情況下得到保護(hù),從細(xì)胞水平實(shí)現(xiàn)抗缺血作用。3.2曲美他嗪治療不穩(wěn)定性心絞痛 目前曲美他嗪治療不穩(wěn)定型心絞痛仍屬探索階段，國(guó)外研究較少，可能是其機(jī)制與穩(wěn)定型心絞痛不同。國(guó)內(nèi)有一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照的臨床試驗(yàn)23，入選了78例不穩(wěn)定性心絞痛患者，年齡4080歲，將患者隨即分為對(duì)照組和萬(wàn)爽力組，對(duì)照組常規(guī)給予硝酸酯類、鈣離子拮抗劑、低分子肝素。萬(wàn)爽力組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用萬(wàn)爽力20mg，tid，治療三周，觀察用藥前后心絞痛發(fā)作的頻度，程度，緩解及消失的時(shí)間，硝酸甘油的消耗量，胸悶、胸痛、氣促、乏力、及心悸等冠心病主要癥狀的改善情況，用藥前后的12導(dǎo)聯(lián)心電圖，同時(shí)測(cè)定用藥前后的血、尿、便及肝、腎功能、血糖、血脂、心肌酶，肌鈣蛋白I等，結(jié)果萬(wàn)爽力組治療心絞痛總有效率為94.7%，對(duì)照組總有效率為 64.1%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.001）,萬(wàn)爽力組治療后對(duì)心電圖改善的療效顯著，總有效率為69.2%，對(duì)照組總有效率為48.7%。兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05）說(shuō)明萬(wàn)爽力 與傳統(tǒng)藥物治療相結(jié)合，通過(guò)改善缺血心肌的能量代謝，提高了對(duì)不穩(wěn)定性心絞痛的療效。李國(guó)明等24對(duì)103例不穩(wěn)定型心絞痛患者隨機(jī)分為2組，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，加用曲美他嗪，發(fā)現(xiàn)曲美他嗪組較常規(guī)組能有效地改善不穩(wěn)定型心絞痛癥狀，明顯減少缺血發(fā)作次數(shù)、總?cè)毖獣r(shí)間和ST段最大下降幅度，對(duì)血流動(dòng)力學(xué)無(wú)影響。結(jié)果提示在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加曲美他嗪，能更有效地改善不穩(wěn)定型心絞痛患者心肌缺血。王勇25選擇不穩(wěn)定性心絞痛患者86例,隨機(jī)均分為兩組:常規(guī)治療組給予硝酸鹽制劑、-受體阻滯劑或鈣拮抗劑、低分子肝素等,聯(lián)合治療組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用曲美他嗪20mg,tid。兩組均治療12周,觀察治療前后心率、血壓、收縮壓與心率乘積、每日硝酸甘油用量、24h心電圖ST段最大下移幅度、總下移時(shí)間及24h缺血的次數(shù)及不良反應(yīng)。結(jié)果:與常規(guī)組比較,在缺血發(fā)作次數(shù)、ST段最大下降幅度、總?cè)毖獣r(shí)間減少、每日硝酸甘油用量指標(biāo)上聯(lián)合治療組比常規(guī)治療組顯效率更高、療效更好,有顯著性差異(P0.01)。不穩(wěn)定性心絞痛的病理特征是病變冠狀動(dòng)脈斑塊的易損性,包括斑塊的破裂或炎癥伴有血栓形成及血管的攣縮,導(dǎo)致心肌供血驟然減少，心肌缺血主要是一種代償事件, 心肌缺血缺氧時(shí)，酸性代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生和潴留導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)酸中毒，細(xì)胞內(nèi)ATP和磷酸肌酸產(chǎn)生減少，游離脂肪酸堆積和氧自由基產(chǎn)生造成心肌細(xì)胞損傷，最終使預(yù)后惡化，近年來(lái)，對(duì)心肌疾病的代謝治療已經(jīng)引起人們的廣泛重視，改善心肌能量代謝對(duì)減少心肌缺血所引起的損害有積極作用。曲美他嗪在改善心肌代謝障礙的同時(shí)有抑制冠脈血小板血栓形成的作用，故在治療不穩(wěn)定性心絞痛中也起到預(yù)防并發(fā)癥的作用。3.3曲美他嗪治療心肌梗死歐洲的多中心研究EMIP-FR選擇19725例急性心肌梗死患者作隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究,將患者是否給予溶栓治療分層。在患者溶栓的同時(shí)給予曲美他嗪40 mg靜脈注射,然后60mg/d持續(xù)靜脈給予48 h。結(jié)果顯示,曲美他嗪和安慰劑之間的短期病死率(35 d)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.98)。但在兩個(gè)分層之間卻有相反的趨勢(shì),溶栓組的曲美他嗪和安慰劑治療的短期病死率分別是11.3%和10.5%(P=0.15),非溶栓組的短期病死率分別是14.0%和15.1%(P=0.14),而非溶栓組的單項(xiàng)分析(per-protocol analysis)得出的病死率13.3%和15.1% (P=0.027)。以上結(jié)果說(shuō)明曲美他嗪并不能減少心肌梗死溶栓治療的死亡率,但對(duì)于非溶栓治療的患者卻可能帶來(lái)益處。Guler等26將44位急性心肌梗死患者,采用雙盲、交叉設(shè)計(jì),先隨機(jī)分為2組獲得曲美他嗪或安慰劑,5天后做次級(jí)量運(yùn)動(dòng)試驗(yàn),然后兩組患者交換給予曲美他嗪或者安慰劑5天,再次檢查次極量運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn),盡管給予曲美他嗪的時(shí)間只有5天,但給予曲美他嗪的患者只有18.1%ST段在運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)中下移,而安慰劑組是38.6%。給予曲美他嗪患者的運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陽(yáng)性數(shù)量顯著降低(P=0.018)。并且該試驗(yàn)也得到曲美他嗪延長(zhǎng)ST段下移1mm時(shí)間(P0.031)、運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間(P0.025)的結(jié)果。說(shuō)明曲美他嗪在短期內(nèi)即可明顯改善心肌梗死患者的運(yùn)動(dòng)耐量。Kokov等27將75例AMI患者溶栓治療后分為2組，一組應(yīng)用曲美他嗪，另一組對(duì)照。治療6個(gè)月后發(fā)現(xiàn)曲美他嗪較對(duì)照組可以明顯抑制左心室重構(gòu)的發(fā)生。國(guó)內(nèi)有一項(xiàng)入選68例因急性心肌梗死早期靜脈溶栓的患者，隨即分為萬(wàn)爽力組和對(duì)照組28,萬(wàn)爽力組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上于溶栓前后給予萬(wàn)爽力口服,兩組患者入院時(shí)抽取靜脈血行心肌酶學(xué)檢測(cè),此后每四小時(shí)重復(fù)一次 ,觀察CK 和CK-MB峰值濃度、發(fā)病至峰值時(shí)間及發(fā)病至恢復(fù)時(shí)間。記錄溶栓治療后2小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)的心律失常。在溶栓治療2周后行超聲心動(dòng)圖檢查，測(cè)定左室射血分?jǐn)?shù)和室壁運(yùn)動(dòng)指數(shù)。結(jié)果CK和CK-MB峰值濃度顯著低于對(duì)照組（P0.05）,發(fā)病至CK和CK-MB峰值時(shí)間和恢復(fù)正常時(shí)間、再灌注心律失常均顯著低于對(duì)照組（P0.05）兩周后左室射血分?jǐn)?shù)顯著高于對(duì)照組，室壁運(yùn)動(dòng)指數(shù)顯著低于對(duì)照組（P70%的患者隨機(jī)分為兩組46,均給予阿司匹林和常規(guī)治療,一組預(yù)先給予曲美他嗪35 d,另一組作為對(duì)照組。結(jié)果在PTCA的過(guò)程中,曲美他嗪組在平均ST段抬高、最大ST段抬高、平均T波振幅、最大T波振幅均顯著低于對(duì)照組,P值分別為0.001、0.018、0.001、0.000 5;并且曲美他嗪組在心絞痛發(fā)作時(shí)間、心絞痛緩解時(shí)間方面也顯著優(yōu)于對(duì)照組。3.5曲美他嗪對(duì)CABG的相關(guān)心肌損害的保護(hù)作用有一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、和安慰劑對(duì)照研究試驗(yàn)，研究對(duì)象是三十名擇期主動(dòng)脈冠脈搭橋術(shù)患者47,通過(guò)測(cè)量肌鈣蛋白水平評(píng)價(jià)心肌損害。肌鈣蛋白對(duì)于心肌損害高度敏感，即使少量心肌壞死也可以準(zhǔn)確檢測(cè)。心肌損傷數(shù)小時(shí)肌鈣蛋白T(TnT)開始升高，并持續(xù)數(shù)日，治療組口服萬(wàn)爽力20mg/日,CABG術(shù)前服用三周，術(shù)前所有患者血清TnT濃度為03.9ng/ml搭橋術(shù)后萬(wàn)爽力治療組的平均TnT濃度為15.30.3ng/ml(5min)1.40.1ng/ml（12h）0.90.1ng/ml(24h)和0.10.1ng/m (48h)安慰劑組在相同時(shí)間點(diǎn)的平均TnT濃度分別為4.40.4ng/ml、4.80.7ng/ml、2.80.4ng/ml和0.70.1ng/ml這些結(jié)果顯示，萬(wàn)爽力治療組TnT水平顯著低于安慰劑組(0.001)，而血壓和心臟指數(shù)的組間差異不明顯。上述研究結(jié)果與另一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、和安慰劑對(duì)照研究試驗(yàn)的結(jié)果一致，均證明萬(wàn)爽力在CABG過(guò)程中具有心肌保護(hù)作用，48本試驗(yàn)雖未證明萬(wàn)爽力對(duì)左室功能和脂質(zhì)過(guò)氧化具有顯著作用，但發(fā)現(xiàn)萬(wàn)爽力治療組乳酸水平顯著降低(P0.05)主動(dòng)脈夾閉前靜脈鈣離子拮抗劑的用量更小(P0.02)主動(dòng)脈復(fù)流后早期鈣離子拮抗劑的用量也小(P0.01)還有一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、和安慰劑對(duì)照研究試驗(yàn)49，是在擇期多支血管患者中完成的，評(píng)價(jià)萬(wàn)爽力的心肌保護(hù)作用，試驗(yàn)測(cè)定了血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，結(jié)果顯示，萬(wàn)爽力治療組左室功能(以每搏功指數(shù)表示)顯著高于對(duì)照組(P0.01)試驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，萬(wàn)爽力治療組再灌注后20min冠狀竇內(nèi)丙二醛升高幅度顯著低于對(duì)照組(P0.014)，表明萬(wàn)爽力降低缺血再灌注損害，最近一項(xiàng)研究也證明了萬(wàn)爽力對(duì)心肌缺血再灌注損害的保護(hù)作用。試驗(yàn)入選了24名擬行CABG的患者，隨即分組后于術(shù)前2周分別給予60mg萬(wàn)爽力或安慰劑，連續(xù)監(jiān)測(cè)血漿超氧化物歧化酶、丙二醛和谷胱甘肽過(guò)氧化物氧化酶水平，結(jié)果一致支持萬(wàn)爽力具有保護(hù)作用50。要進(jìn)一步評(píng)估萬(wàn)爽力心肌保護(hù)作用的預(yù)后還需要進(jìn)行更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)。3.6曲美他嗪治療心功能不全心功能不全（CHF）的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中能量代謝起著重要作用,心肌細(xì)胞能量代謝失調(diào)在心力衰竭發(fā)生中的病理生理機(jī)制倍受人們關(guān)注,直接影響著近期療效和遠(yuǎn)期預(yù)后。目前已明確,導(dǎo)致心力衰竭發(fā)生發(fā)展的基本機(jī)制是心室重塑51。心力衰竭的治療目標(biāo)不僅僅是改善癥狀,更重要的是針對(duì)心室重塑的機(jī)制,防止和延緩心室重塑的發(fā)展,從而降低心力衰竭的住院率和死亡率。已有研究表明曲美他嗪是有心肌細(xì)胞保護(hù)作用的代謝治療藥,它的抗心肌缺血作用主要與保護(hù)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)及功能有關(guān)52。張麗華等53報(bào)道曲美他嗪可改善CHF患者心室重構(gòu),改善心肌缺血預(yù)適應(yīng)等。文獻(xiàn)報(bào)道CHF患者血清TNF-、IL-6水平顯著升高,且其水平能反映心衰恢復(fù)程度,抗CHF治療后患者臨床癥狀及心功能改善時(shí),TNF-、IL-6水平明顯下降54。研究表明曲美他嗪作為一種優(yōu)化心肌代謝的藥物,在不影響心率、血壓的情況下,通過(guò)優(yōu)化心肌的能量代謝而改善心室的收縮功能, 延緩心室重構(gòu)、減輕炎癥反應(yīng)。具有廣泛的心肌細(xì)胞保護(hù)作用,可改善心肌缺血再灌注損傷及心功能。一項(xiàng)國(guó)內(nèi)的前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究55入選了心力衰竭患者67例，心功能為-級(jí)（NYHA）分級(jí)，隨即分為治療組和對(duì)照組，對(duì)照組采用硝酸酯，ACEI ,B-受體阻滯劑，利尿劑，強(qiáng)心劑等常規(guī)治療，治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用萬(wàn)爽力20mg，3/日，治療前后1年分別采用多普勒超聲（Simpson法）測(cè)量左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，左室收縮末容積分?jǐn)?shù)（LVESVI）和左室舒張末容積指數(shù)（LVEDVI）,并測(cè)量6min步行距離，且分別于以上時(shí)間利用HOLTER紀(jì)錄24小時(shí)內(nèi)心肌缺血的發(fā)作次數(shù)，結(jié)果一年中再住院率 ，兩組因心力衰竭家中住院率有顯著差異（P0.05）一年中病死率亦有顯著差異（P0.05）萬(wàn)爽力組患者左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）明顯改善，24小時(shí)心肌缺血的發(fā)作次數(shù)顯著減少，兩組比較差異有顯著性（P0.05）。 El-Kady等56利用單電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層掃描(single photon emission tomography，SPELT)評(píng)估長(zhǎng)期應(yīng)用曲美他嗪對(duì)心肌灌注的作用，將200例經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)的多支冠脈病變及有左心室功能不全，左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)小于50%的患者分為兩組，在應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)抗心絞痛藥物的基礎(chǔ)上分別加用曲美他嗪和安慰劑。經(jīng)24個(gè)月的治療后，曲美他嗪組較基線水平相比，心絞痛發(fā)作次數(shù)、硝酸甘油用量減少、運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)，門控SPELT總運(yùn)動(dòng)負(fù)荷評(píng)分、總靜息評(píng)分減少，LVEF均增加。值得注意的是，研究結(jié)束時(shí)曲美他嗪組92%的患者存活，而安慰劑組卻只有62%存活,。Di Napoli等57對(duì)61例缺血性心肌病患者(LVEF小于40%)進(jìn)行了18個(gè)月的研究，患者皆有心肌梗死病史且不適合行冠狀動(dòng)脈重建術(shù)。結(jié)果曲美他嗪組較對(duì)照組心功能(NYHA分級(jí)),LVEF明顯增加，左室容積明顯減少，C反應(yīng)蛋白(CRP)較基準(zhǔn)線水平?jīng)]有明顯變化，而對(duì)照組較基線水平卻顯著增加，兩組之間差異有顯著性。78例冠心病伴左室舒張功能不全患者58,隨機(jī)分為治療組和常規(guī)組,兩組患者均給予受體阻滯劑、鈣拮抗劑、長(zhǎng)效硝酸酯、ACEI常規(guī)治療。治療組加用曲美他嗪20 mg，每日3次,總療程48周。結(jié)果顯示常規(guī)組總有效率47.4%,治療組總有效率80.0%(P0.05);兩組治療后舒張?jiān)缙谘鞣逯?E)增加、心房收縮期血流峰值(A)降低、舒張?jiān)缙诔溆瘻p速(DC)增加、E/A增加,與治療前相比均有顯著性差異(P0.01),提示兩組治療48周后均可改善左心室舒張功能指標(biāo),但治療組各指標(biāo)的改善較常規(guī)組更明顯(P0.01)。一項(xiàng)關(guān)于缺血性心肌病的研究59，入選38例診斷為缺血性心肌病的患者,射血分?jǐn)?shù)(EF)(335)%,分為治療組和對(duì)照組,分別給予曲美他嗪和安慰劑2個(gè)月,通過(guò)多巴酚丁胺負(fù)荷試驗(yàn)評(píng)價(jià)治療效果。結(jié)果得到,治療組在多巴酚丁胺負(fù)荷試驗(yàn)中的靜息和峰室壁增厚指數(shù)、EF均較對(duì)照組有顯著改善(P0.01),而心率和血壓無(wú)明顯改變。并且治療組的峰氧容量也顯著增加(P=0.01)?？紤]萬(wàn)爽力治療心力衰竭的機(jī)制是：（1）通過(guò)抑制3-酮酞基輔酶A硫解酶(3-Ketoacyl coenzyme A thiolase，3-KAI )的活性以及抑制-氧化作用的途徑而增加葡萄糖的有氧代謝，從而減少耗氧量；（2）萬(wàn)爽力可減輕冠心病患者的心肌缺血以及由于缺血引起的細(xì)胞內(nèi)酸中毒，增強(qiáng)線粒體活性；（3）減少自由基以及內(nèi)皮素-1的釋放，減少心肌細(xì)胞的損傷。3.7萬(wàn)爽力在冠心病合并糖尿病方面的臨床應(yīng)用糖尿病患者存在代謝紊亂,心肌的代謝由利用葡萄糖變?yōu)檠趸坞x脂肪酸,氧的利用效率減低,這樣就降低了心臟機(jī)械效能。有研究證實(shí)早期糖尿病患者,即使沒(méi)有明顯心肌缺血表現(xiàn),其運(yùn)動(dòng)耐量就已減低60。糖尿病患者由于代謝紊亂,更易損傷血管內(nèi)皮功能。血管內(nèi)皮功能異常伴發(fā)于心血管事件的全部過(guò)程, ET-1與心肌功能障礙的嚴(yán)重程度和預(yù)后相關(guān)。傳統(tǒng)的抗心肌缺血藥物主要是通過(guò)的改變血流動(dòng)力學(xué),減少心肌的氧耗來(lái)治療心絞痛,并不能提高缺血閾值。曲美他嗪則是通過(guò)提高氧利用率,保證心肌的氧化供能,提高了靜息狀態(tài)下心臟的機(jī)械效能,減輕了運(yùn)動(dòng)過(guò)程中心肌缺血的程度,最終提高了缺血閾值。在糖尿病患者心肌葡萄糖利用降低的情況下,改善葡萄糖代謝作用的曲美他嗪無(wú)疑適合患者的治療。糖尿病本身就是心力衰竭獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。在心力衰竭的各個(gè)時(shí)期,均有心肌能量代謝的損害。因?yàn)?心室重構(gòu)使單位重量的心肌毛細(xì)血管數(shù)目減少,氧的彌散間距增大,故心肌缺氧。缺氧導(dǎo)致脂肪酸代謝增加,這就降低了心肌做功的機(jī)械效能。另外,有體外實(shí)驗(yàn)表明,衰竭心肌中ATP酶的活性約降低20% 30%。ATP酶活性的降低使心肌能量利用發(fā)生障礙,因而心肌收縮性減弱。曲美他嗪可以使心肌耗能的優(yōu)先底物從脂肪酸轉(zhuǎn)向葡萄糖代謝,從而提高心肌的機(jī)械效率。通過(guò)核素顯像技術(shù),可以看到曲美他嗪通過(guò)改善心肌代謝,減少冬眠心肌的面積,改善左室功能61。幾項(xiàng)在糖尿病伴缺血性心肌病的研究中,經(jīng)典的治療心力衰竭的藥物效果不理想的前提下,加用了曲美他嗪。Rosano等62對(duì)51名患者6個(gè)月治療以后,曲美他嗪組左室舒張末期內(nèi)徑和收縮末期內(nèi)徑減少,左室收縮和舒張功能得以改善。將40例穩(wěn)定型心絞痛患者根據(jù)有無(wú)碳水化合物代謝紊亂分為兩組63(各20例),常規(guī)治療基礎(chǔ)上均給予曲美他嗪2個(gè)月。結(jié)果兩組的ST段下移1 mm的時(shí)間均顯著延長(zhǎng)。但是,不伴有碳水化合物代謝紊亂和伴有代謝紊亂組的運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間分別是(65715.3) s和(69510.1) s (P0.05);ST段下移的數(shù)量分別減少40%和50%(均P0.05);心絞痛發(fā)作次數(shù)分別減少30%和43%(均P0.01);硝酸甘油用量分別減少13%和51%(均P0.01)。由此可見(jiàn),曲美他嗪似乎用于伴隨糖代謝紊亂的患者更有效。16位合并糖尿病的缺血性心肌病患者(均為女性)64在常規(guī)抗心衰治療的基礎(chǔ)上,加用曲美他嗪,持續(xù)給藥15 d,復(fù)查后繼續(xù)給藥1年。共13位患者完成試驗(yàn),無(wú)論是短期或是長(zhǎng)期隨訪,曲美他嗪組的EF較安慰劑組顯著增加(P0.01),而空腹血糖和內(nèi)皮素-1明顯降低(P分別為0.02、0.03)。短期隨訪,10位患者心功能降低了1級(jí)(P=0.019);而長(zhǎng)期隨訪,有8位患者心功能降低1級(jí)(P=0.018)。以上研究均證實(shí)曲美他嗪對(duì)于糖尿病伴缺血性心肌病的患者,可以改善心功能分級(jí)及患者的癥狀、以及糖代謝和內(nèi)皮功能,有利于缺血性心肌病的治療。隨著對(duì)曲美他嗪的臨床研究進(jìn)展，適應(yīng)證不斷增加，但是由于臨床應(yīng)用時(shí)間相對(duì)較短，仍有許多問(wèn)題需要進(jìn)一步探討和研究，特別是在不穩(wěn)定心絞痛、缺血性心肌病及冠脈血運(yùn)重建后的心肌保護(hù)作用的預(yù)后價(jià)值仍有待于臨床工作者進(jìn)行大規(guī)模的臨床試驗(yàn)。 2007-12-5 參考文獻(xiàn)：1 McClellan KJ, Plosker GL. 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