凝血機(jī)制與抗凝藥物CJH(PPT).ppt

凝血與抗凝藥物cjh,凝血與抗凝血機(jī)制,分為三個(gè)階段，兩個(gè)途徑（內(nèi)源性、外源性）,第一階段：凝血酶活酶形成第二階段：凝血酶形成第三階段：纖維蛋白形成,iiaca2+viiiviiiaiiiplt-pf3ca2+iiaxavvaca2+,正常凝血過程（瀑布學(xué)說）,pf3（磷脂）凝血酶原(ii)凝血酶(iia)纖維蛋白原(i)可溶性纖維蛋白穩(wěn)固性纖維蛋白,內(nèi)源性途徑,膠原等帶負(fù)電荷表面,hmwkk,xiixiia,外源性途徑,組織損傷釋放,組織因子（iii）,xixia,iia、ixaxiia、k,ixixa,viiavii,xiiixiiia,參加因子：,xxa,viii、ix、xi、xiiv、x、ii、iiii、vii,ca2+、pf3,ca2+,iia,hmwk,pkk,內(nèi)源性(接觸因子)途徑,外源性(組織因子)途徑,xia,xiia,ixa,xa,iia,viiia,va,viia,組織因子,纖維蛋白原,纖維蛋白,激活,激活,激活,激活,激活,激活,內(nèi)皮損傷誘發(fā)血栓形成示意圖,凝血酶是血管損傷、凝血及血小板激活的紐帶,膠原,組織因子,凝血酶iia,血小板激活,凝血酶原ii,adp,txa2,凝血瀑布,血栓,纖維蛋白原,纖維蛋白,血小板聚集,凝血酶是凝血過程中的重要介質(zhì)，可催化纖維蛋白及誘發(fā)血小板聚集,動(dòng)脈血栓：血流速度快，更依賴血小板的作用，因此治療以抗血小板為主靜脈血栓：血流速度慢，對(duì)血小板作用依賴性低，因此靜脈血栓以抗凝血因子為主，指南中也不推薦抗血小板治療。附壁血栓：（心房心室中）血栓較大比較復(fù)雜未形成血栓時(shí)危險(xiǎn)度低，以預(yù)防為主，治療以抗血小板為主已形成血栓時(shí)危險(xiǎn)度高，治療以抗凝血因子為主要措施,正常抗凝系統(tǒng),細(xì)胞抗凝機(jī)制,單核-巨噬細(xì)胞肝細(xì)胞,吞噬清除,凝血過程有關(guān)物質(zhì)和產(chǎn)物,體液抗凝作用,at-肝素tfpiaaaaakaatf/a肝素輔因子,（肝和內(nèi)皮細(xì)胞合成）,tfpi組織因子途徑抑制物at-抗凝血酶pc、ps蛋白c、stm血栓調(diào)節(jié)蛋白,ca2+,pc,apc+ps,a/tm,激活纖溶,三大抗凝體系,外源性凝血途徑,xia,ixa,xa,iia,viiia,va,纖維蛋白原,纖維蛋白,xiia,接觸性血栓途徑,激活,激活,激活,激活,激活,viia,組織因子,組織因子途徑抑制物,抗凝血酶iii,蛋白c/蛋白s,常用抗凝藥物及抗凝機(jī)制,抗凝藥物的發(fā)展簡史,1930s,1940s,1980s,1990s,2000s,普通肝素:多個(gè)作用靶點(diǎn)，注射,vkas:多個(gè)作用靶點(diǎn)，口服,lmwhs:多個(gè)作用靶點(diǎn)，皮下注射,直接凝血酶抑制劑:單個(gè)靶點(diǎn)，口服和注射,間接xa因子抑制劑:雙靶點(diǎn)，注射,直接xa因子抑制劑單個(gè)靶點(diǎn)，口服,現(xiàn)在,atiii+xa+iia(1:1ratio),普通肝素,1930s,atiii+xa,靜脈間接xa抑制劑,2002,iia,口服直接凝血酶抑制劑,2004,atiii+xa+iia(xaiia),低分子量肝素,1980s,ii,vii,ix,x(proteinc,s),華法林,1940s,xa,口服直接xa抑制劑,2008,iia,靜脈直接凝血酶抑制劑,1990s,華法林維生素k拮抗劑,華法林,xa,iia,tf/viia,x,ix,ixa,viiia,va,ii,纖維蛋白,纖維蛋白原,藥理作用機(jī)制,華法令在肝臟微粒體內(nèi)抑制維生素k環(huán)氧化物還原酶，使凝血因子ii、vii、ix、x停留于無活性的前體階段,維生素k促使維生素k依賴性凝血因子羧基化,加速血液凝固,結(jié)合于磷脂表面,在眾多的凝血因子中，相當(dāng)一部分需要維生素k的參與才能形成和活化。,華法林,半衰期36-42小時(shí)口服后至少12-24小時(shí)才出現(xiàn)作用，1-3天達(dá)高峰，維持3-4天與血漿蛋白結(jié)合率高（主要是白蛋白，98%99%）胎兒血藥濃度接近母體值，但人乳汁中未發(fā)現(xiàn)華法林存在。幾乎完全通過肝臟代謝，主要通過腎臟排泄。僅極少量的華法林以原形從腎臟排泄。華法林的量效關(guān)系受遺傳和環(huán)境因素影響,外源性凝血途徑,xia,xiia,ixa,xa,iia,viiia,va,纖維蛋白原,纖維蛋白,接觸性血栓途徑,激活,激活,激活,激活,激活,激活,xa因子與iia因子是凝血系統(tǒng)的共同途徑,viia,組織因子,肝素類抗凝藥物抗凝機(jī)制,外源性凝血途徑,xia,ixa,xa,iia,纖維蛋白原,纖維蛋白,接觸性血栓途徑,xiia,激活,激活,激活,激活,激活,激活,viia,肝素/低分子肝素,組織因子,抗凝血酶iii,抗iia活性與肝素分子量相關(guān)，分子量5400以上才具有抗iia活性,肝素必須與at及iia分子結(jié)合才能發(fā)揮抗iia作用,為分子鏈長度依賴性,xa,at,肝素分子鏈,iia,at,肝素分子鏈,抗iia示意圖,抗xa示意圖,肝素只與at分子結(jié)合即可發(fā)揮抗xa作用,不依賴分子鏈長度,普通肝素平均分子量15000d有相似的抗xa與抗iia活性，抗凝血酶介導(dǎo)的iia失活需要三元復(fù)合物形成,低分子肝素平均分子量4000-5000d抗xa大于抗iia活性(抗xa：抗iia=24:1),肝素類抗凝機(jī)制,肝素/低分子質(zhì)量肝素,1、1976年johnson發(fā)現(xiàn)由普通肝素經(jīng)過解聚和分離所得（一般相對(duì)分子質(zhì)量低于7000為低相對(duì)分子質(zhì)量肝素）。2、與at-特異結(jié)合，而后抑制a和a因子的活性。肝素對(duì)凝血酶活性的抑制，需要其肽鏈上的五聚糖有足夠的長度，較短的肽鏈不能催化此反應(yīng)，但仍能抑制a因子，因此低相對(duì)分子質(zhì)量肝素對(duì)a與a因子的抑制作用強(qiáng)度不同。相對(duì)分子質(zhì)量越大，抗a因子活性越強(qiáng)。3、皮下注射吸收完全，生物利用度高達(dá)90%，半衰期較長，為35h，血小板減少癥發(fā)生率較低（約0.1%），pf4中和作用弱，不良反應(yīng)小，一般不需要實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測凝血指標(biāo)。4、魚精蛋白可部分中和低相對(duì)分子質(zhì)量肝素。,戊糖（磺達(dá)肝癸鈉）抗凝作用位點(diǎn),viia,va,xia,ixa,xa,iia,viiia,激活,激活,激活,激活,激活,組織因子,磺達(dá)肝癸鈉,纖維蛋白原,纖維蛋白,xiia,人工改建的戊糖序列-磺達(dá)肝癸鈉,1988年sr90107aandlaterfondaparinux1995年開始臨床研究,戊糖分子量1728d只有抗xa活性,磺達(dá)肝癸鈉作用機(jī)制示意圖,accp7.chest.2004;126:188-203;walengajm,etal.turkjhaematol2002;19(2):137-150;jeffreyi.weitz.thenewenglandjournalofmedicine.1997;337:688-698;albans.currentpharmaceuticaldesign.2008;14:1152-1175,磺達(dá)肝癸鈉作用機(jī)制,1.第一個(gè)人工合成的xa因子選擇性抑制劑，化學(xué)合成，不含來源于動(dòng)物的成分2.以1：1的比例與抗凝血酶（at）上的戊糖結(jié)構(gòu)結(jié)合而抑制因子xa，但這種結(jié)合是可逆的，磺達(dá)肝癸鈉活化一個(gè)分子的at后，以原型釋放并結(jié)合其他的at分子?；沁_(dá)肝癸鈉與at結(jié)合后，使at抑制因子xa的速率增加約300倍3.并不影響at對(duì)凝血酶（iia因子）的抑制。此外，磺達(dá)肝癸鈉與血小板沒有相互作用，也不影響出血時(shí)間4.抗凝作用不能被魚精蛋白中和，研究已證實(shí)重組a因子可以逆轉(zhuǎn)其抗凝作用,肝素低分子肝素磺達(dá)肝癸鈉,普通肝素低分子肝素磺達(dá)肝癸鈉蛋白、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞高低無生物利用度(sc)15-30%90%100%激活血小板強(qiáng)弱無血小板4因子中和強(qiáng)弱無肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（hit)1%0.1%0%監(jiān)測抗凝活性常規(guī)非常規(guī)不需要骨質(zhì)疏松癥高低無清除方式網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟腎臟半衰期（sc)2h3-5h17h根據(jù)體重調(diào)整需要需要不需要魚精蛋白中和可以部分不可以,水蛭素及衍生物（比伐盧定）抗凝作用位點(diǎn),viia,va,xia,ixa,xa,iia,viiia,激活,激活,激活,激活,激活,mackmann.nature.2008;451:914-918,組織因子,水蛭素類,纖維蛋白原,纖維蛋白,xiia,比伐盧定的理化性質(zhì),抗凝成分:一個(gè)20肽的水蛭素衍生片段,分子量：2180,劑型：注射劑,直接的、特異的、可逆性抑制凝血酶(a),比伐盧定的作用機(jī)制,因凝血酶可水解本品多肽順序中arg3和pro4之間的肽鍵,使本品失活，所以本品對(duì)凝血酶的抑制作用是可逆而短暫的。,水蛭素類,比伐盧定比伐盧定不與血漿蛋白，紅細(xì)胞結(jié)合，不與p450作用，在血漿中游離存在，靜脈注射后5min可以達(dá)峰。以濃度方式延長血清中的活化部分凝血酶時(shí)間（appt)、凝血時(shí)間（tt)、凝血酶原時(shí)間（pt)。血清中游離的及血栓中結(jié)合的凝血酶均能被抑制，不受血小板釋放物質(zhì)的影響。進(jìn)入人體內(nèi)被蛋白酶清除，經(jīng)腎臟排出，在腎功能正常狀態(tài)下半衰期為25min。,直接xa抑制劑利伐沙班,利伐沙班rivaroxaban,xa,iia,tf/viia,x,ix,ixa,viiia,va,ii,纖維蛋白,纖維蛋白原,利伐沙班：第一個(gè)口服直接xa因子抑制劑,特異性、競爭性直接抑制xa因子，以抑制凝血酶生成和血栓形成抑制游離的、纖維蛋白結(jié)合的xa因子以及凝血酶原酶復(fù)合物的xa因子對(duì)血小板聚集無直接作用，不會(huì)影響止血過程另：阿哌沙班、貝曲沙班、其他xa因子抑制劑,roehrigsetal.jmedchem2005;48:59008;perzborneetal.jthrombhaemost2005;3:51421.,噁唑烷酮(母核）,5-氯-氮-(5s)-2-氧-3-4-（3-氧-4-嗎啉基）苯基-1,3-唑烷-5-基-2-噻吩-羧酰胺,人xa因子與利伐沙班的復(fù)合物,各種常用抗凝藥物特性,抗凝藥物,代表藥物,抗凝特性,普通肝素,普通肝素,有相似的抗xa與抗iia活性,低分子肝素,達(dá)肝素依諾肝素那曲肝素,抗xa大于抗iia活性,戊糖,磺達(dá)肝癸鈉,只有抗xa活性,水蛭素類,比伐盧定,只有抗iia活性,albans.currentpharmaceuticaldesign.2008;14:1152-1175,xa因子抑制劑,利伐沙班,只有抗xa活性,通過at間接作用,直接,維生素k拮抗劑,華法林,ii、vii、ix、x,viia,va,xia,ixa,xa,iia,viiia,激活,激活,激活,激活,激活,mackmann.nature.2008;451:914-918,組織因子,普通肝素低分子肝素,水蛭素,磺達(dá)肝癸鈉利伐沙班,纖維蛋白原,纖維蛋白,xiia,維生素k拮抗劑,因子受體阻斷劑,1、a因子可以通過細(xì)胞表面的凝血酶受體激活多種類型細(xì)胞，如血小板、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等。2、凝血酶通過蛋白酶活化受體-1（par-1）介導(dǎo)的血小板激活在血栓形成中的地位較為重要，a因子受體抑制劑通過par-1受體抑制plt活化，是其抗凝作用的主要機(jī)制。3、凝血酶受體拮抗劑sch602539、sch530348目前處于臨床前階段。,tf/a復(fù)合物及抑制劑,tf是細(xì)胞因子超家族的一個(gè)成員，存在于脈管系統(tǒng)外的某些細(xì)胞表面上。當(dāng)血管損傷后，tf可以和血液中的和a因子高特異性、高親和性結(jié)合，并進(jìn)一步激活凝血酶。a因子是一種弱絲氨酸蛋白酶，但在和tf結(jié)合后其酶活性可以增強(qiáng)100萬倍。一旦tf/a復(fù)合物形成，可以通過內(nèi)源、外源2種途徑觸發(fā)凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)。因此，tf/a