臨床實(shí)驗(yàn)中不良事件的管理.ppt

臨床試驗(yàn)中不良事件的管理,1不良事件（AdverseEvent，AE）的概念,1.1AE的含義不良事件是指“病人或臨床試驗(yàn)受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，但并不一定與治療有因果關(guān)系1”。結(jié)合“人用藥品注冊(cè)技術(shù)規(guī)定國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（InternationalConferenceonHarmonization-GoodClinicalPractice,ICH-GCP）”對(duì)AE的界定“unfavorableandunintended/untoward”可以認(rèn)為，定義AE有三個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)。,其一，AE是不良的醫(yī)學(xué)事件，也就是需要判定為“不良的”，而且是“醫(yī)學(xué)事件”。,舉例1：某治療女性盆腔炎的藥物臨床試驗(yàn)中，試驗(yàn)過程中受試者檢查妊娠成功了，此事件是否為AE？分析：女性盆腔炎可以影響女性妊娠導(dǎo)致不孕。試驗(yàn)過程中受試者妊娠成功，可能是試驗(yàn)藥物改善了盆腔的炎癥狀況，從而致受孕成功。對(duì)該受試者家庭來講，也是一件“喜事”。那么這件“喜事”是臨床試驗(yàn)中的AE嗎？答案是肯定的。因?yàn)閷?duì)其胎兒來講，試驗(yàn)藥物對(duì)其影響是未知的和“不良的”，所以這是一起不良事件。嚴(yán)格來講，所有在臨床試驗(yàn)中受孕的事件，包括男性受試者的配偶受孕成功，都屬于AE。參加臨床試驗(yàn)的女性在試驗(yàn)過程中開始哺乳，也屬于AE，需要跟蹤受試者及其幼兒的狀況直至確認(rèn)無礙。,舉例2：在試驗(yàn)過程中，受試者與他人發(fā)生爭(zhēng)執(zhí)打架是否為AE？在打架的過程中受試者腿部骨折，是否為AE？根據(jù)AE的定義，AE必須是醫(yī)學(xué)事件，而打架本身不屬于醫(yī)學(xué)事件，但是如果受試者被打斷了腿，骨折則屬于不良的醫(yī)學(xué)事件，就是AE。進(jìn)一步講，受試者在臨床試驗(yàn)過程中任何不良的、與臨床研究不相關(guān)的醫(yī)學(xué)事件都屬于AE的范疇，包括車禍、外傷、溺水、電擊等。,其二，AE一定發(fā)生在臨床試驗(yàn)開始后。那么臨床試驗(yàn)開始的標(biāo)志是什么呢？篩選期的受試者發(fā)生了不良的醫(yī)學(xué)事件是AE嗎？按照赫爾辛基宣言（1996）和ICHGCP的倫理學(xué)要求，目前所有的臨床試驗(yàn)，在募集受試者時(shí)，包括進(jìn)入篩選期前都必須由研究者對(duì)受試者進(jìn)行知情同意（InformConsent,IC）并簽署知情同意書（InformConsentForm,ICF）。所以，一般認(rèn)為ICF的簽署為試驗(yàn)的開始，因此可以認(rèn)為，簽署ICF后發(fā)生的不良的醫(yī)學(xué)事件均為AE。,第三，AE不一定與試驗(yàn)藥物有關(guān)系。即AE與藥物的不良反應(yīng)（AdverseReaction,AR）在概念上是有區(qū)別的。臨床試驗(yàn)中若出現(xiàn)癥狀加重、病情惡化、新癥狀、新體征、新疾病和實(shí)驗(yàn)室異常的情況，都可歸屬于AE的范疇。但人體自然的生理狀態(tài)不屬于AE，比如嬰兒長(zhǎng)牙、婦女月經(jīng)來臨等。大樣本臨床試驗(yàn)的單病例觀察周期往往較長(zhǎng)，如芪參益氣滴丸對(duì)心肌梗死二級(jí)預(yù)防的臨床試驗(yàn)（MISPS-TCM），觀察周期長(zhǎng)達(dá)18個(gè)月，試驗(yàn)過程中受試者難免所發(fā)生的諸如感冒、咳嗽、腹瀉等常見病，這些疾病對(duì)于試驗(yàn)都是AE，應(yīng)該如實(shí)追蹤記錄。,1.2AE的分類,嚴(yán)重不良事件、重要不良事件和非期望的不良事件按發(fā)生AE嚴(yán)重程度，可將AE分為嚴(yán)重不良事件、重要不良事件和非期望不良事件。嚴(yán)重不良事件（SeriousAdverseEvent,SAE）?！八幬锱R床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)（GoodClinicalPractice,GCP）”規(guī)定SAE是指“臨床試驗(yàn)過程中發(fā)生需住院治療、延長(zhǎng)住院時(shí)間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導(dǎo)致先天畸形等事件”。,其次是重要不良事件（SignificantAdverseEvent）即在用藥過程中發(fā)生的不良事件和血液學(xué)或其他實(shí)驗(yàn)室檢查明顯異常，并且這些不良事件和血液學(xué)或其他實(shí)驗(yàn)室檢查明顯異常必須采取針對(duì)性的醫(yī)療措施才能恢復(fù)正常,此二者與一般不良事件的關(guān)系是重要不良事件和SAE全屬于不良事件，SAE最為嚴(yán)重，除SAE外其它需要采取針對(duì)治療的不良事件全屬于重要不良事件。重要不良事件強(qiáng)調(diào)的是采取醫(yī)療措施（如停藥、退出、調(diào)整劑量和對(duì)癥治療）。比如在某心血管藥物的臨床試驗(yàn)中，某一受試者服藥后出現(xiàn)嘔吐的癥狀，若此癥狀可自行緩解，則此屬于AE；若需停藥、并于門診治療，則屬重要不良事件；假設(shè)嘔吐不能自已，診斷為返流性食道炎等，病人住院治療，則屬于SAE。,非期望的不良事件（UnexpectedAdverseEvent）指所發(fā)生的AE，在其前所有同類藥物的臨床試驗(yàn)中均未曾報(bào)道，即首次被發(fā)現(xiàn)的不良事件。若非期望的不良事件多次發(fā)生，很可能是非預(yù)期藥物不良反應(yīng)（UnexpectedAdversetheReaction,UADR）。UADR是性質(zhì)或嚴(yán)重程度與相應(yīng)的試驗(yàn)藥品資料不一致的藥品不良反應(yīng)。動(dòng)物試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)有很大的不同，很多臨床前研究無法預(yù)見的醫(yī)學(xué)事件會(huì)在臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)。當(dāng)多個(gè)受試者出現(xiàn)相同的AE，而在目前的研究者手冊(cè)或研究方案中沒有提到其性質(zhì)、嚴(yán)重程度、頻度與試驗(yàn)藥品有關(guān)，那么研究者應(yīng)盡快報(bào)告該AE。反復(fù)在不同的受試者身上出現(xiàn)相同的AE，對(duì)評(píng)價(jià)新藥的安全性是非常重要的。一個(gè)偶發(fā)的AE，研究者可能認(rèn)為與試驗(yàn)藥品無明顯關(guān)系，當(dāng)多個(gè)受試者出現(xiàn)或多個(gè)試驗(yàn)單位報(bào)告這一AE時(shí)就有可能成為事實(shí)上與試驗(yàn)藥品有關(guān)的證據(jù)。,在MISPS-TCM項(xiàng)目中的研究藥物芪參益氣滴丸是已經(jīng)、期臨床試驗(yàn)證實(shí)為安全有效的中成藥，但、期臨床試驗(yàn)病例數(shù)較少，是否真正安全尚需更大樣本的臨床試驗(yàn)來證實(shí)。在此次大規(guī)模臨床試驗(yàn)3中通過非期望不良事件的記錄和分析，對(duì)驗(yàn)證芪參益氣滴丸的安全性將大有裨益。,2不良事件的收集,2.1收集AE的一般方法收集不良事件的方法有很多，如病人主訴獲取、預(yù)先制定標(biāo)準(zhǔn)化問卷、癥狀檢查表、醫(yī)生開放式的提問、患者日記卡、研究者的記錄、體格檢查、化驗(yàn)室異常值的發(fā)現(xiàn)等。要提醒研究者注意的是，在填寫AE報(bào)告表時(shí)，要盡量填寫醫(yī)學(xué)診斷，不要羅列癥狀。若無法確診病名，盡量填寫一個(gè)癥狀表。根據(jù)體格檢查和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)而收集不良事件，常常需要與試驗(yàn)方案規(guī)定的基線相比較。若數(shù)據(jù)變化在方案規(guī)定的基線范圍內(nèi)，則不是不良事件；若數(shù)據(jù)變化（包括上升和下降）顯著，即為不良事件，需要規(guī)范記錄；若變化幅度較大，由于采取了一定的醫(yī)療措施，則需要在記錄不良事件的同時(shí)，記錄采取醫(yī)療措施的開始和終止時(shí)間，若有治療藥物，還需填寫臨床試驗(yàn)伴隨藥物表。,若體格檢查和實(shí)驗(yàn)室數(shù)值療前、療后均正常，則沒有發(fā)生此類不良事件；療前異常而療后正常，則根據(jù)研究需要，分析療后正常的原因，而不屬不良件；屬于但若療前正常而療后異常，并且異常明顯，則屬不良事件；而療前、療后均異常者，則需根據(jù)醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)判斷是否有臨床意義。對(duì)指標(biāo)異常者，需要進(jìn)行2周1次的復(fù)查，直至該指標(biāo)恢復(fù)正?；蛟囼?yàn)結(jié)束，或者出現(xiàn)方案規(guī)定的終點(diǎn)事件。,2.2從合并用藥中追溯不良事件,研究周期較長(zhǎng)的大規(guī)模臨床試驗(yàn)合并用藥往往較復(fù)雜，新的協(xié)同用藥和更換藥物的出現(xiàn)，往往預(yù)示著AE的發(fā)生。比如在某次隨訪中，病人告訴醫(yī)生近一個(gè)觀察期中合并使用了“阿莫西林”。醫(yī)生在做合并用藥信息記錄的時(shí)候，一定要追問病人服用“阿莫西林”的原因，因?yàn)椴∪丝赡馨l(fā)生了“上呼吸道感染”的不良事件。,3判斷不良事件是否屬于藥物的不良反應(yīng),臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)，是與用藥關(guān)系不能排除的AE。3.1判斷AE是否與藥物有關(guān)系，可以從以下6點(diǎn)考慮：與用藥是否有先后關(guān)系？是否現(xiàn)可由此藥物所含成分推理出所出現(xiàn)的癥狀、體征？是否有國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)已經(jīng)報(bào)道？能否用其它原因解釋？去應(yīng)激反應(yīng)結(jié)果。即先停藥，看癥狀/體征是否改變？再應(yīng)激反應(yīng)結(jié)果。即停藥后若癥狀/體征減輕，可再服藥看癥狀/體征可否重復(fù)。,3.2不良反應(yīng)的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（包括癥狀、體征、試驗(yàn)指標(biāo)）如下4：不良事件出現(xiàn)的時(shí)間與用藥時(shí)間吻合。不良事件與該藥的已知不良反應(yīng)有關(guān)。不良事件可以用其它原因解釋。不良事件在停藥后消失。不良事件在再次給藥后再現(xiàn)。,3.3AE與試驗(yàn)藥物關(guān)系的判斷標(biāo)準(zhǔn)如下：,肯定同時(shí)符合評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)1、4、5，不符合標(biāo)準(zhǔn)3很可能同時(shí)符合評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)1、2、4，不符合標(biāo)準(zhǔn)3可能同時(shí)符合評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)1、2，或同時(shí)符合標(biāo)準(zhǔn)1、4可疑符合評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)1不可能符合評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)3,4不良事件的記錄、隨訪和匯報(bào),4.1記錄AE記錄的內(nèi)容包括AE發(fā)生的起止時(shí)間、頻次、癥狀/體征、程度的描述，以及是否采取了相應(yīng)措施。采取的措施包括對(duì)原使用藥物是否調(diào)整劑量/停用，采取了哪些醫(yī)療措施？AE的結(jié)局是什么？有關(guān)AE的醫(yī)學(xué)文件均應(yīng)記錄在原始文件中，包括實(shí)驗(yàn)室檢查的通知單（如：X線檢查、心電圖等）和檢查結(jié)果報(bào)告單。如受試者因?yàn)樵囼?yàn)結(jié)束或受試者出院等而無法繼續(xù)接受研究者的治療，研究者應(yīng)將受試者的病例摘要（包括治療安排和AE是否需要繼續(xù)隨訪的說明等）交給負(fù)責(zé)繼續(xù)治療的醫(yī)生。這些信息也要求記錄在原始文件中。,需要注意的是，無論是否為SAE，研究者均應(yīng)認(rèn)真對(duì)待，確保所有發(fā)生AE的受試者均得到了應(yīng)有的醫(yī)療保護(hù)。對(duì)AE采取的措施主要包括5：未采取措施；調(diào)整試驗(yàn)用藥劑量/暫時(shí)中斷研究；由AE發(fā)生永久性停用試驗(yàn)用藥物；服用伴隨藥物；采用非藥物治療；住院/延長(zhǎng)住院時(shí)間。,4.2隨訪,每次隨訪時(shí)，研究者應(yīng)詢問受試者并記錄從上次隨訪以來所發(fā)生的任何AE，詢問和記錄受試者已報(bào)告的AE的變化（例如AE是否消退、若仍存在其嚴(yán)重程度和發(fā)生頻度等情況），同時(shí)判斷所發(fā)生的AE是否與試驗(yàn)藥物有關(guān)。AE隨訪到何時(shí)為止呢？一般認(rèn)為是到試驗(yàn)結(jié)束為止；若試驗(yàn)方案有規(guī)定，則以方案規(guī)定的結(jié)束點(diǎn)為止。若是實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常，則需每2周隨訪1次，直至正常。需要注意的是，不管方案有無要求，研究者有責(zé)任對(duì)不良事件進(jìn)行治療或監(jiān)視，跟蹤直至有最終結(jié)局。,4.3報(bào)告,大規(guī)模臨床試驗(yàn)若持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，普通AE要求每季度向項(xiàng)目管理委員會(huì)匯報(bào)一次。SAE的匯報(bào)，根據(jù)GCP規(guī)定若發(fā)生SAE，研究者除了立即對(duì)受試者采取適當(dāng)治療措施的同時(shí)，還要求在24小時(shí)內(nèi)向藥品監(jiān)督管理部門、衛(wèi)生行政部門、申辦者和倫理委員會(huì)報(bào)告，并在報(bào)告上簽名及注明日期,大規(guī)模臨床試驗(yàn)的SAE要求研究者24小時(shí)向項(xiàng)目組、藥品監(jiān)督管理部門、衛(wèi)生行政部門和倫理委員會(huì)匯報(bào)。項(xiàng)目組在接到SAE的報(bào)告后還需要立即向參加試驗(yàn)的所有中心通報(bào)，以使其他研究者提高警惕。在原始資料中應(yīng)記錄何時(shí)、以何種方式（如電話、傳真或書面）、向誰報(bào)告了SAE。,4.4統(tǒng)計(jì)分析,在臨床試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，所有AE，無論是否判定為藥物的不良反應(yīng)，均要求作為安全性評(píng)價(jià)的重要內(nèi)容而納入統(tǒng)計(jì)分析。,5監(jiān)查員的重要作用,5.1協(xié)助制訂不良事件管理的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（StandardOperatingProcedure,SOP）要保證大樣本多中心臨床試驗(yàn)的質(zhì)量可控，制訂試驗(yàn)各步驟的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的必須的。在試驗(yàn)