T細(xì)胞研究進(jìn)展.ppt

,T淋巴細(xì)胞研究進(jìn)展,2019.6.5,分子免疫學(xué),尹丙姣,Thetypesandsubsetsoflymphocytes,55%,25%,10%,10%,5%,Recognition,Activation,proliferation,Differentiation,migration,Effectorfunction,Memory,Apoptosis,Maturation,CellBehaviors,T淋巴細(xì)胞,一、T細(xì)胞庫的形成機(jī)制二、T細(xì)胞分化發(fā)育三、T細(xì)胞表面標(biāo)志四、T細(xì)胞分類及其功能,一、T細(xì)胞庫的形成機(jī)制TCR多樣性及其分子機(jī)制,每個T細(xì)胞克隆都有其獨特的TCR，該TCR特異性識別一個抗原肽-MHC復(fù)合物（pMHC）。,體內(nèi)約有1018個T細(xì)胞克隆，構(gòu)成了一個龐大的T細(xì)胞庫，以便應(yīng)對自然界千變?nèi)f化的抗原肽。,1.TCR基因結(jié)構(gòu)2.TCR基因重排3.TCR多樣性的機(jī)制,TCR多樣性及其分子機(jī)制,TCR-CD3復(fù)合物,immunoreceptortyrosine-basedactivationmotif,TCR的每條肽鏈分別由分布于不同染色體的多個不連續(xù)基因片段所編碼；V基因片斷編碼V區(qū),C基因片斷編碼C區(qū),二者之間有J基因片斷編碼，即V-J-C；TCR中，鏈由V-J-C連接而成；鏈:V-D-J-C；TCR中，鏈由V-J-C連接而成；鏈:V-D-J-C；V基因片斷數(shù)目最多。,1.TCR的基因結(jié)構(gòu),人TCR胚系基因結(jié)構(gòu)示意圖,14號染色體長臂,7號染色體長臂,V70-J61-C,V52-(D-J7-C)2,12-8,人TCR胚系基因結(jié)構(gòu)示意圖,14號染色體長臂,7號染色體短臂,V5-D3-J4-C,V12-J5-C2,TCR基因結(jié)構(gòu)及其多樣性,肽鏈染色體定位基因片段及排列a14號長臂V70-J61-Cb7號長臂V52-(D-J7-C)2g7號短臂V12-J5-C2d14號長臂V5-D3-J4-C上述基因的隨機(jī)排列組合，使TCR的數(shù)目達(dá)10151018,a（g）鏈?zhǔn)荲/J基因重排，b（d）鏈基因V/D/J(/Cb)重排；C基因編碼TCR的C區(qū)、胞外區(qū)和跨膜區(qū)重排順序：在胸腺內(nèi)的前T細(xì)胞TCRb鏈的D-J連接DJ-Vb連接a鏈的V/J重排各自與C片段連接功能性TCRa、b基因轉(zhuǎn)錄翻譯合成a、b鏈隨機(jī)組合產(chǎn)生多樣性TCRab,2.TCR基因重排,RearrangedTcR1transcript,SplicedTcRmRNA,TCRbgenerearrangementSOMATICRECOMBINATION,D-JJoining,V-DJjoining,C-VDJjoining,7號染色體長臂,2.TCR基因重排,3.TCR多樣性產(chǎn)生的機(jī)制,組合造成的多樣性：包括V（D）J基因重排時的隨機(jī)組合、重排后-及-之間隨機(jī)組合連接造成的多樣性：胚系基因重排時，V、D、J基因片段連接點可發(fā)生核苷酸插入和缺失。,3.TCR多樣性產(chǎn)生機(jī)制,T淋巴細(xì)胞,一、T細(xì)胞庫的形成機(jī)制二、T細(xì)胞分化發(fā)育三、T細(xì)胞表面標(biāo)志四、T細(xì)胞分類及其功能,T淋巴細(xì)胞概述,來源于骨髓在胸腺（Thymus）內(nèi)發(fā)育成熟移行至外周淋巴組織執(zhí)行特異性細(xì)胞免疫應(yīng)答參與對TD抗原的體液免疫應(yīng)答,ThethymusisrequiredforTcellmaturation,Athymicmice(nude)andhumans(DiGeorgesyndrome)areimmunodeficientduetoalackofTcells,Neonatalthymectomy,T細(xì)胞在胸腺的發(fā)育過程,途徑：皮質(zhì)皮、髓質(zhì)交界處髓質(zhì)過程：雙陰性細(xì)胞（CD4-CD8-,doublenegative,DN)雙陽性細(xì)胞（CD4+CD8+,doublepositive,DP）陽性選擇（獲得MHC限制性識別能力）和陰性選擇（獲得自身耐受）成熟的單陽性細(xì)胞(CD4+T和CD8+T細(xì)胞）,Thethymus,LobulatedstructurewithaSTROMAofepithelialcells30(3):324-35.Review.,T細(xì)胞分類,按對抗原的應(yīng)答狀態(tài)不同分類按TCR肽鏈組成分類按CD4和CD8表型分類按T細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子譜分類按T細(xì)胞功能分類,（五）按T細(xì)胞功能分類,輔助性T細(xì)胞（helpTcell，Th）抑制性T細(xì)胞（regulatoryTcells,Treg）細(xì)胞毒性T細(xì)胞（cytotoxicTcell，Tc),輔助性T細(xì)胞,Th1:分泌IFN-、IL-12，激活巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和NK細(xì)胞，介導(dǎo)遲發(fā)型超敏反應(yīng)，又名TDTH。Th2:分泌IL-4,高表達(dá)CD40L，輔助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體。Tfh:定位于淋巴濾泡，主要輔助B細(xì)胞的T細(xì)胞亞群。Th17:分泌IL-17,誘導(dǎo)局部細(xì)胞分泌吸引中性粒細(xì)胞的細(xì)胞因子和趨化因子,參與機(jī)體早期抗病原微生物的炎癥反應(yīng)和自身免疫病。,EffectorfunctionsofTh1cells,pCTL,CTL,Lysisoftarget,InductionofCTLdifferentiation,IFN-,InflammatoryTh1Tcell,Th1,Macrophage,Activatedmacrophage,Killingofintracellularbacteria,IL-12,IFN-,IL-2,Th2,Th0,VDJCC,Igisotypeswitchfactor,IgG,VDJC,IgE,CD40L-CD40+IL-4,B,EffectorfunctionsofTh2cells,IL-4alsoenhancesIgM,huIgG4andmuIgG1,Th1IL-12-/-鼠易患超急性EAE;IL-23-/-鼠抵抗EAE，且不產(chǎn)生IL-17;提示IL-23可能在一個未知的炎癥細(xì)胞群體中起調(diào)節(jié)作用，促使人們?nèi)ふ夷苷T導(dǎo)慢性炎癥的Il-23依賴的細(xì)胞亞群。IL-23促進(jìn)活化的T細(xì)胞分泌IL-17；TransferIL-17產(chǎn)生的CD4+T可誘發(fā)EAE。,Th17的研究歷史(2),Th17的研究歷史(3),2019-2019年：提出Th17的概念最早參與抗感染應(yīng)答的效應(yīng)T細(xì)胞其特異性的核轉(zhuǎn)錄因子RORrt。,Th17的功能,分泌IL-17誘導(dǎo)感染局部的細(xì)胞分泌吸引PMN的細(xì)胞因子和趨化因子分泌IL-22和IL-17誘導(dǎo)角化細(xì)胞表達(dá)抗微生物肽（如-防御素等）,參與機(jī)體早期抗病原微生物的炎癥反應(yīng)和自身免疫病,按T細(xì)胞功能分類,輔助性T細(xì)胞（helpTcell，Th）抑制性T細(xì)胞（regulatoryTcells,Treg）細(xì)胞毒性T細(xì)胞（cytotoxicTcell),調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg）,包括CD4+Treg，CD8+Treg和CD4-CD8-TregCD4+CD25+FoxP3+Treg1)天然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（nTreg）2)誘導(dǎo)性T細(xì)胞(iTreg)Tr1(由IL-10誘導(dǎo)產(chǎn)生，分泌更多IL-10)Th3(口服低劑量抗原誘導(dǎo)產(chǎn)生,分泌更多TGF-),Treg的免疫抑制機(jī)制,各種CD4+T細(xì)胞的功能,Immunity.2009Mar20;30(3):324-35.Review.,各種輔助性T細(xì)胞的來源及聯(lián)系,HelperTcelldifferentiation(1),FlexibilityandplasticityofhelperTcells,按T細(xì)胞功能分類,輔助性T細(xì)胞（helpTcell，Th）抑制性T細(xì)胞（regulatoryTcells,Treg）細(xì)胞毒性T細(xì)胞（cytotoxicTcell),細(xì)胞毒性T細(xì)胞,CD8+T細(xì)胞：又稱CTL或Tc，抗胞內(nèi)微生物感染、抗腫瘤及參與移植排斥反應(yīng)。CD4+CTL：占極少數(shù)，只在活化階段受MHC-II類分子限制，亦無抗原特異性，主要參與清除活化的APC和活化的T細(xì)胞。T細(xì)胞、NKT細(xì)胞：無MHC限制性,主要識別由CD1分子提呈的脂類抗原，表現(xiàn)為非特異性殺傷效應(yīng)。,特異性介導(dǎo)靶細(xì)胞裂解或凋亡，其機(jī)制為：釋放穿孔素靶細(xì)胞裂解、死亡釋放顆粒酶借助穿孔素的穿孔作用進(jìn)入靶細(xì)胞細(xì)胞凋亡高表達(dá)FasLFas/FasL途徑靶細(xì)胞凋亡分泌TNF-,CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CytotoxicTlymphocyte,CTLorcytotoxicTcell,Tc）,Menu,F,B,Menu,F,B,NKT細(xì)胞表面標(biāo)志及發(fā)育,表面標(biāo)志：TCR、CD3，人CD56和小鼠NK1.1，占脾臟總T2.5%，肝臟總T30%。來源與發(fā)育：NKT細(xì)胞主要在胸腺內(nèi)發(fā)育CD4+CD8+前T細(xì)胞表達(dá)TCR后與CD1d-iGb