中藥降血糖的研究進展及市場分析

77 降血糖中藥的研究進展及市場分析 韋曉瑜 雙鶴藥業(yè)研究院 糖尿病是一種常見、多發(fā)的慢性疾病，與癌癥、心血管疾病并稱為世界三大疾病，最大特點是病程長且復(fù)雜、難根治。其病理生理改變是胰島素分泌絕對或相對不足，引起糖、脂肪、蛋白質(zhì)和繼發(fā)的維生素、水、電解質(zhì)代謝紊亂。表現(xiàn)為血糖、尿糖升高，患者出現(xiàn)多食、多飲、多尿、口干及全身無力等癥狀，中醫(yī)稱之為消渴。臨床分為胰島素依賴型（ 1 型）和非胰島素依賴型（ 2 型）兩類， 1 型糖尿病是胰島素分泌絕對不足，只能用胰島素替代治療，藥學(xué)工作者所能做的就是改變給藥途徑，提 高生物利用度等。而絕大部分患者屬于 2 型糖尿病，必須嚴(yán)格控制血糖水平及相關(guān)的危險因素才能改善患者的生存質(zhì)量。 以下就這一領(lǐng)域中中藥的研究進展作一介紹，同時與西藥進行比較，挖掘中藥降血糖的優(yōu)勢和潛力，并在此基礎(chǔ)上針對降血糖中藥的市場作一簡要分析。 研究進展 一、 中藥單味藥及其活性成分 具有降血糖作用的單味中藥來源涉及 20 多個科，這些植物在國內(nèi)分布廣泛 ,資源豐富，具有廣泛的開發(fā)和利用前景。經(jīng)現(xiàn)代研究已證實的具有降糖作用的活性成分包括皂苷、萜、多肽與氨基酸、多糖、黃酮、不飽和脂肪酸、生物堿、甾體、硫鍵化 物和苯丙素酚等。根據(jù)其作用機制，可分為以下幾大類： 具有胰島素樣作用的藥物：心葉青牛膽葉的水、乙醇、氯仿提取物對正常和四氧嘧啶糖尿病家兔，均有顯著降血糖作用。大籽五層龍根醇提物的甲醇部位顯示較強的降糖活性，且呈胰島素樣作用。 苦瓜皂苷對糖尿病模型兔具有明顯的降血糖作用 ,與優(yōu)降糖相比其降糖作用緩慢而持久，有人稱之為植物胰島素。 蛋白質(zhì)糖基化抑制劑： 葛根、柴胡、地黃、人參的醇提物對人血清白蛋白（ HSA）非酶糖基化有明顯的抑制作用；對晶狀體蛋白的非酶糖基化也有明顯的抑制作用。植物單體成分槲皮素和水飛薊賓等也 有較強的蛋白質(zhì)非酶糖基化抑制作用。 可改善血液流變性的降糖藥：月見草油乳靜脈滴注，空腹血糖下降顯著，同時能降低血 78 清膽固醇和甘油三酯，升高 HDL-C，而全血粘度、血漿粘度、纖維蛋白原均有極顯著下降，有望用于治療糖尿病伴高脂血癥患者。小檗堿不僅有顯著的降血糖作用，而且對糖尿病患者伴有的合并癥高血壓、高血脂、血栓形成等有很好的防治作用?；⒄?、紅景天、絞股藍、丹參、黃精、玉竹等都具有非常顯著的治療作用。中藥在改善血液流變性方面的效果優(yōu)于西藥。 提高胰島素受體敏感性的藥物：玉竹甲醇提取物和番石榴葉中的黃酮苷主 要是通過提高胰島素敏感性而達到降血糖作用。 增強機體免疫的降糖藥： 黃芪多糖具有雙向調(diào)節(jié)血糖的作用 ,可使葡萄糖負(fù)荷后小鼠的血糖水平顯著降低 ,同時能提高機體免疫力。茶葉復(fù)合多糖具有明顯降血糖和增強機體免疫力的功能。 抑制葡萄糖苷酶活性的降糖藥：從苦骨提取物中分離出的活性成分苦骨異黃酮苷F ,能非競爭性抑制葡萄糖苷酶活性。 其它降糖中藥：景天科銀白青鎖龍鮮葉的提取物具有極好的降血糖活性，從該提取物分離得到的兩個有效成分葡萄庚糖酸低烷基酯和銀白青鎖龍苷對小鼠顯示強烈的抗糖尿病活性。日本當(dāng)藥全草醇提物 的降糖強度可與甲苯磺丁脲相比，其中一個活性成分 bellidifolin具有非常顯著的降糖作用，且呈劑量依賴性。 二、 中藥復(fù)方制劑 中藥的優(yōu)勢還在于傳統(tǒng)中藥理論指導(dǎo)下通過復(fù)方制劑中各味藥物的配伍來發(fā)揮協(xié)同治療效果。近年中藥降糖復(fù)方制劑的研究得到了迅猛發(fā)展， SFDA 已批準(zhǔn)上市的品種就有 40 多種，主要包括： 糖脈康顆粒：主要用于型糖尿病及并發(fā)癥。 金芪降糖片（金芪片）： 能改善機體糖代謝和脂質(zhì)代謝，同時恢復(fù)機體對胰島素的敏感性，降低血乳酸和促進肝糖元的合成。 糖泰膠囊：對型糖尿病的臨床癥狀有良好的治療與 改善作用。 糖復(fù)康：對 TG， TC， LDL-C， VLDL-C， AI 水平下降及 HDL-C 水平升高的改善幅度顯著優(yōu)于達美康（ P0.01），并呈劑量依賴關(guān)系。可用于防治糖尿病及其血管并發(fā)癥。 糖尿?qū)帲焊纳铺悄虿〈笫蟮囊葝u素抵抗，且具有調(diào)節(jié)血脂和抗氧化作用。 三消治：可使 ALL 糖尿病鼠胰腺細胞的形態(tài)和數(shù)目有所改善，降低其血糖和病死率。具有對抗胰島素抵抗、促進細胞的修復(fù)、增強胰島素生物活性的作用。 糖渴清：通過抑制胰高血糖素分泌、促進胰島素分泌而降低血糖。 胰活散沖劑：對細胞的損傷有修復(fù)和增加細胞分泌顆粒的作 用 ,起到增強其活性達到 79 降血糖的目的。 除以上制劑外還有烏梅丸、參茸降糖膠囊、消糖靈、盛臨降糖足貼等新制劑，對糖尿病的防治均有一定作用。 三、 中西復(fù)方制劑 日本學(xué)者發(fā)現(xiàn)，以中藥合并西藥的療法，不但能更好地控制血糖，而且可以改善患者的并發(fā)癥。崔氏對小檗堿加小劑量達美康治療老年 2 型糖尿病進行觀察，發(fā)現(xiàn)小檗堿加小劑量達美康療效較好，單用小檗堿的療效與達美康相似。 四、 作用機制 中藥降糖作用的機制是通過多環(huán)節(jié)、多途徑、多因素實現(xiàn)的。實驗研究表明，其降糖機制多為： （ 1）刺激胰島細胞分泌胰島素；（ 2）修復(fù)受損的 胰島細胞；（ 3）增加胰島素受體數(shù)目或提高其親和力；（ 4）改善胰島素抵抗；（ 5）影響受體后糖代謝的某些環(huán)節(jié) ,如增加肝糖元、抑制糖原異生等；（ 6）拮抗升糖激素，如通過拮抗皮質(zhì)醇、兒茶酚胺等升糖激素而降低血糖；（ 7）抑制葡萄糖苷酶活性；（ 8）清除自由基，增強對抗成分，抗脂質(zhì)過氧化；（ 9）改善血液的高凝狀態(tài) ,預(yù)防糖尿病心腦血管并發(fā)癥的發(fā)生；（ 10）糾正脂肪蛋白質(zhì)的代謝紊亂 ,使膽固醇降低 ,總蛋白及白蛋白水平提高；（ 11）調(diào)控相關(guān)基因的表達。 西藥降糖藥品種繁多，其中 2005 年美國 FDA 批準(zhǔn)的降 糖新藥就有 6 個： Symlin， Byetta， Levemir， Actoplus Met， Increlex 和 Avandaryl。西藥的作用機制比較單一，其降糖機制多在于：促進胰島細胞分泌胰島素；增加外周組織攝取和利用葡萄糖；抑制 -葡萄糖苷酶；提高靶細胞對胰島素受體敏感性等。 迄今為止，還沒有哪種藥物能夠憑一己之力將 2型糖尿病患者的 HbA1c 水平長期保持在目標(biāo)范圍之內(nèi)。即使是西藥的聯(lián)合使用，其療效也會在 3 4 年后逐漸降低。此外，許多口服降糖藥，如磺脲類、 -糖苷酶抑制劑類和噻唑烷二酮類藥物還會誘發(fā)患者體重增加 ，這對于大多數(shù)本身已經(jīng)肥胖的 2 型糖尿病患者來說，確實是難以忍受的。在目前的情況下，如果患者用口服降糖藥仍無法有效控制血糖水平，那他們就只能注射胰島素了。 因此，開發(fā)具有全新作用機制以及較佳風(fēng)險 /效益比的新型降糖藥已經(jīng)成為亟待解決的一項重要任務(wù)。與西藥比較， 中藥降糖更注重整體調(diào)整，在改善癥狀和并發(fā)癥方面明顯優(yōu)于西藥，且毒副作用較為少見，更適合需要長期用藥的患者。應(yīng)發(fā)揮中藥優(yōu)勢，篩選具有多種降糖機制，具有良好降糖效果同時又可防治糖尿病并發(fā)癥的新藥，重點篩選可以提高胰島素 80 受體敏感性的藥物，并結(jié)合藥效學(xué)研究，篩選出 活性成分或活性部位。 市場分析 一、 市場現(xiàn)狀 目前國內(nèi)降糖藥物市場仍以西藥為主，口服降糖藥的西藥品種占 73.68份額，中藥品種僅占 26.32的份額。 在 20002005 年間，口服降糖化學(xué)藥相繼有羅格列酮、吡格列酮、瑞格列奈、格列美脲等新產(chǎn)品上市，這些新產(chǎn)品不僅搶奪了老一代降糖藥，如磺酰脲和雙胍類產(chǎn)品的市場，而且瓜分了一部分降糖中藥的市場。 口服降糖藥市場依然呈現(xiàn)西藥品種主導(dǎo)市場的局面，但與 1995 年的調(diào)查結(jié)果相比，西藥品種的市場份額下降了 9。我國已申報注冊的抗糖尿病中成藥有 18 個品種已申報了國家中藥品 種保護，但從近三年的市場銷售情況看，年銷售額過億的品種，只有廣州中藥一廠生產(chǎn)的消渴丸；年銷售額為 1000 萬到 5000萬元的品種也僅有 8-9 個， 降糖中藥的總體市場規(guī)模偏小。 另一方面，口 服降糖中藥價格普遍高于同品種西藥，月消費多在 200 元以上。消渴丸的月消費額約為 100 元，是降糖中藥中價格最低廉的，其品牌認(rèn)知度也是中藥產(chǎn)品中最高的，因此占了整個中藥份額的半壁江山。降糖中藥的月消費額一般都在 200 元以上，有的達到400 元以上，中藥價格水平高成為一個發(fā)展的制約因素。而西藥最便宜的每月消費額不到 10元，貴的如阿卡波 糖每月也只有 400 元，大多數(shù)在 100 元左右。 糖尿病患者多 為 收入比較低的老年人，而且慢性病需要長期服藥?；颊咴诜没瘜W(xué)藥的同時還需花費更多的錢來買中藥，這無疑會極大地限制降糖中藥的使用。 近幾年多數(shù)新產(chǎn)品都是以原有方劑為基礎(chǔ)制成成藥，很多還只是在原有產(chǎn)品基礎(chǔ)上改劑型 ， 產(chǎn)品同質(zhì)化嚴(yán)重，市場上缺少特點鮮明的產(chǎn)品。 綜合上述，目前市場上降糖中藥產(chǎn)品份額少，具有特色的品種更少，且市場規(guī)模小，成本高。 二、 市場前景預(yù)測 糖尿病發(fā)病率仍在逐年增加，發(fā)達國家患病率已高達 5 10，在我國則為 3左右。到 2030 年，全世界糖尿病患者人數(shù)將比 2000 年翻一番。糖尿病治療藥市場的年增長速度為16%，即從 1998 年的 30 億美元增加到 2006 年的大約 200億美元。 在未來一段時間內(nèi)， 1 型糖尿病發(fā)病率仍將保持相對平穩(wěn)，但 2 型糖尿病患者人數(shù)則會穩(wěn)步增長。在美國和歐洲， 2 型糖尿病患者人數(shù)目前約占所有糖尿病患者人數(shù)的 90%，在亞洲則幾乎達到 100%。值得注意的是，胰島素抵抗與肥胖癥密切相關(guān)，在 2 型糖尿病患者中， 81 有 60 70%同時患有肥胖癥。此外，胰島素抵抗還有可能引起其他許多疾病，包括動脈粥樣硬化、冠心病、腎功能衰竭和多囊卵巢綜 合征等。雖然飲食控制和加強運動能夠有效降低肥胖癥和其他糖尿病并發(fā)癥的風(fēng)險，但患者的依從性卻不高。正因如此，研究人員還必須開發(fā)有效的糖尿病治療藥物來滿足廣大患者的需求，這就給降糖中藥帶來了機遇和挑戰(zhàn)。降糖中藥在治療并發(fā)癥方面有自己獨特的優(yōu)勢，可以彌補西藥的某些缺陷，因而具有廣闊的市場發(fā)展空間，若能開發(fā)出臨床效果好的中藥制劑，再配以合理的市場開發(fā)，中藥制劑一定能獲得更大的市場份額。 綜上所述，要開發(fā)糖尿病市場上的拳頭中藥產(chǎn)品，應(yīng)考慮具有如下特點的中藥制劑： （ 1） 長效，多靶點，多機制降糖。 （ 2） 與西藥聯(lián)合使用有協(xié)同作 用，增強降糖效果。 （ 3） 對西藥的治療有輔助作用，減少西藥的不良反應(yīng)，緩解糖尿病并發(fā)癥。 （ 4） 成本低廉，資源豐富。 （ 5） 毒副作用小，療效顯著。 參考文獻 1.程振田 等 ， 醫(yī)學(xué)綜述， 2003， 9（ 10）： 627 629。 2.趙建峰 等 ， 河北中醫(yī)， 2005， 27（ 1）： 60 61。 3.王立輝 等 ， 沈陽藥科大學(xué)學(xué)報， 2005， 22（ 1）： 49 55。 4.陳小銘 等 ， 中國醫(yī)院藥學(xué)雜志， 2005， 25（ 2）： 126 128。 5.夏金彪 ，