藥效學(xué).ppt

第二章藥效學(xué),掌握藥物的基本作用、不良反應(yīng)，藥物作用量效關(guān)系的基本理論和術(shù)語了解藥物的受體學(xué)說自學(xué)藥物的作用機(jī)制,第二章藥效學(xué),第一節(jié)藥物的基本作用第二節(jié)受體理論第三節(jié)藥效學(xué)概述,第一節(jié)藥物基本作用,作用:藥物對機(jī)體細(xì)胞的初始作用，是產(chǎn)生效應(yīng)的起因（特異性）效應(yīng)：機(jī)體細(xì)胞對藥物作用的反應(yīng)（選擇性），表現(xiàn)為細(xì)胞功能的改變：興奮(亢進(jìn)),抑制(麻痹)和衰竭,基本作用,1.興奮(亢進(jìn))：咖啡2.抑制(麻痹)：安定3.病原微生物殺滅4.補(bǔ)充體內(nèi)某些物質(zhì)缺乏：維生素,藥物的作用范圍,局部作用藥物在用藥部位直接發(fā)揮的作用吸收作用（全身作用）藥物吸收入血之后，分布到機(jī)體有關(guān)部位發(fā)揮的作用,藥物的作用方式,直接作用藥物在分布的組織器官直接產(chǎn)生的作用，如NA血壓升高間接作用由直接作用引發(fā)的其他作用，如NA反射性心率減慢,藥物作用的選擇性,藥物對不同組織器官在作用性質(zhì)和作用強(qiáng)度上的差異與藥物在體內(nèi)的分布、機(jī)體組織細(xì)胞的結(jié)構(gòu)、生化機(jī)能方面的差異有關(guān),選擇性高，針對性強(qiáng)，應(yīng)用范圍小，不良反應(yīng)少選擇性低，針對性差，應(yīng)用范圍廣，不良反應(yīng)多,不一定選擇性越高越好：廣譜抗生素分布高不等于選擇性高,藥物作用的效果,藥物作用的效果具有兩重性治療作用不良反應(yīng),治療作用,符合用藥目的的作用，用藥后能夠達(dá)到預(yù)防或治療效果治療效果（療效）藥物作用的結(jié)果有利于改變病人的生理、生化功能或病理過程，使患病的機(jī)體恢復(fù)正常,療效的分類,對因治療：消除原發(fā)因素對癥治療：改變疾病癥狀急則治其標(biāo)，緩則治其本標(biāo)本兼治,不良反應(yīng)(ADR),不符合用藥目的，并給病人帶來不適或痛苦的反應(yīng)包括：副作用、毒性反應(yīng)、后遺效應(yīng)、繼發(fā)性反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)和致畸作用,副作用,治療劑量下發(fā)生的與治療目的無關(guān)的效應(yīng)，與選擇性低有關(guān)一般較輕難以避免,毒性反應(yīng),劑量過大或時(shí)間過長蓄積過多時(shí)發(fā)生的危害性反應(yīng)超過極量、治療量（遺傳、病理狀態(tài)、配伍等）包括急性毒性、慢性毒性,后遺效應(yīng),停藥后血藥濃度已降到閾水平以下時(shí)殘留的藥理效應(yīng)，如長期使用糖皮質(zhì)激素停藥后的腎上腺皮質(zhì)功能低下繼發(fā)反應(yīng)直接由藥物的治療效應(yīng)引發(fā)的不良反應(yīng)（治療矛盾），如二重感染,變態(tài)反應(yīng),機(jī)體受藥物刺激發(fā)生異常的免疫反應(yīng)過敏反應(yīng)常見于過敏體質(zhì)者，非肽類藥物作為半抗原與機(jī)體蛋白結(jié)合，引起的免疫反應(yīng)其性質(zhì)與藥物原有效應(yīng)無關(guān)，其嚴(yán)重程度與劑量無關(guān)過敏實(shí)驗(yàn),討論題1：,你在牙醫(yī)門診工作，一位一年級牙科學(xué)生給你打急診電話，一名二尖瓣脫落的女性患者在根管穿通接受靜脈注射青霉素的預(yù)防治療，發(fā)現(xiàn)患者臉色潮紅、語無倫次，脈搏懸細(xì)，血壓不升。過敏性休克、機(jī)制、以及治療措施青霉素過敏,致畸作用,影響胚胎的正常發(fā)育而致畸胎沙利度胺三致反應(yīng)致畸、致癌、致突變,討論題2：,你受邀請會診一名38歲妊娠6周，孕1產(chǎn)0的婦女。她有多種疾病，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、甲狀腺功能減退、以及癲癇發(fā)作史。這些問題可以通過應(yīng)用皮質(zhì)類固醇、synthroid(左旋甲狀腺素鈉)、苯妥英鈉控制，患者希望生育但醫(yī)生擔(dān)心服用的藥物是否對胎兒有害。母體-胎兒轉(zhuǎn)運(yùn)致畸作用,副作用是指,、治療劑量下所產(chǎn)生的與治療目的無關(guān)的作用、長期用藥或劑量過大產(chǎn)生的不良反應(yīng)、機(jī)體對藥物的耐受性低所產(chǎn)生的不良反應(yīng)、機(jī)體對藥物的敏感性過高引起的不良反應(yīng)、以上都不對,用苯巴妥類鎮(zhèn)靜催眠藥治療失眠癥，醒后思睡、乏力，這是藥物的,、治療作用、副作用、后遺作用、繼發(fā)作用、選擇性作用,有關(guān)過敏反應(yīng)的正確敘述,、致敏原可能是藥物本身或其代謝產(chǎn)物、與用藥的劑量有關(guān)、與用藥的劑量無關(guān)、藥前做過敏試驗(yàn)，陽性者禁用,藥物-受體作用機(jī)制,受體配體親和力內(nèi)在活性,受體,一類介導(dǎo)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能蛋白質(zhì)能識別周圍環(huán)境中某種微量化學(xué)物質(zhì)，首先與之結(jié)合并通過中介的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)與放大系統(tǒng)，觸發(fā)相應(yīng)的生理反應(yīng)或藥理效應(yīng).,配體：能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)內(nèi)源性配體：機(jī)體內(nèi)本來存在的配體親和力:配體與受體結(jié)合的能力內(nèi)在活性：配體與受體結(jié)合后，產(chǎn)生效應(yīng)的能力,受體的特征,高度特異性：只能與特定配體結(jié)合高親和力：藥物易與之結(jié)合，小量引起明顯效應(yīng)飽和性：說明受體有限可逆性：解離成受體和原藥（多數(shù)）,結(jié)構(gòu)專一性：只與結(jié)構(gòu)相應(yīng)的配體結(jié)合區(qū)域分布性：不同區(qū)域密度不同立體選擇性亞細(xì)胞或分子特征配體結(jié)合實(shí)驗(yàn)資料與藥理活性相關(guān)性生物體存在內(nèi)源性配體,受體調(diào)節(jié),受體與配體作用過程中，其有關(guān)的受體數(shù)目和親和力的變化。,調(diào)節(jié)方式,向下調(diào)節(jié)（衰減性調(diào)節(jié)）向上調(diào)節(jié)（上增性調(diào)節(jié)）同種調(diào)節(jié)異種調(diào)節(jié),受體學(xué)說,占領(lǐng)學(xué)說備用受體學(xué)說和速率學(xué)說變構(gòu)學(xué)說和能動(dòng)受體學(xué)說,占領(lǐng)學(xué)說,受體只有與藥物結(jié)合才能被激活并產(chǎn)生效應(yīng)，效應(yīng)的強(qiáng)度與藥物占領(lǐng)的受體數(shù)量成正比，藥物與受體的相互作用是可逆的，全部受體被占領(lǐng)時(shí)有最大效應(yīng)適用于激動(dòng)劑,1藥物和受體的結(jié)合和解離可逆D+RDRE2受體只有2種形式RT=R+DR3藥效是作用達(dá)平衡時(shí)測定的解離常數(shù)kD=DR/DR4藥物效應(yīng)與結(jié)合受體數(shù)成正比,受體與藥物的相互作用,受體動(dòng)力學(xué)參數(shù),1解離常數(shù)：KD，EC50（半效濃度）效應(yīng)為最大效應(yīng)一半時(shí)藥物摩爾濃度2親和力（affinity）：K，藥物與受體結(jié)合的能力K=1/KD3親和力指數(shù)（pD2）:KD的負(fù)對數(shù)pD2=-lg(KD)=lg(1/KD)=lg(K)KD小，親和力大，pD2大，強(qiáng)度越強(qiáng),4.最大效能：實(shí)驗(yàn)直接求得5.效應(yīng)力：內(nèi)在活性intrinsicactivity，（01)藥物與受體結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng)的能力，是同系列藥物效應(yīng)大小之比，越大，效能越大,D+RDRERT=R+DR代入,D=0E=0DKDE=EmaxKD=D,親和力KD平衡解離常數(shù)藥物與受體親和力有單位(濃度單位mol/L)KD越大,藥物與受體親和力越小(反比)pD2親和力指數(shù)(正比)pD2=-KD,內(nèi)在活性01,親和力及內(nèi)在活性對量效曲線的影響,-,有關(guān)受體的正確敘述是,、藥物都是通過激動(dòng)或抑制相應(yīng)受體而發(fā)揮作用的、受體與配體或激動(dòng)藥結(jié)合后，都能引起興奮性效應(yīng)、受體是通過遺傳基因生成的其分布密度是固定不變的、受體都是細(xì)胞膜上的蛋白質(zhì)E、受體是首先與藥物或配體結(jié)合并引起反應(yīng)的細(xì)胞組分,有關(guān)受體的正確敘述是,、受體對配體有高度的選擇性和識別性、受體的數(shù)目是可變的、受體配體復(fù)合物能引起生理效應(yīng)(興奮或抑制)、受體只存在于細(xì)胞膜上,藥物量效關(guān)系,量效曲線量反應(yīng)曲線質(zhì)反應(yīng)曲線安全性評價(jià)治療指數(shù)安全范圍,量效關(guān)系,藥物的藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成正相關(guān)關(guān)系量效曲線以效應(yīng)為縱坐標(biāo)，藥物濃度為橫坐標(biāo)所作的曲線如將濃度取對數(shù)值，曲線為典型的對稱“S”型.,量反應(yīng)量效曲線,ECminEC50Emax效價(jià)效能,有關(guān)藥物與受體相互作用的正確敘述是,、藥物的內(nèi)在活性是由分子量決定的、只同單個(gè)跨膜蛋白發(fā)生作用、藥效與受體的親和力成正比、受體動(dòng)力學(xué)符合質(zhì)量作用定律、細(xì)胞上的受體數(shù)目對藥物作用無影響,效能與效價(jià),質(zhì)反應(yīng)量效曲線,累加量效曲線EDminED50LD50頻數(shù)分布曲線,治療指數(shù)(TI)=LD50/ED50安全指數(shù)(SI)=LD5/ED95安全界限(SM)=（LD1-ED99）/ED99*100%,藥物的安全性,有效數(shù)中毒數(shù)有效數(shù)-中毒數(shù),A藥的TIB藥A藥的TI=C藥C藥的TIB藥A藥的SMC藥C藥的SM=B藥,下列藥物哪種最有臨床意義：,A、LD50=50mg/kg;ED50=25mg/kgB、LD50=25mg/kg;ED50=20mg/kgC、LD50=25mg/kg;ED50=15mg/kgD、LD50=25mg/kg;ED50=10mg/kgE、LD50=25mg/kg;ED50=5mg/kg,作用于同一受體的藥物分類,親和力效應(yīng)力完全激動(dòng)藥強(qiáng)強(qiáng)（=1）部分激動(dòng)藥強(qiáng)弱（01）拮抗藥強(qiáng)無（=0）二類藥合用時(shí)互相競爭,激動(dòng)劑agonist：有很大的親和力和內(nèi)在活性，能與受體結(jié)合產(chǎn)生最大效應(yīng)Emax,部分激動(dòng)劑：具有一定的親和力，但內(nèi)在活性低，與受體結(jié)合只能產(chǎn)生較弱的效應(yīng),激動(dòng)劑agonist,1.激動(dòng)相應(yīng)受體，既有親和力又有內(nèi)在活性2.量效曲線（LogD-E）呈S型不同藥物比較:效能看曲線高度（效應(yīng)力）強(qiáng)度看位置，靠左為強(qiáng)（親和力）3.強(qiáng)度表示：KD，負(fù)相關(guān)pD2，正相關(guān)，常用,部分激動(dòng)劑,與受體結(jié)合后僅產(chǎn)生較弱效應(yīng)的配體具有激動(dòng)劑和拮抗劑的雙重特性單獨(dú)存在為弱激動(dòng)劑，與一定量激動(dòng)劑同時(shí)存在時(shí)為拮抗劑,競爭性拮抗劑,與激動(dòng)劑互相競爭與受體可逆性結(jié)合的拮抗劑使激動(dòng)劑的量效曲線平行右移，Emax不變強(qiáng)度表示：pA2(拮抗指數(shù)，實(shí)驗(yàn)求得）為KD負(fù)對數(shù)，表示親