乳腺癌輔助化療

乳腺癌術(shù)后輔助化療,乳腺癌的發(fā)病情況,婦女最常見(jiàn)的惡性腫瘤，全球每年新診斷乳腺癌120萬(wàn)，死亡約50萬(wàn)。北美、北歐為高發(fā)區(qū)，女性癌癥死亡的第二位，為亞洲地區(qū)的4倍我國(guó)女性乳腺癌發(fā)病率明顯增高，尤其是北京、上海、天津等大城市。上海90年代發(fā)病率為38/10萬(wàn)，為女性惡性腫瘤的第1位，,乳腺癌的預(yù)后,5年生存率與臨床分期密切相關(guān)StageIdisease95%StageIIdisease70%-85%StageIIIdisease50%-52%StageIVdisease17%,乳腺癌最佳輔助治療的效果,治療方法降低死亡的可能性三苯氧胺30%蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的化療20%總體:50%EBCTCG2000,1970s,1980s,1990s,2000s,乳腺癌輔助化療的進(jìn)展,非蒽環(huán)類的聯(lián)合化療CMF,CMFVP含蒽環(huán)類方案聯(lián)合化療:AC,FAC,AVCMF,FEC,CEF續(xù)貫和替代治療(MilanA352:930-942.,蒽環(huán)類藥物在輔助化療中應(yīng)用的依據(jù),根據(jù)在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的效果:阿霉素或法瑪新單藥用于晚期乳腺癌的有效率:2040%含阿霉素或法瑪新方案用于晚期乳腺癌的有效率5080%通常含蒽環(huán)類藥物方案比不含蒽環(huán)類藥物方案,其有效率更高,生存期更長(zhǎng),NCICCTGMA.5試驗(yàn):試驗(yàn)設(shè)計(jì),研究人群(n=710)分層因素-全乳切除和部分乳腺切除-激素受體狀況-淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目,隨機(jī)化,C75mg/m2po每天，第114天E60mg/m2IV第1、8天每4周x6*F500mg/m2IV第1、8天,C100mg/m2po每天，第114天M40mg/m2IV第1、8天每4周x6F600mg/m2IV第1、8天,*預(yù)防性應(yīng)用抗生素,NCICCTGMA.5試驗(yàn):結(jié)論,淋巴結(jié)陽(yáng)性的乳腺癌CEF輔助化療方案要優(yōu)于CMF方案用CEF方案患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存率和總生存率顯著高于CMF方案CEF方案同CMF方案相比，復(fù)發(fā)相對(duì)危險(xiǎn)下降了29%，死亡相對(duì)危險(xiǎn)下降了19%在CEF治療組中，無(wú)論1-3個(gè)或4個(gè)淋巴結(jié)陽(yáng)性的病人均能獲益對(duì)于化療的急性和遲發(fā)性的毒性反應(yīng)是可以預(yù)見(jiàn)和管理的經(jīng)過(guò)6個(gè)月的治療后兩組在生活質(zhì)量方面的情況相似,研究方案結(jié)果NSABP15-BCMF6,CA4CA=CMFNCIofCanadaCEF6,CMF6CEF優(yōu)于CMFSWOGCAF6,CMF6CAF優(yōu)于CMF含蒽環(huán)類藥方案優(yōu)于CMF方案，目前已成為乳腺癌輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)方案。但對(duì)有心臟疾患或有嚴(yán)重高血壓病史及年老復(fù)發(fā)危險(xiǎn)低的病人，CMF方案可能是適宜的選擇。,輔助化療的劑量？,F500mg/m2IVE50mg/m2IV每3周x6*C500mg/m2IV,F500mg/m2IVE100mg/m2IV每3周x6*C500mg/m2IV,FASG試驗(yàn):試驗(yàn)設(shè)計(jì),*絕經(jīng)后婦女給予三苯氧胺,研究人群(n=565)絕經(jīng)前/后的婦女腋淋巴結(jié)陽(yáng)性分層因素-研究中心-淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目,隨機(jī)化,FASG試驗(yàn)結(jié)論,采用FEC-100方案的患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存率和總生存率明顯高于采用FEC-50方案者FEC-100方案同F(xiàn)EC-50方案相比復(fù)發(fā)相對(duì)危險(xiǎn)性下降了32%，而死亡相對(duì)危險(xiǎn)性下降了31%存在明顯的劑量-效應(yīng)關(guān)系應(yīng)用FEC-100方案后出現(xiàn)的急性和遲發(fā)性毒性反應(yīng)都是可控制的,建議,EPI-ADM100mg/m2Q3WEPI-ADM60mg/m2D1,D8Q4WADM60mg/m2Q3Wx4ADM50mg/m2Q3Wx6ADM30mg/m2D1,D8Q4W劑量不足會(huì)影響臨床療效,含紫杉類藥方案是否優(yōu)于非紫杉類藥方案？,CALGB9344輔助治療研究Update11/00Hendersonetal,P175/3hx4,None,N=3170淋巴結(jié)+絕經(jīng)前或絕經(jīng)后ER+orPR+,隨機(jī)化,A=DoxorubicinC=CylophosphamideP=Paclitaxel,A60Cx4,A75Cx4,A90+G-CSFCx4,ER+orPR+患者接受Tamoxifen治療5年,CALGB9344無(wú)病生存-所有患者,CALGB9344根據(jù)受體狀態(tài)分層的無(wú)病生存,受體陽(yáng)性,受體陰性/未知,NSABPB-28研究設(shè)計(jì),N=3060淋巴結(jié)+絕經(jīng)前或絕經(jīng)后ER+orPR+,A=DoxorubicinC=CylophosphamideP=Paclitaxel,P225/3hx4,隨機(jī)化,ACx4,ACx4,所有年齡50歲的患者或年齡3N+的患者中均明顯降低了疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，其DFS效益不依賴于淋巴結(jié)狀態(tài),年齡(或絕經(jīng)狀況)是影響紫杉類輔助治療乳腺癌療效的一個(gè)重要考慮因素嗎？,GEICAM9906:無(wú)病生存相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低,FEC+泰素better,FECbetter,絕經(jīng)后(n=567),DFSITT(n=1248),Nodes1-3(n=780),Nodes3(n=468),絕經(jīng)前(n=681),HR陽(yáng)性(n=1003),HR陰性(n=203),Her2(3+)(n=124),Her2(0-2+)(n=708),0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,年齡(或絕經(jīng)狀況)對(duì)于紫杉類輔助化療的影響,GEICAM9906研究分層分析顯示出泰素序貫方案輔助化療的DFS效益不依賴于患者的絕經(jīng)狀況,比較阿霉素聯(lián)合環(huán)磷酰胺序貫泰素或多西他賽3周方案或每周方案輔助治療淋巴結(jié)陽(yáng)性或高危淋巴結(jié)陰性乳腺癌的隨機(jī)III期臨床試驗(yàn)E1199試驗(yàn)結(jié)果,SparanoJA.,etal.BreastCancerResTreat.2019(Newabstr48),ECOG1199研究設(shè)計(jì),阿霉素60mg/m2,泰素,多西他賽,175mg/m2(P3),環(huán)磷酰胺600mg/m2,80mg/m2(P1),100mg/m2(D3),35mg/m2(D1),主要研究終點(diǎn)和主要及次要比較,主要研究終點(diǎn)無(wú)病生存(DFS)復(fù)發(fā)、第二原發(fā)乳腺癌或無(wú)復(fù)發(fā)死亡主要比較：泰素vs.多西他賽3周方案vs.每周方案次要研究比較標(biāo)準(zhǔn)泰素3周方案vs.其它試驗(yàn)方案,E1199：無(wú)病生存,E1199：總生存,紫杉類序貫治療G35毒性反應(yīng),紫杉類序貫治療常見(jiàn)G34毒性反應(yīng)(5%),ECOG1199結(jié)論,主要比較：與AC序貫泰素相比，AC序貫多西他賽沒(méi)有改善DFS與AC序貫紫杉類3周方案相比，AC序貫紫杉類每周方案沒(méi)有改善DFS次要比較：與AC序貫泰素標(biāo)準(zhǔn)3周方案相比，AC序貫泰素每周方案顯示出改善DFS的趨勢(shì)AC序貫多西他賽方案中性粒細(xì)胞減少及相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率更高,與AC序貫多西他賽3周方案或每周方案相比，序貫泰素3周方案或每周方案輔助治療乳腺癌具有更佳的治療指數(shù)(療效/毒性),CALGB9344和NSABPB-28研究證實(shí)AC序貫應(yīng)用泰素輔助化療較單純應(yīng)用AC明顯改善了無(wú)病生存和/或總生存，且生存效益不受患者年齡和淋巴結(jié)數(shù)的影響B(tài)CIRG001和PACS01研究顯示出在13N+的早期乳腺癌患者中，多西他賽(泰索帝)聯(lián)合或序貫方案輔助化療產(chǎn)生了生存效益；但對(duì)于4N+或50歲的患者無(wú)生存效益ECTO研究顯示泰素/阿霉素序貫CMF(ATCMF)輔助治療早期乳腺癌的無(wú)進(jìn)展生存明顯優(yōu)于ACMF，生存效益不依賴于淋巴結(jié)狀態(tài)且具有較佳的心臟安全性GEICAM9906研究證實(shí)FEC序貫泰素周療的DFS明顯優(yōu)于FEC，且生存效益不依賴于HR、淋巴結(jié)及絕經(jīng)狀況,紫杉類輔助治療早期乳腺癌：總結(jié)第一代隨機(jī)臨床研究,紫杉類輔助治療早期乳腺癌：總結(jié)第二代隨機(jī)臨床研究,USOncology試驗(yàn)及CALGB9741研究證實(shí)了在輔助化療中應(yīng)用泰素新方案(劑量密集方案或每周方案序貫治療)可進(jìn)一步提高療效E1199研究證實(shí)阿霉素/環(huán)磷酰胺序貫不同紫杉類藥物(泰素或多西他賽)及不同方案(3周方案或周療)輔助治療乳腺癌的DFS無(wú)差異，但序貫泰素3周方案或每周方案G3/4毒性的發(fā)生率更低，具有更佳的治療指數(shù),赫賽汀在輔助治療中的應(yīng)用,NASBPB31試驗(yàn)（HER-2過(guò)表達(dá)、LN陽(yáng)性）AC-T(175mg/m2,q3w*4)AC-T+赫賽?。ㄊ状?mg/mg，后每周2mg/mg*51w）4年DFS4年OSAC-T+赫賽汀85%91%AC-T66%87%,可手術(shù)乳腺癌危險(xiǎn)性分類定義(StGallen2019),RISK,RISK,13N+或脈管浸潤(rùn)或HER2+N4+,N-,HER2+或脈管侵潤(rùn)13N+且無(wú)脈管浸潤(rùn)及HER2-,G2-3年齡2cm,N-HER2-無(wú)脈管侵潤(rùn),G1年齡35yT2cm,高度,中度,低度,PiccartMJ.etal.,SABCS2019;P1,內(nèi)分泌治療的反應(yīng)性,1.內(nèi)分泌治療敏感型：ER和/或PR表達(dá)，內(nèi)分泌治療可以提高DFS及OS.內(nèi)分泌治療反應(yīng)不確定：ER和/或PR低表達(dá)（小于的腫瘤細(xì)胞ERPR陽(yáng)性），缺乏PR表達(dá)（不論ER水平）某些指標(biāo)提示對(duì)內(nèi)分泌治療可能有抵抗（HER2過(guò)表達(dá)）.內(nèi)分泌治療不敏感型：未檢測(cè)到腫瘤細(xì)胞有激素受體表達(dá),StGallen2019確定的治療模式,Case:乳腺癌輔助治療StageII-7個(gè)淋巴結(jié)陽(yáng)性,一個(gè)40歲絕經(jīng)前婦女被診斷為左乳侵潤(rùn)性腺癌初診時(shí)腫瘤特征大小:2.6cm病理學(xué):分化差(grade3)ER:陰性PR:陰性S-Phase:11%HER-2:FISH陰性腋窩淋巴結(jié):7/12陽(yáng)性Treatment她接受了改良的乳癌根治術(shù)和腋窩淋巴結(jié)清掃，并計(jì)劃對(duì)左乳進(jìn)行放療,根據(jù)St.Gallen2019共識(shí)此患者危險(xiǎn)分類為:A)激素不敏感，中度危險(xiǎn)B)激素不敏感，高度危險(xiǎn),Case:乳腺癌輔助治療StageII-7個(gè)淋巴結(jié)陽(yáng)性,對(duì)于此患者該如何推薦輔助化療策略:A)CMF方案B)常規(guī)蒽環(huán)類方案(AC/CEF/CAF)C)蒽環(huán)類+紫杉類(序貫或聯(lián)合)D)蒽環(huán)類/紫杉類劑量密集方案,